AVALIAÇÃO CLÍNICA E ANÁLISE DOS SINTOMAS INICIAIS, TIPO CLÍNICO E PROGNÓSTICO EM DOENÇA DO NEURÔNIO MOTOR: ESTUDO RETROSPECTIVO.

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1 iii Mariene Scaranello Simões AVALIAÇÃO CLÍNICA E ANÁLISE DOS SINTOMAS INICIAIS, TIPO CLÍNICO E PROGNÓSTICO EM DOENÇA DO NEURÔNIO MOTOR: ESTUDO RETROSPECTIVO. Monografia apresentada à Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina, para Obtenção do Título de Especialista em Intervenção Fisioterapêutica em Doenças Neuromusculares São Paulo 2007

2 iv Mariene Scaranello Simões AVALIAÇÃO CLÍNICA E ANÁLISE DOS SINTOMAS INICIAIS, TIPO CLÍNICO E PROGNÓSTICO EM DOENÇA DO NEURÔNIO MOTOR: ESTUDO RETROSPECTIVO. Monografia apresentada à Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina, para -Obtenção do Título de Especialista -em Intervenção Fisioterapêutica - em Doenças Neuromusculares Orientadora: Francis Meire Fávero São Paulo 2007

3 v Simões, Mariene Scaranello Avaliação clínica e análise dos sintomas iniciais, tipo clínico e prognóstico em doença do neurônio motor: estudo retrospectivo./ Mariene Scaranello Simões. São Paulo, v33f Monografia - Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Curso de Especialização em Intervenção fisioterapêurica nas Doenças Neuromusculares. 1. Doenças do Neurônio Motor 2. Perfil clínico 3. Comprometimento inicial 1. Disease Motor Neuron 2. Clinical profile 3. Initial Comprometimento

4 vi UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE NEUROLOGIA Chefe do departamento: Débora Amado Scerni Coordenadores do Curso de Especialização: Prof. Dr. Acary Souza Bulle Oliveira Ms. Francis Meire Fávero Dra. Sissy Veloso Fontes

5 vii Mariene Scaranello Simões Avaliação Clínica e análise dos sintomas iniciais, tipo clínico e prognóstico em doença do neurônio motor: estudo retrospectivo. Presidente da banca: Prof. Dr. Banca Examinadora Prof. Dr. Prof. Dr. Aprovada em: / /

6 viii SUMÁRIO Dedicatória... vi Agradecimentos... vii Listas... viii Resumo... x 1. Introdução Objetivo Método Resultados Discussão Conclusões Referências Abstract... 25

7 ix DEDICATÓRIA À minha Família Meu pai, minha mãe. Meus maiores amores. Dedico mais um trabalho de conclusão de curso a vocês, que tanto lutaram e se sacrificaram para que eu chegasse ao fim. Apoiaram-me quando precisei mesmo com a grande distância entre nós e incentivaram-me nesse novo caminho que estou trilhando. Mãe, minha companheira, e pai meu gordão, serei sempre grata a vocês, pois se cheguei até aqui foi porque tinha vocês ao meu lado. Meus queridos irmãos, obrigada por todo apoio e incentivo. AMO MUITO VOCÊS!!

8 x AGRADECIMENTOS A Deus Pelos sonhos e promessas realizadas em minha vida, pelo dom da perseverança, pelas portas que abriu, pelo direcionamento de meus passos, pela proteção e pelo apoio de Suas mãos que me conduziram a esse momento especial em minha vida. A Francis Obrigada pelo carinho, atenção e paciência que teve para comigo durante o todo o ano. Agradeço também pela confiança que em mim depositou, por não ter sido somente orientadora do trabalho, mas por ter se tornado minha grande amiga. Ao Prof Isac e a Prof Sissy Grata pelo direcionamento metodológico e por todo incentivo a pesquisa. A todos os funcionários da neuromuscular Obrigada por todo o carinho e acolhimento que recebi de todos durante o ano inteiro. Especialmente agradeço a Dirce e a Márcia por toda colaboração com a minha pesquisa e especialmente pelo apoio e amizade.

9 xi LISTA DE FIGURAS: Fig. 1 - Distribuição absoluta das freqüências... 8 Fig. 2- Curvas de sobrevida LISTA DE TABELAS: Tab. 1 - Distribuição das freqüências absolutas e relativas das características do primeiro sintoma... Tab. 2 - Distribuição das freqüências absolutas e relativas do local do primeiro sintoma vs Classificação das D.N.M... Tab. 3 - Distribuição das freqüências absolutas e relativas do local do primeiro sintoma vs Classificação Etiológica da E.L.A... Tab. 4 - Distribuição das freqüências absolutas e relativas do local do primeiro sintoma vs Sexo... Tab. 5 - Distribuição das freqüências absolutas e relativas do local do primeiro sintoma vs Raça... Tab. 6 - Distribuição das freqüências absolutas e relativas do local do primeiro sintoma vs Sintoma... Tab. 7 - Distribuição das freqüências absolutas e relativas do local do primeiro sintoma vs Óbito LISTA DE GRÁFICOS: Graf. 1- Sobrevida após acompanhamento versos local do primeiro 13 sintoma... Graf. 2- Sobrevida após acompanhamento versos classificação das 13 D.N.M... Graf. 3- Sobrevida após acompanhamento versos classificação etiológica 14 da ELA... Graf. 4- Sobrevida após acompanhamento versos sexo Graf. 5- sobrevida após acompanhamento versos raça... 15

10 xii LISTA DE ABREVIATURAS: AMP- Atrofia muscular progressiva; AMEP- Amiotrofia espinhal progressiva; D.N.M.- Doenças do neurônio motor; ELA- Esclerose lateral amiotrófica; ELAF- Esclerose lateral amiotrófia familiar; ELP- Esclerose lateral primária; MMII- Membros inferiores; MMSS- Membros superiores; NMI- Neurônio motor inferior; NMS- Neurônio motor superior; PBP - Paralisia bulbar progressiva (PBP);

11 xiii RESUMO As doenças do neurônio motor constituem um grupo de doenças degenerativas que acomete predominantemente o sistema motor. Dentre elas incluem-se a atrofia muscular progressiva que compromete NMI; a paralisia bulbar progressiva que envolve lesão do NMS e/ou NMI, a esclerose lateral primária que apresenta lesão exclusivamente do NMS; e a esclerose lateral amiotrófica que resulta da degeneração combinada dos NMS e NMI. Clinicamente caracterizada por espasticidade, fraqueza e hiperreflexia, quando há envolvimento do NMS; e fasciculações, atrofia, fraqueza e hiporreflexia quando há acometimento do NMI. Sua evolução pode comprometer todos os membros, inclusive a musculatura bulbar. A sobrevida desses pacientes é baixa, podendo variar conforme o envolvimento inicial. Objetivos: Caracterizar o perfil clínico dos pacientes com D.N.M. que freqüentam o setor de investigação das doenças neuromusculares - UNIFESP; correlacionar a região de comprometimento inicial com as características clínicas desses pacientes e analisar sua sobrevida. Método: Estudo retrospectivo, incluindo 158 prontuários de pacientes com diagnóstico definido de D.N.M., segundo os critérios El Escorial de 1994, escolhidos a partir de uma seleção aleatória de um arquivo que consta de 860 prontuários do período de 1990 a Uma ficha padronizada foi elaborada e anotadas as seguintes variáveis: idade, sexo, raça localização do primeiro sintoma, sua característica e período da manifestação até a data de entrada no serviço, óbito. Os dados categóricos foram representados na forma de freqüência absoluta (n) e freqüência relativa (%), analisados pelo teste de Qui-quadrado de Pearson. A sobrevida dos pacientes foi avaliada utilizado-se a Curva de Sobrevida de Kaplan-Meyer e o teste de Log-Rank. Para todas as comparações foi determinado p< 0,05 (5%) como diferença significante. Resultados: Os locais do primeiro sintoma encontrado com maior freqüência foram os MMII (36,1%), sendo a fraqueza o sintoma mais relatado (46,2%). A ELA foi a doença com maior representatividade, seguida da PBP e ELP. A AMP não entrou na análise dos dados por não ter sido referenciada em nenhum prontuário. Prevaleceu na amostra a ELA com classificação etiológica esporádica (97,1%), a raça branca (88,6%) e o sexo masculino (57%). Cerca de 70,3% dos pacientes ainda vivem. Encontrou-se forte correlação entre a região de comprometimento inicial com outras duas características clínicas: a classificação das D.N.M e as características dos sintomas. A sobrevida dos pacientes com D.N.M. desde o inicio do primeiro sintoma manteve uma mediana em tempo de doença em 60 meses, sendo que após o acompanhamento no serviço a sobrevida apresentou uma mediana de 36 meses. A idade mediana de morte dos pacientes foi de 71 anos e a idade mediana dos pacientes que procuraram o serviço ficou em torno de 68 anos. Houve correlação somente entre a região de comprometimento inicial com a sobrevida, observando-se maior sobrevida nos pacientes com sintoma inicial generalizado e menor sobrevida nos paciente que iniciaram com sintomas bulbares. Palavras chave: Doenças do Neurônio Motor, Forma clínica, sintoma inicial, prognóstico.

12 14 1. INTRODUÇÃO Doenças do neurônio motor (D.N.M.) constituem um grupo de doenças neurodegenerativas que acometem predominantemente o sistema motor, são raras e de etiologia ainda desconhecida. Incluem atrofia muscular progressiva (AMP), paralisia bulbar progressiva (PBP), esclerose lateral primária (ELP) e esclerose lateral amiotrófica (ELA), cada uma delas classificadas conforme o acometimento do neurônio motor. Apesar dessas doenças participarem do mesmo grupo, elas apresentam importantes características que as diferenciam e outras particularidades que podem contribuir para o fechamento do diagnóstico. Essas doenças apresentam diferentes sintomas iniciais, como na AMP a fraqueza, a atrofia e a fasciculação, já na ELA pode iniciar com as fraquezas assimétricas focais, ou com as cãibras, as dores e a rigidez (ALCAZ et al., 1996). Nos casos de ELA com envolvimento da musculatura bulbar, assim como na PBP os sintomas iniciais freqüentemente encontrados são a disfagia e a disartria (ALCAZ et al. 1996; ARGYRIOU et al., 2005), além disso, a PBP ainda apresenta inicialmente a disfonia (CHIAPPETTA et al., 2001). A AMP é caracterizada pelo comprometimento do neurônio motor inferior (NMI), representando 3% dos casos, podendo chegar a 10% do total das D.N.M. Seu diagnóstico é de difícil diferenciação, podendo ser confundido com outras neuropatias. (HAVERKAMP et al., 1995) A PBP envolve lesão do neurônio motor superior (NMS) e/ou NMI que inerva a musculatura bulbar e dos pares de nervos cranianos X (Vago) e XI (Acessório) acarretando algumas disfunções. A disartria, um dos sintomas iniciais, pode progredir e causar grande dificuldade de deglutição chegando a comprometer o sistema respiratório. A destruição do nervo vago e do centro respiratório, no bulbo colabora para importantes disfunções como o déficit respiratório e as alterações da língua e da musculatura do pescoço. O prognóstico da PBP é grave; poucos pacientes vivem mais de 30 meses do início dos sintomas (CHIAPPETTA et al., 2001). No entanto, na ELP ocorrem lesões exclusivamente do NMS, dos tratos corticoespinhal e corticobulbar, apresentando sinais de espasticidade progressiva, inicialmente nos membros inferiores (MMII) (ARRUDA e NETO,

13 ), podendo também iniciar nos membros superiores (MMSS) e/ou na região bulbar. Caracteriza-se por surto insidioso de evolução lenta, com distribuição simétrica e sobrevida maior que três anos (PRINGLE et al., 1992). A média de idade de início é em torno dos 40 a 50 anos (SOTANIEMI e MYLLYLA, 1985), sendo responsável por aproximadamente 4% dos casos de D.N.M. A ELA resulta da degeneração combinada dos NMS e NMI, correspondendo a 90% do total de casos das D.N.M. (CALIA e ANNES, 2003) Clinicamente evolui de forma contínua, acometendo grupos musculares adjacentes e evoluindo para os MMSS, posteriormente para MMII, tronco, e musculatura de inervação bulbar. Inicia-se com uma fraqueza assimétrica e focal, mas pode apresentar outros sintomas iniciais como cãibra, dor e rigidez (ALCAZ et al., 1996). Os pacientes também podem apresentar alterações comportamentais, labilidade emocional e depressão devido às atrofias nas regiões pré-motoras e pré-frontal e raramente alteração cognitiva. O diagnóstico das D.N.M. é somente clínico baseando-se nos sítios de comprometimento do sistema nervoso, que incluem todos os neurônios motores e nos achados da história e exame físico (OLIVEIRA et al., 2005). Alguns exames subsidiários como eletroneuromiografia (ENM), ressonância magnética por Tensão de Difusão (DTI), Estimulação Magnética Transcutânea podem ajudar a fechar o diagnóstico definitivo, pois atualmente não há nenhum exame específico ou um marcador definitivo. A literatura apresenta uma enorme quantidade de experimentos e pesquisas na D.N.M., tendo a ELA em destaque em relação as outras, assim a ELA está sendo representada de forma mais intensa no presente estudo. Para facilitar e padronizar o diagnóstico através dos sinais clínicos da ELA foram elaborados os critérios de El Escorial segundo World Federation of Neurology (1994). Conforme o estabelecido, o quadro clínico dos pacientes são classificados em quatro níveis de certeza diagnóstica, dependendo da localização topográfica e da presença dos sinais referentes ao comprometimento de neurônios motores superiores e inferiores. A ELA definida é caracterizada pela presença de sinais de acometimento dos NMS e NMI nas regiões bulbares e duas regiões da medula espinhal, ou somente NMS e NMI

14 16 em três regiões da medula espinhal. A ELA provável apresenta sinais de comprometimento do NMS e MNI em pelo menos duas regiões, sendo a superior em uma região rostral. A ELA possível tem comprometimento do MNS e MNI em uma região, e somente a superior em duas ou três regiões, e a ELA suspeita, sinais de comprometimento de MNI em duas ou três regiões. A incidência da ELA é estimada em 2/ habitantes e os homens são duas vezes mais afetados que mulheres, embora o número de mulheres afetadas aumentam com avanço da idade. Acomete mais a raça branca do que negra. Embora possa ocorrer desde adolescência até os 80 anos, a doença instala-se mais na sexta ou sétima década, com evolução progressiva e incurável, e óbito em torno de 36 meses após o início dos primeiros sintomas. A prevalência é de aproximadamente 3/ habitantes, embora possa variar conforme a população envolvida, podendo variar de 1,5 a 8,5/ e em algumas ilhas do Pacífico esse número pode aumentar muito. As diferenças na incidência e prevalência entre os países provavelmente refletem a combinação da avaliação dos serviços médicos, acurácea diagnóstica e características demográficas da área (DONOHOE e BRADY, 1996; OLIVEIRA et al., 2005; FREITAS, 2000; CALIA e ANNES, 2003; HALLUM, 2004). A etiologia da ELA ainda não está totalmente esclarecida, sabe-se que é multifatorial, atualmente apresentando duas linhas de opiniões. A primeira envolve forças extra-neuronais como, por exemplo, infecções virais, fatores ambientais como metais pesados e adicionalmente a possibilidade para uma base imunológica para a doença. Também foi reconhecida uma forma familiar da doença que corresponde a 5 a 10% do total de casos. Caracterizada por uma herança genética autossômica dominante com mutação no gene cobre/zinco superóxido desmutase (SOD1), a deficiência da enzima superóxido desmutase acarreta uma diminuição global no mecanismo de proteção antioxidante natural que resulta em um sistema que é propenso a um estresse oxidativo (DONOHOE e BRADY, 1996). Recentemente há mais de 90 mutações diferentes sendo identificadas nesse gene, correspondendo síndromes distintas diferenciando-se a respeito da penetrância, idade de começo, sobrevida e manifestações clínicas (HOWARD e ORRELL, 2002; ROSEN et al., 1993; ROWLAND e SHNEIDER, 2001). Segundo Strong et al. (1991) clinicamente a Esclerose Lateral Amiotrófica familiar (ELAF) apresenta

15 17 idade de início dos sintomas em torno de 45,7 anos e sobrevida média de 24 meses. Esse último dado não apresenta nenhuma relação entre a idade de início, sexo ou o foco da doença no início. A segunda linha e mais importante é a teoria da excitotoxicidade com contribuição da neurotoxicidade pelo glutamato levando a neurodegeneração dos motoneurôneos levando a doença de ELA (DONOHOE e BRADY, 1996; PLAITAKIS E CAROSCIO, 1987). No Brasil foram realizados três estudos epidemiológicos sobre ELA nos estados de São Paulo, Rio de Janeiro, Bahia e Ceará.. No Rio de Janeiro, Lima (1983), relata uma incidência com relação ao sexo de 2 homens para cada mulher (2:1), a doença manifestou-se aos 48,38 anos e a média de mortalidade foi de 56,1 anos, dos pacientes tratados 63,97% eram da raça branca, 20,58% mestiço e 15,44% negro. Em Fortaleza, Castro Costa et al. (1999) relatou uma proporção de 2,8:1(homens:mulheres) e uma média de idade de 36,2 anos. O mais recente estudo foi um levantamento realizado com 443 pacientes residentes principalmente nos estados de São Paulo (29,3%) e Rio de Janeiro (10,4%). A incidência foi de 0,4/ habitantes e a prevalência aproximadamente 1,2 para habitantes. Destes, 58,5 % dos pacientes eram homens e a idade variou entre 65 a 74 anos. A forma clínica predominante foi a de início em membros (69,1%) e a média do tempo entre o primeiro sintoma até o diagnóstico foi de 18 meses. A mediana de sobrevida para forma de início em membros foi de 32 meses e para forma bulbar 23 meses (DIETRICH-NETO et al., 2000). De acordo com os trabalhos encontrados na literatura existe uma escassez de estudos que descrevem o perfil clínico dos pacientes brasileiros, dificultando assim a elaboração do diagnóstico. Portanto, está pesquisa foi projetada para traçar o perfil clínico desses pacientes, os quais podem revelar dados que ajudariam a estabelecer o diagnóstico clínico e prognóstico com mais fidedignidade.

16 18 2. OBJETIVOS 2.1 Caracterizar o perfil clínico dos pacientes com D.N.M. que freqüentam o setor de investigação da UNIFESP; 2.2 Correlacionar a região de comprometimento inicial com as características clínicas dos pacientes com D.N.M; 2.3 Analisar a sobrevida desses pacientes.

17 19 3. MÉTODO Foi realizado um estudo retrospectivo, utilizando prontuários do Setor de Investigação em Doenças Neuromusculares da Universidade Federal de São Paulo no período de 1990 a Este arquivo conta com um número de 860 prontuários, destes foram selecionados aleatoriamente 300 (34,88%). 3.1 Critérios Inclusão Foram incluídos prontuários de pacientes com diagnóstico definido de D.N.M., segundo critérios El Escorial, Critérios de Exclusão Foram excluídos os prontuários que apresentaram outros diagnósticos; que não obtiveram confirmação diagnóstica; ou que o preenchimento estava incompleto. 3.3 Protocolo Para a coleta dos dados foi elaborada uma ficha padronizada na qual foram anotadas as seguintes variáveis: idade, sexo, raça localização do primeiro sintoma, sua característica e período da manifestação até a data de entrada no serviço e óbito. 3.4 Aspectos Éticos Este estudo foi aprovado no comitê de ética em pesquisa n 1746/ Análise Estatística Os dados categóricos foram representados na forma de freqüência absoluta (n) e freqüência relativa (%), analisados pelo teste de Quiquadrado de Pearson para avaliar diferenças entre as proporções encontradas. Para avaliar a sobrevida dos pacientes foi utilizado a Curva de Sobrevida de Kaplan-Meyer e para se determinar diferença entre estas curvas o teste de Log-Rank. Para todas as comparações foi determinado p< 0,05 (5%) como diferença significante.

18 20 4. RESULTADOS Neste estudo foram vistos 300 (100%) prontuários médicos de pacientes com diagnóstico presumido de D.N.M., sendo selecionados 158 (52,6%) que apresentavam informações que permitissem inclusão na pesquisa. Os prontuários excluídos foram no total de 142 (47,4%), desses 14 (4,6%) durante a evolução apresentaram outros diagnósticos, 75 (24,9%) não tiveram confirmação diagnóstica, 53 (17,6%) preenchimento incompleto. Os locais do primeiro sintoma mais acometidos foram os MMII em 36,1% (57 de 158) dos pacientes. Os MMSS foram comprometidos em 31% (49 de 158) dos pacientes, assim como a região bulbar em 26,6% (42 de 158) dos pacientes. Somente 6,3% (10 de 158) dos pacientes apresentaram sintomas generalizados. Quanto à classificação das D.N.M., a ELA foi a doença com maior representatividade da amostra, acometendo 88,6% (140 de 158) dos pacientes. A PBP foi diagnosticada a cerca de 8,9% (14 de 158) dos pacientes e na ELP em 2,5% (4 de 158) dos pacientes. Somente a AMP não entrou na análise dos dados por não ter sido referida em nenhum prontuário. A idade mediana dos pacientes que procuraram o serviço foi de 63 anos (média= 62,27). Ao se analisar a classificação etiológica da ELA, observou-se que somente 2,9 % (4 de 158) dos pacientes apresentaram diagnóstico de ELA familiar e o restante 97,1% (136 de 158) dos pacientes apresentaram ELA esporádica. Observando-se a distribuição das D.N.M. quanto à raça, verificou-se que a raça branca apresentou a maior freqüência, envolvendo 88,6% (140 de 158) dos pacientes. Quanto as raças parda em 8,2% (13 de 158) dos pacientes, negra em 2,5% (4 de 158) dos pacientes e amarela somente em 0,6% (1 de 158) dos pacientes. Na amostra prevaleceu o sexo masculino em 57% (90 de 158) dos casos, enquanto que o sexo feminino representou 43% (68 de 158) dos pacientes. A relação entre homens e mulheres respectivamente foi de 1,32:1. Nos 158 prontuários analisados cerca de 70,3% (111 de 158) dos pacientes ainda vivem e 29,7% (47 de 158) já vieram a óbito.

19 21 As características gerais descritas acima estão demonstradas em forma de gráficos na figura 1. a) b) c) % d) d) 0 homens Sexo Mulheres Figura 1- Distribuição absoluta das freqüências : a) Localização do primeiro sintoma; b) Classificação das D.N.M.; c) Freqüência de sexo; d) Freqüência de raça. Quanto à característica do primeiro sintoma, a fraqueza foi relatada pela maioria dos pacientes 46,2% (73 de 158). A disartria encontrou-se como segundo sintoma mais relatado 13,3% (21 de 158) e a disfonia o terceiro 10,1% (16 de 158). Enquanto que a alteração no paladar foi somente relata por um paciente (0,6%). Todas as demais características estão apresentadas na tabela abaixo (Tabela 1).

20 22 Tabela 1- Distribuição das freqüências absolutas e relativas das característica do primeiro sintoma. Características do primeiro sintoma n % Alt. Paladar 1 0,6 Cãibra 10 6,3 Cansaço 4 2,5 Disartria 21 13,3 Disfagia 3 1,9 Disfonia 16 10,1 Dor 7 4,4 Fasciculação 11 7 Formigamento 12 7,6 Fraqueza 73 46,2 TOTAL Para realizar a fase Analítica foi utilizado o teste de Qui-quadrado de Pearson para determinar a significância entre as correlações realizadas. Estas estão dispostas nas tabelas a seguir. Tabela 2- Distribuição das freqüências absolutas e relativas do local do primeiro sintoma vs Classificação das D.N.M. Local do primeiro sintoma Classificação das D.N.M Bulbo MMSS MMII Generalizada Total n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) ELP 1 (2,4) 1 (2,0) 2 (3,5) 0 (0,0) 4 (2,5) PBP 12 (28,6) 1 (2,0) 0 (0,0) 1 (10,0) 14 (8,9) ELA 29 (69,0) 47 (95,9) 55 (96,5) 9 (90,0) 140 (88,6) Total 42 (100,0) 49 (100,0) 57 (100,0) 10 (100,0) 158 (100,0) O local do primeiro sintoma vs a classificação das D.N.M. foi significante com o valor de p=0,0001, ou seja, o primeiro sintoma pode ser um preditor para a classificação das D.N.M.

21 23 Tabela 3: Distribuição das freqüências absolutas e relativas do local do primeiro sintoma vs Classificação Etiológica da E.L.A. Local do primeiro sintoma Bulbo MMSS MMII Generalizada Total Classificação n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) Etiológica da ELA Esporádica 29 (100,0) 47 (100,0) 51 (92,7) 9 (100,0) 136 (97,1) Familiar 0 (0,0) 0 (0,0) 4 (7,3) 0 (0,0) 1 (2,9) Total 29 (100,0) 47 (100,0) 55 (100,0) 9 (100,0) 140 (100,0) Em relação á Classificação Etiológica da E.L.A, foi verificado um p=0,095 representando um resultado não significante quanto ao local do primeiro sintoma e a ELA esporádica e a familiar. Tabela 4- Distribuição das freqüências absolutas e relativas do local do primeiro sintoma vs Sexo. Local do primeiro sintoma Bulbo MMSS MMII Generalizada Total Sexo n (%) n (%) n (%) n (%) n % Feminino 19 (45,2) 18 (36,7) 28 (49,1) 3 (30,0) 68 (43,0) Masculino 23 (54,8) 31 (63,3) 29 (50,9) 7 (70,0) 90 (57,0) Total 42 (100,0) 49 (100,0) 57 (100,0) 10 (100,0) 158 (100,0) Quanto ao primeiro sintoma e o sexo, não houve diferença significante entre eles onde o p=0,488. Isso demonstra que não pode-se correlacionar o sexo com o local do primeiro sintoma. Tabela 5-Distribuição das freqüências absolutas e relativas do local primeiro sintoma vs Raça. Local do primeiro sintoma Bulbo MMSS MMII Generalizada Total Raça n (%) n (%) n (%) n (%) n % Amarela 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,8) 0 (0,0) 1 (0,6) Branca 39 (92,9) 43 (87,8) 50 (87,7) 8 (80,0) 140 (88,6) Negra 1 (2,4) 1 (2,0) 2 (3,5) 0 (0,0) 4 (2,5) Pardo 2 (4,8) 5 (10,2) 4 (7,0) 2 (20,0) 13 (8,2) Total 42 (100,0) 49 (100,0) 57 (100,0) 10 (100,0) 158 (100,0)

22 24 Verifica-se que a distribuição da raça com relação ao local do primeiro sintoma, não é significante, com p=0,825. Pode-se dizer que a raça não é preditor para definir o local do primeiro sintoma. Tabela 6 - Distribuição das freqüências absolutas e relativas do local do primeiro sintoma vs características dos sintomas. Local do primeiro sintoma Bulbo MMSS MMII Generaliz. Total Característica do n (%) n (%) n (%) n (%) n % primeiro sintoma Fraqueza 0 (0,0) 27 (55,1) 43 (75,4) 3 (30,0) 73 (46,2) Dor 0 (0,0) 4 (8,2) 2 (3,5) 1 (10,0) 7 (4,4) Disfagia 3 (7,1) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,9) Disartria 21 (50,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 21 (13,3) Disfonia 16 (38,1) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 16 (10,1) Alteração no paladar 1 (2,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (0,6) Cansaço 0 (0,0) 1 (2,0) 2 (3,5) 1 (10,0) 4 (2,5) Câibra 0 (0,0) 3 (6,1) 6 (10,5) 1 (10,0) 10 (6,3) Fasciculação 0 (0,0) 5 (10,2) 2 (3,5) 4 (40,0) 11 (7,0) Formigamento 1 (2,4) 9 (18,4) 2 (3,5) 0 (0,0) 12 (7,6) Total 42 (100,0) 49 (100,0) 57 (100,0) 10 (100,0) 158 (100,0) Na tabela acima foi realizado a análise do local do primeiro sintoma versus sintomas utilizando teste de Qui-quadrado de Pearson, apresentando dados significantes, onde p=0,001, o que mostra uma correlação entre esse dois dados. Tabela 7- Distribuição das freqüências absolutas e relativas local do primeiro sintoma vs Óbito. Local do primeiro sintoma Bulbo MMSS MMII Generalizada Total Óbito n (%) n (%) n (%) n (%) n % Não 24 (57,1) 35 (71,4) 42 (73,7) 10 (100,0) 111 (70,3) Sim 18 (42,9) 14 (28,6) 15 (26,3) 0 (0,0) 47 (29,7) Total 42 (100,0) 49 (100,0) 57 (100,0) 10 (100,0) 158 (100,0) Os dados da tabela acima não apresentaram significância entre o local do primeiro sintoma quando comparado com o óbito, p=,045, ou seja, não há correspondência entre óbito e primeiro sintoma.

23 25 a b c d Figura 2 Curvas de sobrevida: a) Curva de tempo de doença; b) Sobrevida total; c) Curva de sobrevida após acompanhamento; d) Curva de sobrevida sem acompanhamento. A figura acima representa a sobrevida de pacientes com D.N.M., (a) curva do tempo de doença desde o início do primeiro sintoma apresenta mediana em 60 meses (média=61,1). (b) idade mediana de mortalidade 71 anos (média=71,01). (c) sobrevida total do paciente após acompanhamento apresentou a mediana de 36 meses (média= 90,5). (d) idade mediana dos pacientes que procuraram o serviço 68 anos (média= 68,5).

24 26 Gráfico 1- Sobrevida após acompanhamento versos local do primeiro sintoma. A comparação das curvas de sobrevida quanto ao local do primeiro sintoma apresentou diferença significante entre elas, p = 0,034. Observa-se que houve sobrevida maior nos pacientes que iniciaram os sintomas de forma generalizada seguida respectivamente dos pacientes com sintomas em MMII, MMSS e região bulbar. Gráfico 2- Sobrevida após acompanhamento versos classificação das D.N.M. Curvas semelhantes entre si quanto à classificação das D.N.M., não sendo significantes (p=0,33). Apresentando mediana de 22,4 meses para ELP; 45,8 meses para ELA e 28,3 meses para PBP..

25 27 Gráfico 3- Sobrevida após acompanhamento versos classificação etiológica da ELA. Analisando o gráfico acima sobre sobrevida versos a classificação etiológica de ELA, nota-se que a ELA familiar apresenta mediana de 7,7 meses e a ELA esporádica mediana de 45,8 meses. No entanto, esses dados não foram significativos, com p=0,73. Gráfico 4- Sobrevida após acompanhamento versos sexo. Verificando -se estatisticamente a mediana quanto ao sexo feminino de 28,36 meses de sobrevida, enquanto que a mediana do sexo masculino foi de 45,83 meses. Resultado insignificante (p=0,49), apresentando curvas semelhantes entre si.

26 28 Gráfico 5-sobrevida após acompanhamento versos raça A análise dos dados quanto às raças revela uma mediana para a raça branca de 35,76 meses, para negros 24,13 meses e para a parda de 45,83 meses. No entanto, assim como o sexo, os dados foram semelhantes e não podem ser utilizados como indicador de sobrevida (p=0,97).

27 29 3. Discussão Os resultados deste estudo demonstrou através dos dados coletados sobre localização do primeiro sintoma, raça, sexo, idade e óbito dos 158 prontuários selecionados e analisados dos pacientes que passaram no ambulatório de D.N.M. do Setor de doenças Neuromusculares, que existem características que podem contribuir para a caracterização dessas doenças. Um estudo retrospectivo (1990 a 2003) realizado no hospital Universitário de Patras na Grécia com 133 prontuários de D.N.M. revelou que 111 (83,5%) eram de pacientes com ELA (ARGYRIOU et al., 2005). Outro estudo realizado por Tynes et al. (1991), analisou durante dez anos ( ) pacientes com D.N.M. e verificou que mais de 80% dos pacientes apresentavam ELA e 20% AMP. Abdulla et al. (1997) pesquisou as D.N.M. e constatou que destes 70% eram ELA, 25% PBP e 7% AMP. Já o trabalho de Gross-paju et al. (1998) investigou 108 pacientes com D.N.M. do sul da Estonia, a maioria apresentava ELA, seguidos de PBP e AMP. Esses estudos confirmam os achados que dentre os dados analisados na fase descritiva das D.N.M., a ELA foi a mais evidente apresentando 140 (88,6%), sendo que a ELA esporádica apresentou (97,1%) e a familiar (2,9%). Este estudo também apresentou uma proporção de 1,32:1, com predominância nos indivíduos do sexo masculino. Apenas na Finlândia foi demonstrado que existe um número maior de mulheres com D.N.M., mas alguns autores sugerem que essa diferença pode ser explicada pelo maior número de grupos de mulheres que vivem até a terceira idade (MITSUMO et al., 1998). Ainda em alguns trabalhos realizados na Europa a prevalência é sobre o sexo masculino (DEAPAN e HENDERSON, 1986; KURTZKE e BEEBE, 1980; ALCAZ et al., 1994; SCARPA et al., 1998; TYSNES et al., 1991; ABDULLA et al., 1997). No Brasil essa prevalência também foi encontrada nos trabalhos de Lima et al. (1983) e Castro Costa et al. (1999). Os dados quanto à raça das D.N.M. descritos nos resultados revelaram que a raça branca apresentou a maior freqüência, envolvendo 140 pacientes

28 30 (88,6%). Quanto as raças parda em 13 pacientes (8,2%), negra em 4 pacientes (2,5%) e amarela somente 1 paciente (0,6%). Esses achados correspondem ao estudo realizado por Noonan et al. (2005) sobre a taxa de mortalidade e raça onde o número de negros e latinos era inferior a raça branca, portanto o número de brancos com D.N.M. é superior em relação às demais raças (TOMIK et al., 2000; Oliveira et al.,2005). Os achados clínicos encontrados nos prontuários do Setor de Investigação nas Doenças Neuromusculares, apresentam que a maioria dos pacientes com D.N.M. relataram o primeiro sintoma na região dos MMII e na seqüência fraqueza, seguida de disartria. Argyriou et al. (2005), em seu estudo verificou que os sintomas iniciais mais freqüentes foram em MMII e o sintoma com início em região bulbar ficou em terceiro lugar. A fraqueza foi notada mais em MMII, a fadiga mais em MMSS e entre os sintomas de comprometimento bulbar a disfagia foi a mais freqüente. Tysnes et al. (1991), também diz que a maioria dos pacientes com ELA em seu estudo apresentou sintomas iniciais de comprometimento em membros. Scarpa et al. (1998), em seu estudo retrospectivo de realizado em Modena, na Itália, demonstrou que somente 25% dos pacientes iniciaram a doença com sintomas bulbares. Abdulla et al. (1997) apresenta dados contrário aos achados desse trabalho dizendo que os sintomas mais freqüentes encontrado na sua pesquisa foram em MMSS. Os resultados apresentados na segunda fase deste trabalho na forma analítica, foram comparadas o local do primeiro sintoma com a classificação das D.N.M., os dados foram significantes isso implica que o local do primeiro sintoma pode ajudar no processo diagnóstico. Esse resultado também foi apresentado no estudo epidemiológico e características clínicas da ELA realizado por onde 30% dos casos descreveram a fraqueza como o primeiro sintoma (Argyriou et al., 2005; Alcaz et al. 1996). Apesar da etiologia da ELA ainda não estar bem definida, existem vários estudos que concordam que a ELA esporádica é a mais comum e pode ter como principais causas fatores ambientais e predisposição as alterações genéticas (STRONG et al., 2005; ARMON, 2003;BELLI e VANACORE, 2005;

29 31 SHOESMITH e STRONG, 2006). Ainda existem algumas pesquisas que identifica a ELA esporádicas mais freqüentes quando relacionada a ELA familiar, sendo esta apenas 10 a 13% dos casos (PRAMATAROVA et al., 1995; FISZMAN et al., 1999). Neste presente estudo, observou-se essa dominância da ELA esporádica, correspondendo a 97% da amostra. Ainda neste estudo, a etiologia da ELA esporádica e a familiar foram correlacionados com a localização do primeiro sintoma, podendo assim ser uma pista sobre o diagnóstico de ELA, mas os resultados deste apresentaram-se insignificantes, impossibilitando de se usar a localização do primeiro sintoma como preditor para a etiologia. O mesmo se aplicou quanto à raça e ao sexo em relação ao local do primeiro sintoma, obtendo-se os mesmos resultados encontrados quanto a etiologia, e que também não poderia ser utilizado como preditores para localização do primeiro sintoma. Os resultados foram significantes em relação à característica dos sintomas quando correlacionado com o local do primeiro sintoma, onde a fraqueza foi mais notada em MMII 43 (75,4%). Esse dado também foi evidenciado no estudo realizado por Argyriou et al. (2005) com 133 casos da D.N.M., onde a fraqueza estava mais evidente em MMII 76 (57,2%). No entanto, esses resultados têm apresentado opiniões adversas sobre a localização dos primeiros sintomas, onde poderia ser ou não explicado esse resultado uma vez que o MMII apresenta tractos longos dentro da medula espinhal e envolvimento neuroaxonal em uma neuropatia (BROWN, 1995; PIEMONTE e VALLE, 2001; HAVERKAMP et al., 1995; LI et al., 1990). A sobrevida apresentada neste estudo dos pacientes com D.N.M., apresenta uma mediana em tempo de doença em 60 meses, mortalidade em 71 anos e idade de entrada no serviço de 68 anos. Alguns estudos apresentam dados quanto ao tempo da doença e idade próximos dos encontrados nesse estudo. Gross-Paju et al. (1998) em seu estudo na Escócia, a média de idade do início de doença foi de 65,2 anos para homens e 67,7 anos para mulheres. Estudo realizado por Abdulla et al. (1997) que estudou as D.N.M., não confirmou os resultados encontrados nesse estudo e apresentou na sua população uma média de idade de 40,07 anos prevalecendo o sexo masculino.

30 32 O mesmo aconteceu em um estudo realizado por Scarpa et al. (1998) na Itália que apresentou uma média de idade de 61,43 anos com sobrevida menor que 12 meses após o começo da doença. No primeiro estudo realizado para examinar a sobrevida de 345 pacientes com ELA suspeita, possível, provável e definida após um grupo participar da clínica multidisciplinar rotineiramente e o outro apenas com a clínica de neurologistas, os resultados apresentam uma redução da taxa de mortalidade de 30% dos pacientes que participaram da clínica multidisciplinar (TRAYNOR et al., 2003). No presente estudo, verificou-se sobrevida de 22,4 meses para ELP, para ELA 45,8 meses e 28,3 meses para PBP..Segundo o trabalho de Argyriou et al. (2005), a média de sobrevida foi de 22 meses para D.N.M., para ELA 20,1 meses, PBP 15,3 meses e AMP 38,1 meses. Tysnes (1991) em seu estudo diz que a sobrevida foi de 24 meses para pacientes com envolvimento bulbar e 40 meses para os pacientes com membros envolvidos. O prognóstico da PBP é mais grave do que da ELA, esses pacientes vivem pouco mais do que 30 meses, este fato pode estar correlacionado com a idade média elevada e a distribuição relativa ao sexo demonstrando que o sexo feminino é mais acometido que o masculino, ao contrário do que se observa na ELA (Lima et al. 1993,). Dietrich-neto et al. (2000) em seu estudo no Brasil demonstrou uma mediana de sobrevida para forma de início em membros foi de 32 meses e para forma bulbar 23 meses. Já o trabalho retrospectivo realizado com 1226 pacientes ELA/D.N.M. na Escócia-Scottish demonstra que quando há presença de comprometimento de ambos os NMI e MNS a sobrevida é menor do que quando há sinais puros de síndrome do neurônio motor (FORBES et al., 2004). No presente estudo foi apresentado que para estimar a sobrevida do paciente é melhor considerar os primeiros sintomas do que utilizar a classificação das D.N.M. Dados como sexo e raça também não podem ser utilizados como indicador de sobrevida.

31 33 4. Conclusão Este estudo determinou o perfil clínico dos pacientes com DNM tratados no Setor de Investigação em Doenças Neuromusculares da Universidade Federal de São Paulo. As características sobre DNM observadas no presente estudo foram semelhantes aos reportados em estudos mundiais, exceto quanto a sobrevida, que apresentou-se maior, provavelmente devido à assistência terapêutica aplicada segundo conceitos mundialmente aceitos incluindo cuidados paliativos da equipe multidisciplinar e precoce introdução a ventilação não invasiva.

32 34 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Abdulla M.N., Sokrab T-E.O., Tahir El A., Siddig H. E., Ali M.E.A. Motor Neurone Disease in the Tropics: Findings From Sudan.East African Medical Journal 1997: 74(1): Alcaz S.,Jarebinski M., Pekmezovic T., Stevic-Marinkovic Z., Pavlovic S., Apostolski S. Epidemiological and Clinical Characteristics of ALS in Belgrade, Yugoslavia. Acta Neurol Scand 1996; 94(4): Argyriou A. A., Polychronopoulos P, Papapetropoulus S, Ellul J, Andriopoulos I, Katsoulas G, Salakou S, Chroni E. Clinical and Epidemiological Features of Motor Neuron Disease in South-Western Greece. Acta Neurol Scand 2005: 111: Armon C. Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. In: Shaw PJ, Strong MJ, editors. Motor neuron disorders. Philadelphia, Pa: Butterworth Heinemann; pp Arruda W. O, Neto M. C. Primary Lateral Sclerosis: A Case Report With Spect Study. Arq neuropsiquiatr 1998:(3-A): Belli S.; Vanacore N. Proportionate mortality of Italian soccer players: is amyotrophic lateral sclerosis an occupational disease? Eur J Epidemiol. 2005;20(3): Brown R.H. Amyotrophic lateral sclerosis: recent insights from genetics and transgenic mice. Cell 1995; 80: Calia, L.C; Annes M. Afecções neurológicas periféricas. In: Levy, J.A.; Oliveira A.S.B. Reabilitação em Doenças Neurológicas: guia terapêutico prático. São Paulo: Atheneu Castro-Costa C. e col. Amyotrophic Lateral Sclerosis: Clinical Analysis Of 78 Cases from Fortaleza (Northeastern Brazil). Arq Neuropsiquiatr 1999;57(3-B): Chiappeta A.L.M.L.; Oliveira A.S. B.; Gabbai A.A. Schimidt B. O trabalho fonoaudiólogo em Doenças Neuromusculares Depan D.M.; Henderson B.E. A case-control study of amyotrophic lateral sclerosis. Am J Epidemiol 1986: 123; Dietrich-Neto F., Callegaro D., Dias-Tasta E., Silva H. A., Ferraz M. E.,Lima J. M. B., Oliveira A. S. B. Amyotrophic Lateral Sclerosis in Brazil: 1998 national survey. Arq neuropsiquiatr 2000: 58(3-A): Donohoe D. J., Brady B. Motor Neuron Disease: Etiology, Pathogenesis and Treatment: A Review. J Med Sci. 1996: 165(3):

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36 38 CLINICAL CARACTERIZATION OF MOTOR NEURON DISEASE: A RETROSPECTIVE STUDY Abstract: The motor neuron disease (MND) constitutes a group of neurodegenerative disorders characterized by loss of motor neurons. They include progressive muscle atrophy, which compromises lower motor neurons; progressive bulbar palsy, which involves injury of upper motor neurons and/or lower motor neurons, primary lateral sclerosis, injurying exclusively upper motor neurons; and amyotrophic lateral sclerosis, resulting in degeneration of upper and lower motor neuron. MND is characterized clinically by spasticity, weakness and hyperreflexia, when upper motor neurons are involved, and fasciculation, atrophy, weakness and hiporreflexia when lower motor neurons are affected. MND s evolution can compromise upper and lower limbs, as well as areas inervated by bulbar nerve fibers. The survival of MND patients is low, and is dependent on the initial involvement. Objectives: To characterize the clinical profile of the patients with MND treated at the MND Research Center at UNIFESP; to determine the relationship between initial manifestations of MND and its definite differential diagnosis; to determine how survival is associated with the various MND profiles. Methods: This retrospective study included 158 medical records of patients with definite MND diagnosis according to 1994 El Escorial criteria, randomly chosen from the 860 available ones filed in the period of 1990 the Data collection included age, sex, race date and site of first MND symptoms, date of register with MND Research Center and date of decease. Qui-square of Pearson was used to evaluate differences between the joined ratios. Survival analysis was carried out using Kaplan- Meyer method and Log-Rank test. Statistical significance was set at p< 0,05. Results: The most frequent site of first MND symptoms was the lower limbs (57 patients - 36,1%) and weakness was the most frequently reported symptom. Median survival was 60 months with median time of disease follow-up of 36 months. Median age at decease was 71 years old. Patients reporting widespread MND symptom had highest survival rates whereas patients reporting initial symptoms as bulbar manifestation had the lowest survival rates. Key words: weakness, bulbar symptoms, limbs, hyperflexia, hyppoflexia