GANEP NUTRIÇÃO HUMANA LTDA ESPECIALIZAÇÃO EM NUTRIÇÃO CLÍNICA

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1 GANEP NUTRIÇÃO HUMANA LTDA ESPECIALIZAÇÃO EM NUTRIÇÃO CLÍNICA MARCADORES INFLAMATÓRIOS, ESTADO NUTRICIONAL E NOVOS CONCEITOS DA SÍNDROME ANOREXIA-CAQUEXIA: IMPACTO NA EVOLUÇÃO CLÍNICA, QUALIDADE DE VIDA E MORBIMORTALIDADE DO PACIENTE ONCOLÓGICO MARINA ANDRADE BATISTA Belo Horizonte MG Junho/2009

2 GANEP NUTRIÇÃO HUMANA LTDA ESPECIALIZAÇÃO EM NUTRIÇÃO CLÍNICA MARCADORES INFLAMATÓRIOS, ESTADO NUTRICIONAL E NOVOS CONCEITOS DA SÍNDROME ANOREXIA-CAQUEXIA: IMPACTO NA EVOLUÇÃO CLÍNICA, QUALIDADE DE VIDA E MORBIMORTALIDADE DO PACIENTE ONCOLÓGICO Monografia apresentada ao Ganep Nutrição Humana Ltda, como prérequisito para obtenção do título de especialista em Nutrição Clínica. Aluna: Marina Andrade Batista Orientador: Dan Linetzky Waitzberg Belo Horizonte MG Junho/2009 2

3 SUMÁRIO LISTA DE FIGURAS LISTA DE TABELAS INTRODUÇÃO OBJETIVOS Objetivo geral Objetivos específicos MÉTODO REVISÃO DE LITERATURA 4.1 Câncer: definição e epidemiologia Mecanismo da carcinogênese Inflamação, imunidade e câncer Marcadores inflamatórios e novos potenciais biomarcadores na caquexia do câncer 4.5 Síndrome anorexia-caquexia Considerações gerais Pré-caquexia e classificação da caquexia Fisiopatologia Alterações metabólicas Metabolismo energético Metabolismo dos carboidratos 28 A) Metabolismo periférico 28 B) Metabolismo hepático 29 C) Resistência à insulina 29 Metabolismo dos lipídios Metabolismos das proteínas Alterações hormonais Diagnóstico de caquexia Novos conceitos no diagnóstico, avaliação e tratamento da caquexia Fadiga Força muscular reduzida Estresse oxidativo e anorexia no câncer Triptofano, estresse oxidativo e anorexia no câncer Metabolismo lipídico, estresse oxidativo e anorexia no câncer Estresse oxidativo e caquexia Câncer e antioxidantes Componentes genéticos da caquexia Sistema endocanabinóide e caquexia do câncer

4 4.6 Avaliação e diagnóstico nutricional no câncer Terapia gênica ou imunoterapia: novas premissas contra o câncer Aspectos psicossociais vinculados ao câncer CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 54 4

5 LISTA DE FIGURAS Figura 1 Ciclo de replicação celular esquemático para célula em mitose 15 Figura 2 Transformação de uma célula normal em célula cancerosa 16 Figura 3 Mediadores da resposta imune contra as neoplasias 17 Figura 4 Mecanismos periféricos e centrais responsáveis pela síndrome anorexiacaquexia 21 no câncer Figura 5 Potenciais biomarcadores na caquexia do câncer 22 Figura 6 Classificação da caquexia de acordo com suas etapas de evolução 24 Figura 7 Definição de caquexia 25 5

6 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Mecanismos da resistência à insulina 30 Tabela 2 Alterações metabólicas na Síndrome Anorexia-Caquexia (SAC) 34 Tabela 3 Moléculas sinalizadoras orexigênicas e anorexigênicas 35 Tabela 4 Principais compostos regulatórios da ingestão alimentar associados à síndrome anorexia-caquexia (SAC) 37 6

7 RESUMO O câncer é a segunda doença que mais mata no mundo. Sérias complicações metabólicas e nutricionais estão presentes em portadores da enfermidade, dentre as quais se destaca a síndrome anorexia-caquexia, que pode ocorrer em todos os estágios da doença. Esta síndrome é responsável pela mortalidade de mais de 20% de portadores de câncer. Muitos estudos estão relatados frente a este problema. Entretanto, percebemse a complexidade em se definir o diagnóstico, os métodos de prevenção e de tratamento. A resposta inflamatória, em especial mediada pelas citocinas próinflamatórias IL-6, IL-1 e TNF-α, é de grande importância na evolução clíniconutricional desses pacientes, sendo o fator de maior relevância no desenvolvimento e agravamento dos quadros de desnutrição e anorexia. Desta forma, este trabalho de revisão buscou na literatura as principais fontes de destaque do assunto, na tentativa de esclarecer mais sobre essa síndrome, mostrar seus atuais conceitos e estabelecer a prevenção como principal elo entre a sobrevida e qualidade de vida dos pacientes com câncer. PALAVRAS-CHAVE: citocinas, caquexia, anorexia, câncer, desnutrição, sobrevida. ABSTRACT Cancer is the second disease that kills more in the world. Serious nutritional and metabolic complications are present in carriers of the disease, among which stands out the anorexia-cachexia syndrome, which can occur at all stages of the disease. This syndrome is responsible for the deaths of more than 20% of cancer patients. Many studies are reported front of this issue. However, we can realize its complexity of defining the diagnosis, methods of prevention and treatment. The inflammatory response, particularly mediated by proinflammatory cytokines IL-6, IL-1 and TNF-α, is of great importance in the clinical-nutrition evolution of these patients, being the most relevant factor in the development and worsening of their malnutrition and anorexia. Thus, this study sought to review the literature highlight the main sources of the matter, in an attempt to clarify a little more about this syndrome, to show new concepts and to establish prevention as the main link between the survival and quality of life of cancer patients. KEY-WORDS: cytokines, cachexia, anorexia, cancer, malnutrition, survival. 7

8 1. INTRODUÇÃO De acordo com a Organização Mundial de Saúde, o câncer é a terceira causa de mortes no mundo. No Brasil, assim como nos países desenvolvidos, é a segunda causa de óbitos, perdendo apenas para as doenças cardiovasculares 1,2. Caquexia significa má condição (do grego kakos hexis) e está presente em enfermidades agudas e crônicas como câncer, insuficiência renal crônica, síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e insuficiência cardíaca crônica 3,4. Ocorre em 80% ou mais dos pacientes com câncer avançado, sendo responsável pela diminuição, em torno de 60%, da massa corporal em relação ao peso ideal. Está associada também à morbimortalidade e à redução da qualidade de vida desses doentes 5. Em mais de 20% dos pacientes é a causa principal de morte 2,6. A síndrome anorexia-caquexia fundamenta-se, principalmente, na redução do apetite e nas alterações metabólicas desencadeadas no paciente 4. Consequentemente observa-se resposta inflamatória crônica, que envolve a síntese hepática de proteínas de fase aguda 7, como proteína C-reativa (PCR), proteína amilóide sérica A, β2- macroglobulina e α1-antitripsina 8, com depleção de aminoácidos essenciais e balanço nitrogenado negativo 7. A deficiência de aminoácidos específicos (arginina, triptofano, metionina, cisteína, valina, treonina e fenilalanina) possui grande influência sobre a resposta humoral em relação à imunidade celular, devido à diminuição de anticorpos. A queda nos níveis de leucina pode originar menor atividade humoral citotóxica 7. Dentre os marcadores inflamatórios, a PCR, medida pela técnica quantitativa e ultrassensível, é considerada nas doenças cardiovasculares, um exame de alto valor preventivo 9,10,11,12,13, de fácil determinação sérica e de melhor correlação clínicoepidemiológica 14. Em pacientes diabéticos 15 e mais recentemente no câncer, auxilia no diagnóstico precoce das doenças inflamatórias associadas, inclusive dessa síndrome 16. A anorexia, um dos principais mecanismos que leva à síndrome anorexiacaquexia, gera ingestão alimentar inadequada, favorece a atrofia da mucosa intestinal, redução das secreções e mudanças na microbiota, o que possivelmente promove disfunção do intestino e de sua habilidade em obter os nutrientes dos alimentos 17, aumentando o risco de infecções 18. No início da década de 90, estudo no qual foi avaliada a ação de bactérias na mucosa colônica de ratos, mostrou-se a importância da 8

9 barreira epitelial na homeostase e na prevenção de mecanismos inflamatórios locais e sistêmicos 19. No câncer, as alterações disabsortivas ocorrem pelo intestino ser a porta de entrada de agentes carcinógenos, pela liberação de compostos tumorais que alteram a mucosa intestinal e drogas citotóxicas utilizadas no tratamento, que podem destruir o epitélio e afetar sua função 20. Danos no intestino, decorrentes das drogas utilizadas, são comuns em pacientes que realizam quimioterapia ou radioterapia. Ainda que haja rápida renovação celular neste órgão, a ruptura na integridade da superfície da mucosa facilita a translocação de bactérias ou de seus produtos e contribui para o agravo da morbidade e mortalidade 21. A translocação bacteriana está aumentada em pacientes com câncer colorretal avançado, o que pode intensificar o estado inflamatório já presente nesses indivíduos 22. A diferença mais importante entre desnutrição e caquexia, relaciona-se ao fato de na primeira, haver mobilização preferencial de gordura ao tecido muscular e na segunda, mobilização semelhante dos dois tecidos 23. Classicamente pensava-se que a Síndrome Anorexia-Caquexia (SAC) era uma condição que demandava alto consumo energético por parte do tumor e produção de fatores capazes de induzir anorexia, na qual deveria logicamente ser adotada uma terapia nutricional agressiva. A visão atual da SAC permite associar diversas alterações metabólicas, tais como a liberação de substâncias pelo hospedeiro, como Fator de Necrose Tumoral (TNF-α), Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-1 (IL-1) e fator inibidor de leucemia, além dos produtos catabólicos gerados pelo tumor, com ação direta sobre os tecidos do hospedeiro, como o fator mobilizador de lipídeos (LMF) e fator indutor de proteólise (PIF), responsáveis pela lipólise e pelo catabolismo protéico 4. Novos conceitos de diagnóstico e de avaliação propostos como fadiga 24,25, força muscular reduzida 25 e estresse oxidativo 26 auxiliam na compreensão e identificação da síndrome. O diagnóstico para caquexia em adultos deve incluir perda de peso de pelo menos 5% em 12 meses ou menor período de tempo, na presença de doença subjacente e, no mínimo, três dos seguintes critérios: reduzida força muscular, fadiga, anorexia, baixo índice de massa livre de gordura e bioquímica anormal (marcadores inflamatórios aumentados: PCR > 5,0 mg/l, IL-6 >4,0 pg/ml; anemia (<12 g/dl) e baixa albumina sérica (<3.2 g/dl) 27. 9

10 O paciente caquético pode apresentar, pelo quadro e evolução clínica, maior susceptibilidade a processos infecciosos, complicações pós-operatórias, diminuição da tolerância ao tratamento oncológico e, ainda, sonolências. Devido à perda de massa muscular, existe maior probabilidade de surgimento de úlceras de decúbito, edema de membros inferiores e intensa palidez 28,29. Apesar da crescente disponibilidade de trabalhos na literatura sobre caquexia, os estudos clínicos em humanos ainda são limitados. Desta maneira, é de grande relevância estudar as alterações inflamatórias, metabólicas e nutricionais induzidas pelo tumor, que agravam e comprometem o estado nutricional dos pacientes, bem como a sobrevida dos mesmos. 10

11 2. OBJETIVOS 2.1. Objetivo geral Destacar os principais aspectos metabólicos, inflamatórios, nutricionais e psicológicos relacionados ao câncer e à síndrome anorexia-caquexia Objetivos específicos Facilitar a compreensão da complexa síndrome anorexia-caquexia; Mostrar os novos conceitos de diagnóstico, avaliação e perspectivas frente à síndrome anorexia-caquexia; Despertar para a importância do câncer e suas complicações para o paciente; Promover a prevenção e atuação multiprofissional como principal estratégia para melhoria da qualidade de vida do paciente oncológico como um todo. 11

12 3. MÉTODO Foi realizada uma seleção criteriosa e crítica dos artigos referentes ao tema, indexados nas bases de dados LILACS, MEDLINE e SCIELO, dos últimos dez anos, utilizando os seguintes descritores (em português e em inglês): caquexia e câncer; câncer; inflamação e câncer; marcadores inflamatórios e câncer; estado nutricional e câncer; síndrome anorexia-caquexia; caquexia. 12

13 4. REVISÃO DA LITERATURA 4.1. Câncer: definição e epidemiologia Atualmente, a definição científica de câncer refere-se ao termo neoplasia, especificamente aos tumores malignos, como sendo uma doença caracterizada pelo crescimento descontrolado de células transformadas. Existem quase 200 tipos que correspondem à variedade de células do corpo, as quais se diferenciam pela capacidade de invadirem tecidos e órgãos, vizinhos ou distantes 1. O câncer é uma doença genética que se desenvolve a partir de mutações sucessivas não esperadas por recombinação mendeliana, constituindo assim uma enfermidade multicausal crônica. A manifestação da doença, em sua grande parte, é resultado da interação de fatores endógenos e ambientais, podendo interferir neste sentido a exposição esporádica ou sequencial a carcinógenos químicos, radiação ionizante e não ionizante, estados inflamatórios crônicos (bacterianos, virais ou parasitários), além do hábito de vida, atividade física, etilismo, tabagismo, obesidade e a dieta 30,31,32. Outros fatores como etnia, sexo, idade, estado nutricional e da saúde, também influenciam as taxas de incidência e mortalidade por câncer 33. Ao contrário das enfermidades hereditárias, que apresentam defeitos monogenéticos bem definidos, a maioria dos tipos de câncer em humanos se desenvolve em etapas que envolvem alterações em vários genes, traduzindo-se assim no fenótipo neoplásico das células malignas 34. Estima-se que a contribuição exclusivamente genética seja responsável por apenas 5% dos tumores. A fração restante seria, portanto, atribuída a fatores externos, que atuam em conjunto com a suscetibilidade genética 35. Estatisticamente, em pesquisa realizada pela Organização Mundial da Saúde, o câncer é a terceira causa de óbitos no mundo com 12%, matando cerca de 6,0 milhões de pessoas por ano. Atualmente, é a segunda causa de mortes por doença no Brasil, estimada em 2002 em casos novos e óbitos 1. No ano de 2002, conforme divulgação da Organização Mundial de Saúde (OMS), o câncer atinge pelo menos 9 milhões de pessoas e mata cerca de 5 milhões a cada ano, sendo hoje a segunda causa de morte por doença nos países desenvolvidos, perdendo apenas para as doenças cardiovasculares 2. Em 2005, de um total de 58 milhões de mortes ocorridas no mundo, o câncer foi responsável por 7,6 milhões, o que representou 13% de todas as mortes. Do total de 13

14 óbitos por câncer ocorridos em 2005, mais de 70% ocorreram em países de média ou baixa renda 36. No Brasil, o Instituto Nacional de Câncer (INCA) - órgão do Ministério da Saúde (MS) - se baseia em dados obtidos através dos Registros de Câncer de Base Populacional (RCBP) e do Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM), para desenvolver atividades relacionadas à vigilância do câncer (SILVA, 2006; INCA, 2007). As estimativas para o ano de 2008, válidas também para o ano de 2009, apontam que ocorrerão casos novos de câncer 37. Os tipos mais incidentes, à exceção do câncer de pele do tipo não melanoma, serão os cânceres de próstata e de pulmão, no sexo masculino e os cânceres de mama e de colo do útero, no sexo feminino, acompanhando o mesmo perfil da magnitude observada no mundo. Sul e Sudeste apresentam as maiores taxas esperadas de casos novos de câncer, refletindo as heterogeneidades regionais, enquanto que a região Centro-Oeste apresenta padrão intermediário. A região Norte apresenta as menores taxas 37. Estima-se que, em 2020, o número de casos novos anuais seja da ordem de 15 milhões, sendo que cerca de 60% desses novos casos ocorrerão em países em desenvolvimento. É também conhecido que pelo menos um terço dos casos novos de câncer que ocorrem anualmente no mundo poderia ser prevenido Mecanismo da carcinogênese O processo da carcinogênese varia dependendo da intensidade e agressividade do agente promotor, convertendo-se em um processo rapidamente progressivo, especialmente em certos tumores de alta agressividade biológica 2. As neoplasias têm a peculiaridade de permanecerem por longos períodos em latência, às vezes cinco ou seis décadas. Bioquimicamente, pode se desenvolver pela alteração nos proto-oncogenes, que a princípio, encontram-se inativos em células normais. Quando ativados, os proto-oncogenes são os responsáveis pela malignidade das células normais, que passam a serem denominadas células cancerosas ou tumorais. Estudos experimentais comprovam que a latência pode ser subdividida em três fases: iniciação, promoção e progressão 1,31. Na iniciação, primeira fase do processo de carcinogênse, o agente carcinógeno (oncoiniciador) induz modificações ou mutações em alguns genes das células, alterando 14

15 a velocidade de divisão celular. Assim, as células encontram-se geneticamente alteradas, mas não detectáveis clinicamente. Como exemplos de substâncias químicas cancerígenas podem ser citados: sulfato de dimetila, metilnitrossuréia, cloreto de vinila, aflatoxinas, dimetilnitrosoamina e benzopireno 1,31. A promoção, estágio sucessivo à iniciação, consiste na evolução da célula iniciada a um tumor observável, devido à constante e prolongada exposição ao agente carcinógeno (oncopromotor). A suspensão do contato muitas vezes interrompe o processo neste estágio. Na progressão, última fase do processo, as células começam a se proliferar descontroladamente, tornando-se irreversível. É nesta fase que se observam as manifestações clínicas mais evidentes 1,31. Figura 1. Ciclo de replicação celular esquemático para célula em mitose. O reparo de DNA está intimamente interligado com a regulação do ciclo celular (representado na Figura 1), transcrição e replicação, e esses mecanismos usam, em parte, fatores comuns. Quando o tipo e a quantidade de danos superam a capacidade de reparo das células, esses mecanismos celulares essenciais podem ser seriamente afetados. Sendo assim, caso essas lesões não sejam removidas, podem levar à morte celular, ou resultarem na incorporação de mutações no genoma, sendo transmitidas para as gerações futuras. Essas mutações podem ainda provocar efeitos genotóxicos graves, gerar instabilidade genômica e até contribuir para o aparecimento de câncer (Figura 2)

16 Figura 2. Transformação de uma célula normal em célula cancerosa. Fonte: Almeida et al. 1 Para diagnosticar o câncer estão envolvidos vários parâmetros que devem ser confirmados por exames histológicos e citológicos, além dos marcadores tumorais. O estadiamento tumoral, pelo Sistema TNM, é essencial para selecionar e avaliar a terapêutica, como também, estimar o prognóstico e calcular os resultados finais Inflamação, imunidade e câncer A ativação do sistema imunológico antitumoral é observada por dois mecanismos: a resposta imune inata, considerada a primeira barreira contra as células tumorais, cujo reconhecimento é independente do antígeno; e a adaptativa, mediada por uma série de moléculas e receptores presentes na superfície da célula tumoral, que são reconhecidos e ativam a imunidade celular e humoral 34, como pode ser verificado na Figura 3. As citocinas são proteínas de baixo peso molecular, sintetizadas por diversos tipos celulares, especialmente os linfócitos T CD4+, que têm ação autócrina, modulando a resposta celular ou parácrina, estimulando a produção de citocinas por outras células. Essas moléculas solúveis são secretadas em reação a vários estímulos, como estresse celular, lesões induzidas por carcinógenos, infecção ou inflamação e visam a homeostase. São, portanto, importantes na regulação da proliferação e diferenciação celular, na quimiotaxia celular e na ativação de células do sistema imunológico

17 Existem vários tipos de citocinas, como interleucinas (IL), interferons (INF), fator de necrose tumoral (TNF), com ação pró-inflamatória e anti-inflamatória. Existem duas vias que poderiam explicar a atuação das citocinas no desenvolvimento do câncer: 1) Interação com fatores de proliferação, indução da atividade de angiogênese do tumor e promoção de metástase pelo aumento da adesão celular; 2) Inibição da expressão de moléculas e receptores, tanto das células do sistema imunológico quanto tumoral, o que dificultaria a identificação e a destruição da célula tumoral 39. Em diferentes neoplasias observa-se certa tendência na expressão de citocinas anti-inflamatórias e diminuição na expressão das pró-inflamatórias. Esta mudança na expressão de citocinas pró-inflamatórias em anti-inflamatórias facilitaria a progressão tumoral pela subversão dos mecanismos de imunovigilância celular 34. Figura 3. Mediadores da resposta imune contra as neoplasias. Fonte: Bermúdez-Morales et al. 34 Bioquimicamente, as citocinas ativam MURF-1, proteínas expressas em tecidos musculares estriados esqueléticos, que por sua vez ativam o sistema ubiquitinaproteasoma e induzem degradação de proteínas. Os aminoácidos liberados tornam-se disponíveis para produzir proteínas de fase aguda, com inibição da produção de albumina e desvio das citocinas do sangue para o espaço intracelular. Esta combinação leva à marcada hipoalbuminemia. Baixos níveis de albumina e pré-albumina 17

18 representam um sinal de excesso de citocina antes da depleção nutricional. Citocinas diminuem a taxa de esvaziamento gástrico e reduzem a motilidade intestinal. Em adição, pelo fator nuclear NFkB elas ativam caspase-8, levando à fragmentação do DNA e apoptose. Citocinas também inibem ciclo celular, diminuindo a produção de novas células salétite 40. A inflamação pode então promover danos ao DNA, desencadeando assim a carcinogênese pelo estímulo à angiogênese e à proliferação celular e inibição da apoptose 41. A inflamação crônica parece estar implicada no desenvolvimento de displasia e câncer de pulmão 42. O fenômeno de inflamação sistêmica foi verificado em diversos modelos de tumores em ratos. Além disso, em alguns cânceres humanos, como nos tumores colorretais, hepatocelulares e cervicais, o processo inflamatório é reconhecido indiscutivelmente como um cofator que promove o crescimento tumoral Marcadores inflamatórios e novos potenciais biomarcadores na caquexia do câncer Os marcadores inflamatórios proteína C-reativa titulada (PCR-t), fibrinogênio, proteína sérica amilóide A, citocinas e o comportamento de células sanguíneas periféricas (leucócitos, monócitos e linfócitos) são fundamentais no processo de inflamação sistêmica nas doenças crônicas não transmissíveis 14. Inflamação tem sido também vinculada ao aumento do risco de câncer 44. As citocinas são glicoproteínas solúveis produzidas por macrófagos e linfócitos do hospedeiro, que atuam como mensageiros intercelulares em resposta a estímulos tumorais. Níveis circulantes mensuráveis de citocinas ocorrem quando há perda da homeostase 2. Dentre as citocinas, as mais influentes no câncer são Fator de Necrose Tumoral (TNF-α), Interleucina-6 (IL-6), Interleucina-1 (IL-1) e Interferon-gama (INF-γ). O TNF, também conhecido como caquexina, é produzido por macrófagos e monócitos, e possui ações como diminuição da ingestão alimentar, balanço nitrogenado negativo, aumento da lipólise e proteólise 2. Segundo Continente et al. 45, o TNF está associado ao aumento do cortisol e glucagon, diminuição da insulina, resistência à insulina, anemia, febre e aumento do gasto energético, tanto em animais quanto em humanos. 18

19 Esses componentes inflamatórios diretamente produzem anorexia e enfraquecimento da memória. Citocinas levam à hipercortisolemia e aumento da epinefrina na circulação, o que estimula o catabolismo protéico muscular, via sistema ubiquitina-proteasoma. Citocinas resultam também na produção de hepcidina e assim anemia da doença crônica 40. A Interleucina-1 (IL-1) compreende uma família com dois agonistas e dois antagonistas. Macrófagos e monócitos, principalmente, mas também células endoteliais, fibroblastos, epitélio intestinal e, ainda, eosinófilos, neutrófilos e mastócitos podem sintetizar IL A infusão de IL-1 induz saciedade, o que diminui a ingestão de alimentos e de água. É, portanto, antagonista do neuropeptídio Y (NPY72) 47. É capaz, ainda, de causar febre e alterar a síntese protéica no fígado 2. Um dos poucos componentes para estimular ganho de peso em caquexia é o acetato de megestrol, um corticóide progestogênico misto com leve ação anabólica. O acetato de megestrol reduz liberação de citocinas pró-inflamatórias. Em adição, seu efeito orexigênico parece ser devido à ativação de NPY no núcleo arqueado, hipotálamo lateral, hipotálamo dorsomedial e área pré-óptica medial. Tumores são frequentemente associados à marcada perda de zinco na urina, o que leva ao declínio na ação do opióide dimorfina na alimentação 40. A Interleucina-6 é sintetizada por macrófagos, monócitos, fibroblastos, células endoteliais e queratinócitos. Altos níveis circulantes de IL-6 são associados à perda de peso em alguns pacientes com linfoma, câncer de pulmão e colorretal 2. Interferon-gama (INF-γ) é a citocina produzida por células T ativadas e natural killer (NK). Potencializa o efeito do TNF e aumenta a expressão do RNAm engatilhada pelo TNF nos macrófagos expostos à endotoxina 46. Proteína C-reativa (PCR) é uma proteína de fase aguda, com peso molecular de 23 kda, sintetizada no fígado em situações de injúria, infecção e neoplasia, regulada por citocinas pró-inflamatória 48,49, como a interleucina-6 (IL-6) 48,50, interleucina-8 e fator de necrose tumoral (TNF-α) 48. Em várias populações, elevados níveis de PCR predizem riscos 50 e tanto a PCR quanto a IL-6 estão ligadas à mortalidade cardiovascular 51,52. Este fato também foi verificado em pacientes com câncer colorretal, mostrando maior predisposição à mortalidade e desenvolvimento da enfermidade 44,53. PCR constitui um marcador inflamatório sensível 41, que tem sido utilizado como indicador prognóstico dos carcinomas esofágico, gástrico, hepatocelular, colorretal, 19

20 histiocitoma fibroso 49, câncer pancreático e linfoma 48. Geralmente sua dosagem é feita por imunoensaios, por meio da técnica de imunoturbidimetria 15,16. Exposição prolongada desta proteína de fase aguda conduz ao desvio do nitrogênio de tecidos periféricos para o fígado, o que pode levar à perda acelerada de peso e curta sobrevida. Pode ainda estar associada ao potencial maligno da neoplasia (invasão tecidual e estágio anatômico avançado), caquexia e aumento de recorrências 48. PCR parece ser um potencial biomarcador chave para caquexia do câncer, bem como algumas citocinas já citadas (TNF-α, IL-1, IL-6 e INF-γ) 54. A angiotensina II é indicada a produzir catabolismo muscular e perda de peso em roedores, e estes efeitos são atenuados por inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA). Angiotensina II pode ser assim, um interessante marcador para caquexia. Finalmente, outros marcadores plasmáticos potencialmente úteis, incluem peptídios que estão envolvidos no controle da ingestão alimentar como a leptina e a grelina. Embora ambos os fatores implicados no componente de anorexia da síndrome de caquexia, a complexidade de sua interação com outros fatores, como sensibilidade final do órgão, que controla apetite, fazem deles improváveis biomarcadores que podem ser usados isoladamente 54. Elevados níveis de triptofano na circulação ativam serotonina hipotalâmica, que direciona a produção do fator liberador de corticotrofina (CRF). CRF é um agente anorexígeno potente. Elevadas prostaglandinas e melanocortina resultam em declínio no NPY. Citocinas em excesso levam ao aumento de CRF com ativação da enzima óxido nítrico sintase induzida (inos), levando ao aumento de malonil-coa e perda grave de peso. Os efeitos orexígenos de peptídios como o NPY e agentes anorexígenos como leptina, são mediados pela enzima óxido nítrico sintase neuronal (nnos), que ativa AMP quinase, resultando em redução de malonil-coa e melhora na alimentação 40. Os mecanismos envolvidos na síndrome anorexia-caquexia do câncer estão, de forma, sucinta, expostos na Figura 4. 20

21 Quimioterapia Náusea Vômito Mucosite Cólicas abdominais Hemorragia Íleo Estômago Esvaziamento gástrico atrasado Citocinas Músculo Ativação da ubiquitina-proteasoma Proteólise Proteínas de fase aguda (PCR) Lactato Fator indutor de proteólise Ciclo Fútil Fígado Ciclo de Cori Glicose Fator mobilizador de lipídio (α 2-Znglicoproteína) Adipócito AMP cíclico Ácidos graxos livres Glicerol Quimioterapia Aversão alimentar condicionada Melanocortina Prostaglandinas Depressão Triptofano Serotonina Citocinas Dimorfina Zinco Zinco na urina Figura 4. Mecanismos periféricos (A) e centrais (B) responsáveis pela síndrome anorexia-caquexia no câncer. PCR, proteína C-reativa; NPY, neuropeptídeo Y; CRF, fator liberador de ACTH; ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; CNTF, fatores neurotróficos ciliares. Fonte: Adaptado de Morley et al. 55 Muitos estudos revelam que a caquexia pode, raramente, ser atribuída a uma citocina, mas a associação de citocinas e outros fatores, como alguns hormônios - cortisol, glucagon, adrenalina propiciam e intensificam a síndrome anorexiacaquexia

22 Dados recentes sugerem que inflamação sistêmica pode agir em parte pela desregulação do complexo glicoproteína distrofina (DGC). A DGC é uma proteína muscular específica múltipla, que ancora membranas das fibras musculares locais e impede que elas sejam rasgadas pelas forças de cisalhamento durante a contração muscular. Esta desregulação em DGC parece estar correlacionada positivamente com perda de peso em pacientes portadores de adenocarcinoma gastroesofágico. Permanece, contudo, difícil de se usar músculo esquelético como um marcador precoce, pois isto exigiria biópsia percutânea ou aberta 54,57. ZAG (glicoproteína zinco-α2) é uma proteína de 41 kda pertencente à família da classe I do complexo de histocompatibilidade (MHC), que é expressa abundantemente em câncer de mama e próstata. Níveis séricos de ZAG são propostos como potencial marcador de câncer. Um fator mobilizador de lipídio (LMF), purificado da urina de pacientes com caquexia do câncer, mostrou ser idêntico ao ZAG. ZAG é abundantemente produzido por adenocarcinoma colônico (MAC 16), que pode induzir caquexia grave 58. Os principais biomarcadores hoje estudados estão identificados na Figura 5. Potenciais biomarcadores na caquexia Músculo PCR Angiotensina II Insulina/Cortisol Leptina/Grelina Complexo glicoproteína distrofina Sistema ubiquitina-proteasoma Genoma Figura 5. Potenciais biomarcadores na caquexia do câncer que podem ser identificados no plasma, no músculo e no genoma dos pacientes. Fonte: Adaptado de Fearon Síndrome anorexia-caquexia Considerações gerais A caquexia do câncer é uma síndrome clínica, complexa e multifatorial, caracterizada por anorexia, fraqueza, perda de peso acompanhada de depleção do tecido adiposo, perda acentuada de tecido muscular esquelético, funções orgânicas anormais, saciedade precoce, edemas e anemia em graus variáveis. Alterações fisiológicas podem 22

23 ocorrer, portanto, devido à ação metabólica do câncer, forte impacto emocional e redução da sobrevida 4,7,16,59. Normalmente, a caquexia precede a morte e tem sido nomeada síndrome anorexia-caquexia 6. A síndrome anorexia-caquexia (SAC) pode ser classificada como: 1) primária: relacionada às consequências metabólicas da presença do tumor, gerando alterações inflamatórias. Neste sentido, propicia consumo progressivo e frequentemente irreversível de proteína visceral, musculatura esquelética e tecido adiposo; 2) secundária: resultante da diminuição na ingestão e absorção de nutrientes por obstruções tumorais do trato gastrintestinal (TGI), anorexia por efeito do tratamento e ressecções intestinais maciças. As duas condições, em geral, aparecem concomitantemente no mesmo indivíduo 2. Em pacientes com câncer terminal, a caquexia é verificada em sua maioria, mas também é observada nas fases iniciais da doença. Desta forma, sabe-se que ela afeta negativamente no que se diz respeito ao risco de mortalidade, risco cirúrgico, resposta ao primeiro e segundo ciclos de quimioterapia e radioterapia e qualidade de vida 59. Algumas citocinas, como já mencionado, desempenham influência central na caquexia do câncer (TNF-α, IL-1 e IL-6). A exposição prolongada ao TNF, mediador primário na infecção, no trauma e na inflamação, leva a lipólise, glicogenólise e mobilização periférica de substratos energéticos necessários para o fígado, tendo função semelhante a IL-1, IL-6 e INF-γ 6,7. A presença do tumor maligno comumente induz à perda de peso, que está associada ao aumento de mediadores imunológicos da resposta pró-inflamatória e produção de fatores que induzem a degradação protéica e lipídica 60. O aumento de alguns mediadores e de proteínas da resposta inflamatória demonstrou ser fator prognóstico, independente da sobrevida em vários casos de neoplasia maligna, sendo importante na variabilidade individual da quimioterapia quanto à resposta ao câncer e seus efeitos tóxicos 61. A perda progressiva de peso inclui imunodepressão, redução da mobilidade e maior risco de desenvolver infecções e úlceras de pressão 5. A má nutrição é mais comum em pacientes com câncer gastrointestinal 5,6,59, de cabeça e pescoço 5,6 e pulmão 59,62. A suspeita da caquexia ocorre diante de uma perda involuntária de 5% em relação ao peso habitual, em um período de 6 meses. Uma perda de 10% indica 23

24 depleção grave, sendo o parâmetro utilizado para estabelecer o início da síndrome da anorexia-caquexia (SAC) no paciente obeso 2. O processo inflamatório crônico, juntamente com o estresse oxidativo induzidos pelo tumor geram supressão da resposta imunológica, que pode ser agravada ainda mais pelos medicamentos utilizados no tratamento 6,63. Isso pode causar maior susceptibilidade a processos infecciosos, complicações pós-operatórias e diminuição da tolerância ao tratamento oncológico 5,28, Pré-caquexia e classificação da caquexia Ainda não há consenso no conceito de caquexia, mas sabe-se que ela representa uma síndrome multidimensional, que afeta todos os compartimentos do corpo e é mais facilmente reconhecida na perda avançada de massa gorda e muscular. Desta forma, torna-se imprescindível o reconhecimento da fase inicial, denominada pré-caquexia, que apresenta pequeno impacto clínico e a fase avançada, a síndrome da caquexia, que possui impacto na qualidade e tempo de vida. Segundo Fearon 54 e Tan & Fearon 64, a caquexia apresenta um espectro que permite identificar o grau da sua evolução e pode ser observado abaixo (Figura 6). No entanto, nem todos os pacientes progredirão conforme o espectro. Pré-caquexia Síndrome da caquexia Caquexia grave Morte Sobrevivência Perda de peso Perda de peso Ingestão alimentar reduzida Inflamação sistêmica Perda muscular grave Perda de gordura Imunodepressão meses? meses? meses? Figura 6. Classificação da caquexia de acordo com suas etapas de evolução. Fonte: Adaptado de Fearon 54 Em 2006, Fearon et al. 16 realizaram um estudo com pacientes com câncer no pâncreas e avaliaram as características da caquexia que se relacionam à função e 24

25 sobrevivência. De acordo com Fearon 54, alguns critérios podem ser utilizados para indicar o momento de intervir no paciente com caquexia e facilitar o diagnóstico (Figura 7). Perda de peso >10% Ingestão alimentar reduzida (<1500 kcal/d) Inflamação sistêmica (PCR > 10mg/L) Estado de saúde Função física Sobrevivência AÇÃO! Figura 7. Definição de caquexia: pacientes com perda de peso, reduzida ingestão alimentar e inflamação sistêmica requerem tratamento urgente. Fonte: Adaptado de Fearon 54 A pré-caquexia (definida como pelo menos perda de peso) está presente em aproximadamente 2% da população em geral. A maior incidência de perda de peso é observada em pacientes com tumores sólidos, como gástrico, pancreático, pulmonar, colorretal e cabeça e pescoço. A síndrome da caquexia, na sua forma multidimensional, é provavelmente um pouco menos prevalente, mas associada com maior comprometimento funcional Fisiopatologia A origem da má nutrição em pacientes com câncer é atribuída a um conjunto de fatores. O aumento do consumo energético pelo tumor, estimado em até 50% da ingestão em pacientes em repouso, no caso de grandes tumores (aproximadamente 1,4 kg), alteração do paladar e olfato, mudança no controle hipotalâmico da saciedade, induzindo a redução da ingestão alimentar, associado à liberação de citocinas pelo tumor e pelo hospedeiro estão relacionados às anormalidades metabólicas na caquexia 2,65. As alterações no metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas contribuem para a grande perda de tecidos. Em estudos experimentais e clínicos, evidências mostram que a resposta inflamatória, mediada em parte pela alteração na produção de citocinas pró-inflamatórias, possui papel na gênese da caquexia, relacionada a doenças agudas e inflamatórias crônicas. Sabe-se que essas citocinas induzem a síntese de 25

26 proteínas de fase aguda, e produzem alterações no metabolismo de lipídios e carboidratos, identificados como marcadores cruciais na inflamação 3. Assim, desempenham papel central na patogênese as citocinas e outros mediadores, responsáveis pelas características endócrino-metabólicas na SAC Alterações metabólicas Metabolismo energético O metabolismo energético pode ser conceituado como a soma e integração das reações químicas orgânicas, por meio das quais os seres humanos e animais obtêm toda a energia necessária à manutenção dos processos biológicos compatíveis com a vida 2. Um dos determinantes na perda de peso na caquexia do câncer é o elevado gasto energético 2,65, com concomitante redução da ingestão, atribuídos a não adaptação ao quadro de inanição 65. Pacientes com câncer, quando comparados a grupos-controle, têm sido descritos como hipermetabólicos, normometabólicos e hipometabólicos 66,67,68, dependendo do tipo de tumor, estágio da doença e tratamento implantado 67,68. O gasto energético de repouso (GER) dos pacientes oncológicos varia em cerca de 60 a mais de 150% do valor normal 45. Pesquisadores relatam um pequeno aumento absoluto no GER em pacientes com câncer gastrintestinal (GI) que estavam perdendo peso, comparado com pacientes com doenças malignas (p<0,05); a presença de metástases hepáticas ou de doenças mais extensas aumentaram o GER 69. Outros estudos não encontraram elevação do GER com tumores GI, que parecem não predispor ao aumento do metabolismo 2. Apesar das controvérsias referentes ao assunto, sabe-se que há hipermetabolismo e catabolismo em doenças neoplásicas malignas e avançadas. Os fatores que podem justificar o fato podem ser a captação e a avidez pela glicose, verificados nas células cancerosas 70. A avaliação do gasto energético total inclui os cálculos do GER (70%), gasto energético voluntário (25%) e gasto energético envolvido no processo de digestão, absorção, transporte e incorporação dos nutrientes pelo organismo (5%). Na caquexia do câncer, o gasto energético voluntário pode estar diminuído, o que se manifesta clinicamente por apatia, fadiga e depressão. No entanto, o desequilíbrio entre a 26

27 aquisição e o consumo de energia é uma ocorrência importante no mecanismo de perda de peso 46,56,68. As proteínas mitocondriais UCPs 1, 2 e 3 (Uncoupling Protein) estão envolvidas no controle do metabolismo energético. A UCP-1 é expressa somente no tecido adiposo marrom (TAM), que tem função de queimar o excesso de gordura e gerar calor (termogênese); a UCP-2 é distribuída e expressa na maioria dos tecidos e a UCP-3 é expressa no tecido adiposo marrom e músculo esquelético 46,47,56,68. A indução das UCPs é mediada por sinais orexígenos e anorexígenos, que, respectivamente, diminuem e aumentam a atividade do sistema nervoso simpático, responsável por regular o gasto energético, interferindo na regulação térmica pelas UCPs. A ativação das UCPs no músculo e tecido adiposo branco (TAB) pelas citocinas deve ser o mecanismo molecular responsável pelo aumento da produção de calor e consumo muscular 46,47,56,68. Desequilíbrios na ingestão energética e o gasto energético são evidentes no câncer. Esses desequilíbrios são importantes para entender o mecanismo da perda de peso e para orientar a oferta dietética mais eficaz frente às necessidades nutricionais do paciente oncológico 71. Estudos sugerem que o aumentado gasto energético pode ser parcialmente atribuído ao aumento das proteínas mitocondriais UCPs. O nível de RNAm (RNA mensageiro) de UCP-1 está aumentada em camundongos com caquexia do câncer. Embora o TAM não seja amplamente distribuído em adultos, a prevalência de tecido termogênico é maior em pacientes caquéticos do que em indivíduos controles. Níveis de RNAm de UCP-2 e UCP-3 em músculo esquelético está também elevado em modelos de caquexia do câncer em roedores. Em humanos, o nível de RNAm de UCP-3 é 5 vezes maior em pacientes com caquexia do câncer comparado com pacientes sem perda de peso ou controles saudáveis 58. Consumo adicional de energia pode surgir do metabolismo do lactato derivado do tumor via ciclos fúteis entre o tumor e o hospedeiro. Glicose é a principal fonte de energia para muitos tumores sólidos, que é convertida em lactato e transferida para o fígado para ser convertida novamente em glicose. Este ciclo fútil requer grandes quantidades de ATP (trifosfato de adenosina), resultando em perda extra de energia em pacientes com câncer 58. Pesquisa desenvolvida na França com 36 pacientes, divididos em perda de peso estável (<2% em 6 meses) e perda de peso (>5% em 6 meses), mensurou GER por 27

28 calorimetria indireta e massa livre de gordura ajustada. A abordagem de Bland-Altman foi utilizada para avaliar correlação entre GERm (mensurado por calorimetria) e GERp (predito pelas equações de Harris-Benedict). Os níveis sanguíneos de proteína C-reativa foram dosados. Pacientes com perda de peso e peso estável com câncer tiveram GER similares, mas foram diferentes em termos de resposta de fase aguda. A resposta de fase aguda poderia contribuir para perda de peso, aumentando GER. Em contexto clínico, as equações de Harris-Benedict tiveram pior correlação, em relação ao GERm, em ambos os grupos Metabolismo dos Carboidratos No câncer ocorrem alterações importantes no metabolismo de carboidratos, sendo a glicose o substrato energético preferencial, em torno de 10 a 50 vezes mais do que as células normais, indicando aumento do consumo deste nutriente 70. Seria esperada então uma redução na glicemia, o que não ocorre na realidade. Há maior taxa de utilização e renovação de glicose, redução na captação e na utilização da glicose (resistência à insulina), aumento da gliconeogênese hepática a partir de derivados da proteólise e lipólise e, principalmente a partir do lactato (as células neoplásicas degradam a glicose até lactato, que é reconvertido em glicose no fígado, pelo Ciclo de Cori) 2,65. A) Metabolismo periférico A intolerância à glicose, resultante da resistência à insulina, tanto endógena quanto exógena, é observada frequentemente nos pacientes oncológicos 2,65. De acordo com Cabral & Correia 29 ocorre em quase 60% dos mesmos. O lactato circulante elevado é descrito em estudos experimentais e em humanos 65. Pacientes com câncer avançado e perda de peso apresentam atividade do Ciclo de Cori 2 a 3 vezes maior do que naqueles sem perda de peso e normais 73. A reconversão do lactato em glicose no fígado resulta em um consumo de seis moléculas de ATP, levando a uma espoliação energética que corrobora com a degradação tecidual, perda de peso e de massa corporal nesses pacientes 46,56. Segundo Tisdale 68, o gasto energético no Ciclo de Cori é de aproximadamente 300 kcal (quilocalorias) por dia. 28

29 Esse aumento da utilização e renovação de glicose tem sido relatado em especial nos casos de tumores gastrointestinais 2,65. B) Metabolismo hepático A gliconeogênese é indicada como uma das maiores causas de caquexia associada à presença de tumores, pela mobilização periférica de tecidos corporais magros, gerando como principais precursores da glicose a alanina e o lactato. O aumento do gasto de energia pela gliconeogênese não é considerada significativa caso o processo não persista por mais de 24 horas e pode não ser detectado se a alimentação for um fator compensador. Há evidências de que esta via metabólica cessa com a oferta de uma pequena quantidade de carboidratos em pacientes com doenças malignas avançadas, podendo ser essencial o manejo nutricional no controle do catabolismo 65. Um importante marcador utilizado é a enzima PEPCK (fosfoenolpiruvato carboxiquinase), umas das mais importantes da cascata de reações, que regula a atividade e os níveis de RNAm. Uma série de hormônios regula a síntese dessa enzima, tais como glucagon, epinefrina e hormônio da tireóide, que a aumentam e a insulina, que a diminui. Níveis elevados indicam aumento da gliconeogênese. A terapia, tendo como alvo a enzima chave, poderia modular assim a caquexia. Algumas drogas têm sido usadas, como o sulfato de hidrazina, mas sem demonstrar benefícios significativos 65. C) Resistência à insulina A resistência à insulina é conhecida desde 1919 e pode ser descrita como uma resposta diminuída à infusão de insulina. Em câncer é um achado comum, embora não esteja claro ainda seu mecanismo. Pode ser devido aos hormônios catabólicos como glucagon, cortisol e catecolaminas. Estudos indicam que a resistência à insulina em câncer pode estar ligada à redução da afinidade dos receptores de insulina e da autofosforilação da subunidade beta da tirosina quinase, bem como redução da ligação do ATP à enzima e insensibilidade da insulina. Outros possíveis mecanismos incluem defeito na internalização de receptores de insulina, redução na captação do complexo insulina-receptor e defeito na tradução do sinal entre o receptor quinase e transportador de glicose

30 Na Tabela 1 podem ser observados os principais fatores que promovem a resistência à insulina. Tabela 1. Mecanismos da resistência à insulina. 1. Molécula anormal de insulina 2. Um defeito na conversão da pró-insulina para insulina 3. Aumento dos hormônios contra-regulatórios 4. Anticorpo anti-insulina 5. Anormalidades nos níveis do receptor a) Redução do número de receptor ou afinidade b) Receptor para o anticorpo anti-insulina c) Um defeito na translocação do receptor d) Diminuição da atividade da proteína tirosina quinase específica e) Um defeito na internalização do receptor de insulina 6. Um defeito no nível do pós-receptor a) transportador de glicose Metabolismo dos lipídios Em indivíduos normais, 90% das reservas energéticas correspondem aos lipídios. A maior parte da perda de peso na caquexia do câncer é de tecido adiposo, sendo verificada de forma mais drástica em neoplasias malignas 29,46,56,65. Trabalhos experimentais demonstram depleção gradual da carcaça de gordura durante o crescimento tumoral 65. A perda de gordura corporal associa-se ao aumento da lipólise, com adjuvante redução da lipogênese, em consequência da diminuição da atividade da lipase lipoprotéica (LLP), liberação de fatores tumorais lipolíticos e ainda elevação da lipase hormônio-sensível (LHS) 2. Como resultados têm-se as modificações no metabolismo lipídico do hospedeiro, relatadas tanto em animais como em humanos com tumores gastrintestinais e, manifestadas em geral, pela redução do clareamento de lipídios, resultando em hiperlipidemia (hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia), depleção dos estoques de gordura e aumento de ácidos graxos livres (AGL) circulantes 2,65. A hiperlipidemia relaciona-se à diminuição da LLP, enzima sintetizada por células parenquimais do tecido adiposo e muscular e transportada para o endotélio vascular, que regula a taxa de hidrólise de triglicerídios plasmáticos (TG) para o fornecimento de AGL para o metabolismo celular 56,68,74. 30

31 Pacientes em processo de caquexia excretam na urina o fator mobilizador de lipídios (Lipid Mobilizing Factor - LMF), que age diretamente no tecido adiposo, hidrolisando os triglicerídios a ácidos graxos livres e glicerol, por meio do aumento intracelular do AMPc (monofostato de adenosina cíclico), de modo análogo aos hormônios lipolíticos, com mobilização e utilização dos lipídios 46,56,73. Produção aumentada de fatores lipolíticos pelo tecido adiposo como interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF-α) ou por fatores lipolíticos derivados de tumores como a glicoproteína zinco-α2 (ZAG) poderia explicar a aumentada lipólise na caquexia do câncer. Além disso, ação alterada dos principais hormônios reguladores da lipólise, catecolaminas (estimulatória), peptídios natriuréticos (estimulatória) e insulina (inibitória), podem ser de importância. Esses hormônios regulam lipólise por mecanismos distintos, que convergem na fase final de ativação da lipólise: a lipase hormônio-sensível (LHS) 75. O sistema natriurético, descrito recentemente, é mediado pela guanosina 3,5 - monofosfato cíclica (GMPc), que estimula proteína quinase G, com ativação de LHS. É possível que lipólise induzida por ZAG esteja aumentada na caquexia do câncer em humanos porque a proteína estimula lipólise pela mesma via das catecolaminas. Em roedores com caquexia do câncer induzida experimentalmente, um fator derivado de tumor mostrou sensibilizar o tecido adiposo a estímulos lipolíticos 75. Tecido adiposo branco possui papel metabólico crucial, estocando triacilglicerol (lipogênese), em períodos nos quais a entrada de energia excede gasto e subsequentemente liberação de ácidos graxos livres (lipólise) durante privação de energia. Ao longo da última década, tecido adiposo branco tem sido reconhecido como o maior órgão endócrino, pois sintetiza e secreta diversos hormônios protéicos e sinais. Estas adipocinas como leptina, adiponectina, TNF-α, IL-6, ativador do inibidor-1 do plasminogênio e, mais descrita atualmente, a visfatina, agem localmente de modo autócrino/parácrino e ou como sinais endócrinos para regular apetite, gasto energético e uma série de processos fisiológicos, incluindo sensibilidade à insulina e resposta inflamatória 58. Além disso, por ser a maior reserva de energia do corpo, o tecido adiposo tem maior impacto no fluxo de energia, níveis plasmáticos de lipídios e captação de glicose. Modificações na massa de tecido adiposo apresentam profundos efeitos na homeostase energética corporal como um todo. Há indícios de que quantidades muito pequenas de 31