Score Metabólico Um Marcador de Risco Simples em Doentes com Síndroma Coronária Aguda sem Elevação do Segmento-ST [13]

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1 ARTIGO :56 Page 155 Score Metabólico Um Marcador de Risco Simples em Doentes com Síndroma Coronária Aguda sem Elevação do Segmento-ST [13] LUÍS RAPOSO, JORGE FERREIRA, CARLOS AGUIAR, PEDRO DE ARAÚJOGONÇALVES, RUTE COUTO, RICARDO SEABRA GOMES Serviço de Cardiologia Hospital de Santa Cruz, Carnaxide, Portugal Rev Port Cardiol 2006; 25 (2) : RESUMO Contexto: A etiopatogenia da aterosclerose coronária tem vindo progressivamente a ser reconhecida como parte de um distúrbio sistémico com um componente metabólico indissociável. Contudo, existem poucos dados na literatura acerca do significado da disfunção metabólica no contexto de sindromas coronárias agudas. O estudo visou avaliar o impacto prognóstico de marcadores de disfunção metabólica aferidos na admissão obesidade (IMC > 30 kg/m 2 ), história de hipertensão arterial, glicemia > 128 mg/dl, triglicéridos > 150 mg/dl, HDL-colesterol < 40 mg/dl nos homens (ou < 50 mg/dl nas mulheres). População e Métodos: Estudámos retrospectivamente uma população de 303 doentes, internados numa Unidade Coronária com o diagnóstico de síndroma coronária aguda sem elevação do segmento-st (SCA). A idade média foi de 63±10 anos e 86 % eram homens. Avaliámos a incidência combinada de morte ou enfarte do miocárdio (EAM) após um ano de seguimento. A cada marcador foi atribuído um ponto e calculou-se um score (ScoreMet) para cada doente pela soma aritmética dos marcadores presentes. A população foi dividida em três grupos: ScoreMet 0 com zero marcadores (n=30) ScoreMet 1-3 com um a três marcadores (n=222) e ScoreMet 4-5 com quatro ou cinco marcadores (n=51). Definiu-se disfunção metabólica significativa (DMS) como a presença de ScoreMet 4-5. Resultados: A incidência combinada de morte ou EAM a 1 ano foi de 14,5 %. ABSTRACT Metabolic Score A Simple Risk Marker in Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes Background: Atherothrombotic coronary artery disease is increasingly recognized as part of a systemic metabolic disorder. However, little is known about the significance of metabolic dysfunction in the setting of acute coronary syndrome. Objective: Our aim was to assess the prognostic implications of markers of metabolic dysfunction at hospital admission obesity (BMI > 30), previous history of hypertension, admission glucose > 128 mg/dl, triglycerides > 150 mg/dl, and HDL cholesterol < 40 mg/dl for men, or < 50 mg for women in patients with non-st elevation acute coronary syndromes (ACS). Methods: A total of 303 consecutive patients admitted to the CCU with ACS were included in the study. Mean age was 63±10 years, and 86 % were male. The primary end-point was a composite of death or non-fatal acute myocardial infarction (MI) at one-year followup. Each marker was assigned one point, and a metabolic score (MetScore) was calculated for each individual patient by adding together the number of markers present at hospital admission. Three groups were considered: group 1 (MetScore 0) with 0 markers (n=30); group 2 (MetScore 1 to 3) with 1 to 3 markers (n=222); and group 3 (MetScore 4 to 5) with 4 to 5 markers (n=51). Results: The cumulative incidence of death or MI was 14.5 %. We found a statistically Recebido para publicação: Julho de 2005 Aceite para publicação: Dezembro de 2005

2 ARTIGO :56 Page 156 Rev Port Cardiol Vol. 25 Fevereiro 02/February 02 Encontrámos uma relação estatisticamente significativa entre o ScoreMet e o prognóstico ao fim de um ano. A taxa de eventos foi de 3,3 % no grupo de pacientes com ScoreMet 0, 14 % no grupo ScoreMet 1-3 e 23,5 % no grupo ScoreMet 4-5 (p=0,0114). O ScoreMet foi preditor independente de morte ou EAM ao fim de um ano, com um incremento de risco de 2,3 vezes associado à transição entre cada um dos grupos (IC 95 % 1,32-4,01; p=0,003). Não houve diferença na terapêutica utilizada nos três grupos. Outras variáveis identificadas como preditores de mau prognóstico foram a idade, insuficiência cardíaca na admissão, a depressão-st no ECG da admissão e a história prévia de cirurgia coronária. A incidência de morte ou EAM a um ano entre não diabéticos com disfunção metabólica e diabéticos sem disfunção metabólica significativa foi semelhante (22,7 % vs 21,2 %; p=ns). Conclusões: A identificação de marcadores de disfunção metabólica na admissão, em doentes com SCA sem elevação do segmento- ST, adiciona informação prognóstica aos critérios convencionais clínicos, electrocardiográficos e bioquímicos e poderá ser útil na implementação de estratégias de Palavras-Chave Síndroma coronária aguda; Síndroma metabólico; Prognóstico significant relation between MetScore and outcome at one-year follow-up. The event rate was 3.3 % in the MetScore 0 group, 13.9 % in the MetScore 1 to 3 group and 23.5 % in the MetScore 4 to 5 group (p=0.0114). MetScore was an independent predictor of death or MI at one year, with a 2.3-fold risk increase (95 % CI: ; p=0.003) from one group to the next. Other variables identified as independent predictors of outcome were advanced age, Killip class, ST-segment depression and previous CABG. The incidence of the primary end-point in diabetic patients without significant metabolic dysfunction and non-diabetic patients with SMD was similar (21.2 % vs %; p=ns). Conclusion: Assessment of markers of metabolic dysfunction on admission in patients with non-st elevation acute coronary syndromes, adds important prognostic information to conventional clinical, ECG and risk stratification markers and could prove useful in establishing secondary prevention strategies. Key words Acute coronary syndromes; Metabolic syndrome; Prognosis 156 INTRODUÇÃO Adoença aterotrombótica, nomeadamente a doença coronária, constitui um problema de saúde pública à escala global, apesar de, na sua maioria, os factores de risco cardiovascular serem controláveis. Num estudo internacional de base populacional envolvendo mais de treze mil doentes em 52 países, ao longo de um período de quatro anos de seguimento, Yusuf e col. (1) demonstraram que os factores de risco clássicos são responsáveis por mais de 90 % de todos os casos de enfarte agudo do miocárdio (EAM) e doença cardiovascular precoces, em ambos os sexos. No decurso da última década, a etiopatogénese da aterosclerose coronária tem vindo a ser reconhecida como parte de um distúrbio sistémico, com um componente INTRODUCTION Atherothrombotic vascular disease, particularly coronary artery disease, is a major public health concern worldwide, despite the fact that most cardiovascular risk factors can be controlled. In an international, population-based study involving over 13,000 patients in 52 countries over a four-year followup period, Yusuf et al. (1) demonstrated that conventional risk factors are responsible for over 90 % of cases of myocardial infarction (MI) and premature cardiovascular disease, in both sexes. Over the last decade, the etiopathogenesis of coronary atherosclerosis has been increasingly recognized as part of a systemic metabolic disorder. In 1988, Reaven (2) pointed out that certain risk factors (hypertension, dyslipidemia

3 ARTIGO :56 Page 157 LUÍS RAPOSO, et al Rev Port Cardiol 2006; 25: metabólico indissociável. Em 1988 Reaven (2) chamou a atenção para o facto de alguns factores de risco (hipertensão, dislipidémia e diabetes) mostrarem uma tendência para se associar em doentes com um determinado perfil de risco. Esse fenómeno ficou conhecido como síndroma X. Sujeito a várias definições, o conceito de síndroma metabólica viu consagrada a sua importância epidemiológica e clínica pelo National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III (NCEP/ATPIII), ao ser reconhecida a associação de obesidade abdominal, hiperglicémia, hipertensão e dislipidémia aterogénica (HDL baixa e triglicéridos elevados), como uma condição que não só aumenta o risco de diabetes, como também potencia a progressão para doença aterotrombótica clinicamente manifesta (3, 4). Nesse pressuposto, a síndroma metabólica passou também a ser encarado como um alvo terapêutico, após o controlo dos níveis da LDL (3, 5). Investigadores do Framingham Heart Study, estimaram que cerca de 25 % de todos os casos de aterosclerose seriam explicados pela síndroma metabólica. Vários estudos prospectivos puseram em evidência um risco acrescido de morte de causa cardiovascular e mortalidade global em doentes com síndroma metabólica (6-10). Apesar disso, pouco se sabe acerca do impacto prognóstico da disfunção metabólica no contexto das síndromas coronárias agudas (SCA), responsáveis por uma importante fatia de mortalidade e morbilidade em doentes com doença vascular aterotrombótica. Por outro lado, a taxa de recorrência da doença aterotrombótica no primeiro ano após um SCA sem elevação do segmento ST é muito variável (11). Pode ser mesmo muito eleva-da em determinados subgrupos de doentes, apesar da utilização de uma abordagem terapêutica agressiva com agentes antitrombóticos potentes, revascularização miocárdica e fármacos com valor estabelecido na prevenção secundária (2). O objectivo do nosso trabalho foi aferir o significado prognóstico de marcadores de disfunção metabólica avaliados na admissão. Secundariamente, analisámos também a interacção entre disfunção metabólica significativa e a presença de diabetes conhecida na admissão. and diabetes) tended to be associated in patients with a particular risk profile, a phenomenon originally known as syndrome X. Although definitions vary, the epidemiological and clinical importance of the metabolic syndrome was finally established by the National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III (NCEP/ATPIII), which recognized that the association of abdominal obesity, hyperglycemia, hypertension and atherogenic dyslipidemia (low HDL cholesterol [HDL-C] and elevated triglyceride levels) increased the risk not only of diabetes but also of progression to clinically overt atherothrombotic disease (3, 4). On this basis, the metabolic syndrome has also become a therapeutic goal, after control of LDL cholesterol levels (3, 5). Investigators for the Framingham Heart Study estimated that around 25 % of cases of atherosclerosis could be explained by what was later termed the metabolic syndrome. Various prospective studies have shown a higher risk of cardiovascular death and increased overall mortality in patients with metabolic syndrome (6-10). However, little is known of the prognostic impact of metabolic dysfunction in the setting of acute coronary syndromes (ACS), which is responsible for considerable mortality and morbidity in patients with atherothrombotic vascular disease. At the same time, the rate of recurrence of atherothrombotic disease within one year of non-st elevation ACS varies considerably (11). It can be extremely high in certain patient subgroups, despite aggressive therapeutic approaches using powerful anti-thrombotic agents, myocardial revascularization and drugs of proven efficacy in secondary prevention (12). The aim of our study was to assess the prognostic implications of markers of metabolic dysfunction at hospital admission. We also studied the relationship between significant metabolic dysfunction and the presence of known diabetes at admission. METHODS Study design A total of 303 consecutive patients admitted to the coronary care unit with a diagnosis of non-st elevation ACS, between March 1999 and July 2001, were included in the study. Dem-

4 ARTIGO :56 Page 158 Rev Port Cardiol Vol. 25 Fevereiro 02/February POPULAÇÃO E MÉTODOS Desenho do estudo Estudámos retrospectivamente uma população de 303 doentes consecutivos internados numa unidade coronária com o diagnóstico de SCA sem elevação do segmento ST, entre Março de 1999 e Julho de Os dados demográficos, clínicos e derivados de meios auxiliares de diagnóstico foram colhidos prospectivamente e armazenados na base de dados da Unidade Coronária. A abordagem diagnóstica e terapêutica foi efectuada de acordo com o protocolo do nosso serviço. Critérios de Inclusão A SCA foi definido como a presença de dor torácica ou de outros sintomas sugestivos de isquémia miocárdica, ocorrendo em repouso, nas 48 horas anteriores à admissão hospitalar, associada a alterações sugestivas de isquémia miocárdica no ECG e/ou a elevação dos biomarcadores de lesão miocárdica. Consideraram-se como alterações sugestivas de isquémia miocárdica no ECG, a presença de ondas T negativas 0,5 mv ou de depressão do segmento ST 0,1 mv abaixo da linha isoeléctrica, em pelo menos duas derivações contíguas. Os biomarcadores utilizados foram a troponina I cardíaca e a determinação da massa da isoenzima MB da creatinafosfoquinase (CK-MB), cujos limiares de positividade para o método utilizado (quimioluminescência Access) são de 0,1 ng/ml e de 5 ng/ml respectivamente. Definição de disfunção metabólica No que diz respeito aos critérios de disfunção metabólica, usámos uma combinação das recomendações do NCEP/ATPIII de 2001 (3) e da OMS de 1998 (13). A obesidade foi definida como IMC > 30 kg/m 2, de acordo com o que é sugerido pelas recomendações da OMS. Como critério de hipertensão usou-se a história clínica ou o tratamento com fármacos antihipertensores, não considerando os casos de tensão arterial elevada na admissão, na ausência de história prévia positiva. A hipertrigliceridemia (TG > 150 mg/dl) e fracção HDL-C baixa (< 40 mg/dl nos homens ou < 50 mg/dl, nas mulheres) foram definidas de acordo com os critérios do ATPIII. Uma vez que não foi possível controlar o estado de jejum na população em causa, o ographic and clinical data and results of diagnostic exams were prospectively collected and entered into the CCU database. Diagnostic and therapeutic approaches were in accordance with our department s protocol. Inclusion criteria ACS was defined as chest pain or other symptoms at rest suggesting myocardial ischemia occuring at rest within in the 48 hours prior to hospital admission, associated with ECG alterations suggestive of myocardial ischemia and/or elevated biomarkers of myocardial damage. The ECG alterations included negative T waves 0.5 mv or STsegment depression of 0.1 mv below the isoelectric line in at least two adjacent leads. The biomarkers employed were cardiac troponin I and the creatine kinase isoenzyme MB mass (CK-MB), the thresholds for a positive result by the method used (Access chemiluminescence) being 0.1 ng/ml and 5 ng/ml respectively. Definition of metabolic dysfunction The criteria used for assessing metabolic dysfunction were a combination of the 2001 NCEP/ATPIII (3) and the 1998 WHO (14) guidelines. Obesity was defined as a body mass index (BMI) of 30, in accordance with the WHO guidelines. A diagnosis of hypertension was based on clinical history or therapy with anti-hypertensive drugs, not counting cases of high blood pressure on admission in the absence of a positive previous history. Hypertriglyceridemia (> 150 mg/dl) and low HDL-C (< 40 mg/dl for men and < 50 mg/dl for women) were defined in accordance with the ATPIII criteria. Since it was not possible to control the fasting state of the study population, a glycemia threshold of 128 mg/dl at admission was based on ROC curve analysis. Calculation of metabolic score Each marker of metabolic dysfunction was assigned one point and a score was calculated for each patient by adding together the number of markers present at hospital admission. Based on the score obtained, the patients were divided into three groups: MetScore 0 (no metabolic dysfunction markers at admission), MetScore

5 ARTIGO :56 Page 159 LUÍS RAPOSO, et al Rev Port Cardiol 2006; 25: limiar de 128 mg/dl para a glicemia na admissão foi definido com base na análise de curvas ROC. Cálculo do Score Metabólico A cada marcador de disfunção metabólica fez-se corresponder um ponto e o score para cada doente foi o resultado da soma aritmética do número de marcadores presentes na admissão hospitalar. De acordo com o score obtido os doentes foram categorizados em um de três grupos: ScoreMet 0 (sem marcadores de disfunção metabólica na admissão), ScoreMet 1-3 (com 1, 2 ou 3 marcadores presentes na admissão) e ScoreMet 4-5 (com 4 ou 5 marcadores). A categoria ScoreMet 4-5 definiu também o grupo de doentes com disfunção metabólica significativa. Eventos Clínicos Adversos Analisámos os eventos clínicos adversos que ocorreram nos primeiros 30 dias e 1 ano de seguimento após a admissão. Foram considerados como eventos clínicos adversos: 1.1Morte de qualquer causa; 2.1EAM não fatal, de acordo com a nova definição da ESC/ACC/AHA (14), excepto nos primeiros 14 dias após a admissão inicial nos doentes com elevação prévia de biomarcadores, em que o biomarcador utilizado foi o CK-MB massa (positivação, se era negativo anteriormente, ou subida para pelo menos o dobro do valor prévio, se este já estava elevado). A análise de eventos clínicos adversos foi completada para a totalidade da população do estudo. Análise Estatística As variáveis contínuas com distribuição normal, foram expressas pela média e desvio padrão, enquanto que as variáveis discretas foram expressas pela sua frequência em percentagem. Usámos o teste ANOVA para comparar as idades nos três grupos em que a população foi dividida pelo valor do ScoreMet. Comparámos as frequências das variáveis discretas através do teste do χ 2, com a correcção de Yates sempre que apropriado. Relacionámos os níveis de glicemia na admissão com as respectivas taxas de eventos através de uma curva ROC e determinámos o nível de glicemia com maior capacidade 1-3 (with 1, 2 or 3 markers at admission), and MetScore 4-5 (with 4 or 5 markers). Patients in the MetScore 4-5 group were considered to have significant metabolic dysfunction. Adverse clinical events The following adverse clinical events occurring within 30 days of admission and at one-year follow-up were analyzed: 1. Death from any cause; 2. Non-fatal MI, in accordance with the new ESC/ACC/AHA definition (13), except within 14 days of initial admission in patients with prior elevated biomarkers, in which case CK-MB was used (positive after a previous negative result, or at least twice the previous value if already elevated). Clinical event analysis was performed for the entire study population. Statistical analysis Continuous variables with a normal distribution were expressed as means and standard deviation, while discrete variables were expressed by their frequency as a percentage. ANOVA was used to compare ages in the three groups. Frequencies of the discrete variables were compared using the chi-square test, with Yates correction when appropriate. Admission blood glucose levels were correlated with event rates through ROC curve analysis and the glycemia threshold with the greatest discriminatory power was determined. Event-free survival curves were calculated by the Kaplan-Meyer method and cumulative incidence of events was compared using the log rank test. Multivariate analysis was carried out using a Cox regression model to adjust the results for age, gender, history of smoking, coronary surgery, myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, positive troponin I and heart failure at admission. For all comparisons, results with p<0.05 were considered statistically significant. The statistical analysis was performed using SPSS version 10.0, MedCalc version 7.2 and STATISTICA version 5.1. RESULTS Population characteristics The mean age of the population was 63±10 years and 86 % were male. Except for the variables used to determine the MetScore and

6 ARTIGO :56 Page 160 Rev Port Cardiol Vol. 25 Fevereiro 02/February 02 discriminatória. Construímos a curva de sobrevida livre de enfarte usando o método de Kaplan-Meyer e comparámos a incidência cumulativa de eventos usando a estatística de log-rank. A análise multivariável foi feita através de um modelo de regressão de Cox, de forma a corrigir os resultados para a idade, sexo, história prévia de tabagismo, cirurgia coronária, enfarte do miocárdio, intervenção coronária percutânea, troponina I positiva e insuficiência cardíaca na admissão. Para todas as comparações, considerámos estatisticamente significativos os resultados com p<0,05. A análise estatística foi efectuada usando os programas SPSS versão 10.0, MedCalc versão 7.2 e STATISTICA versão 5.1. RESULTADOS Características da população A idade média foi de 63±10 anos e 86 % eram do sexo masculino. Exceptuando as variáveis presentes na definição do ScoreMet e a diabetes, não ocorreram diferenças diabetes, there were no significant differences in the distribution of baseline characteristics between the three groups (Table I). The prevalence of diabetes was 25 %; 93 % of the study population had at least one risk factor and 73 % had three or more. Hypertension was the most common risk factor, with a prevalence of 60 %, followed by low HDL-C (51.5 %) and hypertriglyceridemia (41.9 %). There was a statistically significant difference in the proportion of patients under beta-blocker therapy at the time of admission, with a higher percentage in those with greater metabolic dysfunction (Table I). The therapeutic ap-proach was similar in the three groups except for the use of GP IIb/IIIa inhibitors, which was somewhat more frequent in higher risk patients (Table II). The extent of coronary artery disease was comparable among the groups (Table III). Two hundred and sixtyfour patients (87.1 %) underwent coronary angiography (261 during the index hospitalization) and 137 (45.2 %) underwent percutaneous revascularization (Table III). 160 Quadro I Características basais da população e sua distribuição entre os três grupos do Score Metabólico ScoreMet 0 ScoreMet 1-3 ScoreMet 4-5 Variável (%) (n=30/,9%) (n=222/73,3%) (n=51/16,8%) p (χ 2 ) Demográficos Idade (média±dp) 65±9,5 63,3±10,9 62,2±9,9 0,52* Sexo masculino 86,7 81,1 72,5 0,242 IMC > 30 kg/m 2 15,3 49,2 Factores de Risco Hipertensão arterial 60,4 94,1 Fumadores 66,7 60,8 49,0 0,212 Hipercolesterolemia 60,2 55,4 68,8 0,222 Diabetes 26,7 20,3 56,9 <0,0001 Antecedentes EAM 53,3 44,6 45,1 0,662 Cirurgia coronária 26,7 23,2 25,5 0,862 Angioplastia coronária 30,2 27,5 29,4 0,932 Terapêutica Prévia Antiagregantes orais 63,2 75,7 77,1 0,322 Bloqueadores beta 33,3 43,2 65,1 0,014 Inibidores da ECA 30,4 33,3 38,1 0,782 Estatinas 21,7 26,9 20,9 0,652 Admissão Classe Killip III-IV 23,3 26,3 27,8 0,722 Depressão ST 46,7 54,1 54,9 0,722 Troponina I positiva 60,2 55,9 64,7 0,492 Glicémia >128mg/dl 32,2 78,4 HDL-C baixa 48,6 94,1 Triglicéridos >150 mg/dl 35,1 96,1 * Comparação da idade entre os três grupos efectuada usando o teste ANOVA. Table I Baseline characteristics of the population and their distribution among the three groups MetScore 0 MetScore 1-3 MetScore 4-5 p Variable (%) (n=30/9.9%) (n=222/73.3%) (n=51/16.8%) (chi-square) Demographics Age (mean±sd) 65± ± ,2± * Male BMI > ,2 Risk factors Hypertension Smoking Hypercholesterolemia 60, Diabetes < Previous history MI Coronary surgery , Coronary angioplasty 30, Previous therapy Oral antiplatelets 63, Beta-blockers , ACE inhibitors Statins Admission Killip class III-IV ST depression Positive troponin I 60, Glycemia >128 mg/dl 32, Low HDL cholesterol Triglycerides >150 mg/dl * Age comparison between the three groups by ANOVA; BMI: body mass index; MI: myocardial infarction; ACE: angiotensin-convering enzyme.

7 ARTIGO :56 Page 161 LUÍS RAPOSO, et al Rev Port Cardiol 2006; 25: Quadro II Tratamento farmacológico efectuado durante o internamento nos três grupos do Score Metabólico ScoreMet 0 ScoreMet 1-3 ScoreMet 4-5 Variável (%) (n=30) (n=222) (n=51) p (χ 2 ) Antiagregantes orais 100,3 99,1 100,3 0,69 Inibidores da GPIIb/IIIa 220,3 36,9 247,1 0,05 Heparina não-fraccionada 283,3 74,5 280,4 0,43 HBPM 250,3 42,3 239,2 0,63 Nitratos 296,7 89,2 284,3 0,22 Bloqueadores beta 290,3 67,1 280,4 0,10 IECA 260,3 67,1 280,4 0,10 ARA-2 22,3 Antagonistas canais cálcio 226,7 10,8 215,7 0,43 Estatinas 266,7 55,3 252,9 0,43 Table II Pharmacological treatment during hospitalization in the three groups MetScore 0 MetScore 1-3 MetScore 4-5 p (chi- Variable (%) (n=30) (n=222) (n=51) square) Oral antiplatelets 100, , GP IIb/IIIa inhibitors 220, Unfractionated heparin 283, LMWH 250, Nitrates 296, Beta-blockers 290, ACE inhibitors 260, ARAs 22,3 Calcium channel blockers Statins , GP: Glycoprotein; LMWH: Low molecular weight heparin; ACE: Angioteinsin-convering enzyme; ARAs: Angiotensin II receptor Quadro III Avaliação da função ventricular esquerda, características angiográficas e procedimentos de revascularização efectuados nos três grupos do Score Metabólico ScoreMet 0 ScoreMet 1-3 ScoreMet 4-5 Variável (%) Total (n=30/9.9 %) (n=222/73.3 %) (n=51/16.8 %) p (χ 2 ) Fracção de ejecção VE < 40 % 10,1* 20,3 39,6 36,3 0,12 Doença Multivaso 63,1* 53,3 62,3 72,5 0,19 Doença do tronco comum 10,6* 13,3 10,9 7,8 0,71 Angioplastia coronária 45,2* 40,3 44,6 51,0 0,59 Angioplastia multivaso* 35,3* 41,7 31,6 46,2 0,34 Utilização de stents* 89,8* 83,3 89,9 92,3 0,69 Cirurgia coronária 17,2* 16,7 16,2 21,6 0,65 * Proporção relativa aos doentes submetidos a angioplastia percutânea. Lesão significativa em quaisquer dois territórios vasculares ou doença significativa do tronco comum. Table III Left ventricular function, angiographic characteristics and revascularization procedures performed in the three groups MetScore 0 MetScore 1-3 MetScore 4-5 p (chi- Variable (%) Total (n=30/9.9 %) (n=222/73.3 %) (n=51/16.8 %) square) LV ejection fraction < 40 % 10.1* 20, , Multivessel disease 63.1* Left main disease 10.6* Coronary angioplasty 45.2* 40, Multivessel angioplasty 35.3* Stenting 89.8* Coronary surgery 17.2* * LV: Left ventricular; * Proportion of patients undergoing percutaneous angioplasty; Significant lesion in any two vascular territories or significant left main disease. Quadro IV Incidência de morte ou EAM não fatal aos 30 dias e um ano Evento 1-30 dias (n) %* 31 dia -1 ano (n) %* Total (n) % Morte ou EAM não-fatal 21 47, ,2 44/303 14,5 Morte 10 50, ,7 20/303 76,6 EAM não-fatal 11 45, ,1 24/303 77,9 * Proporção relativa ao total de doentes com evento. Table IV Incidence of death or non-fatal MI at 30 days and one year Event 1-30 days (n) %* 31 days -1 year (n) %* Total (n) % Death or non-fatal MI / Death 10 50, ,7 20/ Non-fatal MI / * Proportion of the total number of patients with an event; MI: Myocardial infarction.

8 ARTIGO :56 Page 162 Rev Port Cardiol Vol. 25 Fevereiro 02/February 02 significativas na distribuição das características basais da população entre os três grupos (Quadro I). A prevalência de diabetes foi de 25 %; 93 % dos doentes do estudo tinham pelo menos um factor de risco e 73 % tinham três ou mais. A hipertensão foi o factor de risco mais frequentemente encontrado, com uma prevalência de 60 %, seguida da HDL baixa (51,5 %) e da hipertrigliceridemia (41,9 %). Verificou-se uma diferença estatisticamente significativa na proporção de doentes sob terapêutica com bloqueadores β no momento da admissão, que foi maior nos doentes com mais disfunção metabólica (Quadro I). A abordagem terapêutica foi sobreponível nos três grupos, excepto no respeitante à utilização de inibidores da GP IIb/IIIa, que mostrou uma tendência crescente ao longo dos três grupos do ScoreMet (Quadro II). A extensão da doença coronária foi equiparável nos três grupos (Quadro III). Duzentos e sessenta e quatro doentes (87,1 %) efectuaram coronariografia (261 durante o internamento índice) e 137 (45,2 %) foram submetidos a revascularização percutânea (Quadro III). A mediana do tempo desde o internamento até à angiografia foi de dois dias (intervalo The median time between admission and angiography was two days (interquartile interval 1 to 3 days), with 47.3 % of the patients stratified invasively undergoing coronary a n g i o g r a p h y within 24 hours of admission (Fig. 3). Metabolic score and death or non-fatal MI at one year The cumulative incidence of death or nonfatal MI at one year was 14.5 %, with 20 (7.9 %) deaths and 24 (6.6 %) infarctions. Although the difference did not reach statistical significance (p=0.26 between the three groups), when the initial period was analyzed, the difference became apparent early on, with 47.7 % of the total number of events occurring during the first 30 days of follow-up (Table IV). In the group with a MetScore of 0, the incidence of death or non-fatal infarction was lower, with 3.3 % suffering an event. Among those with a score of 1-3, 14 % had an event, while in the group with a score of 4-5 the rate was 23.5 % (p=0.011 in the chi-square test for trend, Fig. 1). No significant differences were found between the groups with MetScore 0 and 1-3 (p=0.1) or between Met Score 1-3 and 4-5 (p=0.08) when compared Fig. 1 Incidência de morte ou EAM não fatal nos três grupos ao fim de um ano de seguimento. 162 Fig. 1 Incidence of death or nonfatal MI in the three groups at oneyear follow-up.

9 ARTIGO :56 Page 163 LUÍS RAPOSO, et al Rev Port Cardiol 2006; 25: Fig. 2 Sobrevida livre de enfarte ao fim de um ano de seguimento Fig. 2 Survival free of infarction at one-year follow-up. interquartil de um a três dias), sendo que em 47,3 % dos doentes estratificados invasivamente, a coronariografia foi efectuada durante as primeiras 24 horas após a admissão (Fig. 3). Score Metabólico e Morte ou EAM não-fatal a um ano A incidência cumulativa de morte ou EAM não-fatal foi de 14,5 %, tendo ocorrido 20 (7,9%) mortes e 24 (6,6 %) enfartes. Ainda que não tivesse atingido significado estatístico (p=0,26 para a comparação entre os três grupos), quando analisado o período inicial até aos 30 dias, a diferença começou a manifestar-se precocemente, já que 47,7 % do total de eventos ocorreram durante os primeiros 30 dias de seguimento (Quadro IV). No ScoreMet 0 a incidência de morte ou enfarte não-fatal foi a mais baixa, com 3,3 % de eventos. No grupo ScoreMet 1-3, 14 % dos doentes tiveram um evento e no gru-po ScoreMet 4-5 a taxa foi de 23,5 % (p=0,011 na análise de χ 2 para a tendência, Fig. 1). Não se encontraram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos ScoreMet 0 e ScoreMet 1-3 (p=0,1) directly, but event-free survival was significantly better in the MetScore 0 group compared to those with a score of 4-5 (p=0.018). Overall, prognosis at one year was significantly better in patients with no metabolic dysfunction markers (MetScore 0), with 96.7 % event-free survival. Patients with a MetScore of 4-5 had the worst prognosis (p = for the comparison between the three groups (Fig. 2). Independent predictors of death or non-fatal infarction at one year After adjustment for age (as a continuous variable), male gender, history of smoking, coronary surgery or angioplasty, heart failure at admission, ST-segment depression on admission ECG and positive troponin I, the MetScore remained an independent predictor of an adverse outcome, with a 2.3-fold increase in the risk of death or non-fatal MI at one year associated with increasing metabolic dysfunction (HR 2.30; 95 % CI ; p=0.003). The MetScore was an independent predictor of death at one year (HR 2.48; 95 % CI ; p=0.031), but not of infarction.

10 ARTIGO :56 Page 164 Rev Port Cardiol Vol. 25 Fevereiro 02/February 02 Fig. 3 Tempo até à coronariografia nos doentes submetidos a estatificação invasiva Fig. 3 Time to coronary angiography in patients undergoing invasive stratification. Fig. 4 Preditores independentes de morte ou enfarte não-fatal a um ano. Fig. 4 Independent predictors of death or non-fatal infarction in a Cox regression model. 164 ou entre ScoreMet 1-3 e ScoreMet 4-5 (p=0,08), quando comparados directamente, mas a sobrevivência livre de enfarte foi significativamente melhor no grupo ScoreMet 0 quando comparada com Score-Met 4-5 (p=0,018). No conjunto dos três grupos, o prognóstico ao fim de um ano foi significativamente melhor nos doentes que não apresentavam marcadores de disfunção metabólica (ScoreMet 0) com uma sobrevivência livre de enfarte de 96,7 %. Os doentes com ScoreMet 4-5 apresentaram o pior prognóstico Other independent markers of worse prognosis identified in multivariate analysis were heart failure at admission (HR 4.34; 95 % CI ; p<0.001), ST-segment depression on admission ECG (HR 2.16; 95 % CI ; p=0.024), previous coronary surgery (HR 1.96; 95 % CI ; p=0.034) and age (HR 1.05; 95 % CI ; p=0.001) (Fig. 4). In this model, positive troponin I was not an independent predictor of prognosis. Relationship between significant metabolic dysfunction and diabetes

11 ARTIGO :56 Page 165 LUÍS RAPOSO, et al Rev Port Cardiol 2006; 25: Fig. 5 Incidência de morte ou enfarte em diabéticos e não diabéticos, com e sem disfunção metabólica significativa (DMS) Fig. 5 Incidence of death or infarction in diabetic and nondiabetic patients, with and without significant metabolic dysfunction ( p = 0,040 para a comparação entre os três grupos (Fig. 2). Preditores Independentes de Morte ou Enfarte não-fatal a um ano Após se ter ajustado os resultados para a idade (como variável contínua), sexo masculino, história prévia de tabagismo, antecedentes de cirurgia coronária, de angioplastia coronária, presença de insufi-ciência cardíaca na admissão, depressão do segmento ST no ECG da admissão, troponina I positiva, o ScoreMet manteve-se como preditor independente de um prognóstico adverso, com um incremento de 2,3 vezes no risco de morte ou EAM não-fatal ao fim de um ano, associado à transição entre cada um dos grupos (HR 2,30; IC 95 % 1,32-4,01; p=0,003). O ScoreMet foi um preditor independente de morte a um ano (HR 2,48; IC 95 % 1,08-5,68; p=0,031), mas não de enfarte. Outros marcadores independentes de mau prognóstico identificados no modelo de análise multivariável foram insuficiência cardíaca na admissão (HR 4,34; IC 95 % 2,12-8,89); p<0,001), depressão ST no ECG da admissão (HR 2,16; IC 95 % 1,10-4,23; p=0,024), cirurgia coronária prévia (HR 1,96; IC 95 % 1,05 Significant metabolic dysfunction was found in 16.8 % of the total population, and was more prevalent in diabetic patients (38.1 % vs. 9.7 %; p < ). The incidence of death or non-fatal infarction at one year in non-diabetic patients with significant metabolic dysfunction did not differ significantly from that of diabetic patients without significant metabolic dysfunction (22.7 % vs %, p=1.0). Patients with no evidence of metabolic dysfunction and no history of diabetes had the lowest event rate (10.7 %) (Fig. 5). Half of the events occurred in either diabetic patients (38.64 %) or those without diabetes but with markers of significant metabolic dysfunction (11.36 %). DISCUSSION The metabolic syndrome is a relatively well characterized entity, although the underlying mechanisms are not fully understood. Various definitions have been employed in clinical and epidemiological research, using markers that are directly or indirectly linked to insulin resistance and glucose and lipid metabolism. In our study, we used a combination of the criteria proposed by the NCEP/ATPIII and the WHO (3, 14), the most commonly used definitions. Body mass

12 ARTIGO :56 Page Rev Port Cardiol Vol. 25 Fevereiro 02/February 02-3,66; p=0,034) e a idade (HR 1,05; 95 % IC 1,02-1,09; p=0,001) (Fig. 4). A troponina I positiva não foi preditora independente de mau prognóstico. Interacção entre disfunção metabólica significativa e diabetes mellitus A disfunção metabólica significativa (DMS) estava presente em 16,8 % da população total, sendo mais prevalente em diabéticos do que em não diabéticos (38,1 % vs 9,7 %; p<0,0001). A incidência de morte ou enfarte não fatal a um ano em doentes não diabéticos com DMS não diferiu significativamente da encontrada em diabéticos sem DMS (22,7 % vs 21,2 %, p=1,0). Os doentes sem evidência de disfunção metabólica significativa e sem história prévia de diabetes tiveram a taxa de eventos mais baixa (10,7 %) (Fig. 5). Metade do total de eventos ocorrem nos doentes diabéticos (38,64 %) e nos doentes não diabéticos com marcadores de disfunção metabólica significativa (11,36 %). DISCUSSÃO A síndroma metabólica é uma condição relativamente bem caracterizada, embora os seus mecanismos subjacentes não se encontrem totalmente esclarecidos. Várias definições têm sido empregues em investigações clínicas e epidemiológicas, usando marcadores directa ou indirectamente relacionados com a resistência à insulina e com o metabolismo glico-lipídico. No nosso estudo usámos uma combinação dos critérios propostos pelo NCEP/ATPIII e pela OMS (3, 14), que correspondem às definições mais usadas. A utilização do índice de massa corporal como marcador da obesidade, ficou a dever-se ao facto de não dispormos do perímetro abdominal na base de dados e está prevista nas recomendações da OMS. No caso particular da glicemia na admissão, uma vez que não foi possível controlar retrospectivamente o estado de jejum nos nossos doentes, a escolha do melhor limiar baseou-se na análise de curvas ROC. Nesta mesma população de 303 doentes com SCA sem elevação do segmento ST, demonstrámos previamente que a glicemia na admissão foi um marcador de mau prognóstico, independentemente do diagnóstico de diabetes (15). Este aspecto foi já abordado e validado em vários estudos envolvendo um razoável número de doen- index was used as a marker of obesity since we did not have information on abdominal circumferences available in the database and its use is provided for in the WHO guidelines. With regard to admission glycemia, as it was not possible to control for the fasting state of our patients retrospectively, the threshold was determined on the basis of ROC curve analysis. We have previously demonstrated in this same population of 303 patients with non-st elevation ACS that admission glycemia was a marker of adverse outcome, independently of diagnosis of diabetes (15). This has been investigated and validated in various studies involving a reasonably large number of patients (16-18). It was therefore assumed that admission glycemia would be an adequate surrogate marker of degree of insulin resistance. The study population consisted of high-risk patients. We found a high prevalence of conventional risk factors, previous cardiovascular events (45.5 % had prior MI and 73.6 % revascularization), and a high proportion of ACS with positive troponin I or STsegment depression in the index event (58 % and 57 % respectively). The percentage of patients with known diabetes was similar to that found in clinical ACS registries. As stated above, there were no significant differences in the therapeutic approaches in the three groups, except for use of glycoprotein (GP) IIb/IIIa inhibitors, which showed an increasing, but non-significant, trend in the higher risk groups (Table II). The baseline characteristics were similar in the three groups, with the exception of diabetes and the variables used to determine the MetScore. This was predictable since diabetic patients would be expected to present higher glucose levels, as well as a greater propensity for multiple risk factors. We found a statistically significant relationship between MetScore and death or non-fatal MI at one year, with the increase in risk being linked to the degree of metabolic dysfunction. The statistical significance appears to derive mainly from the accumulation of risk factors, since no differences were found in direct comparisons between the groups. These results are in agreement with published data concerning the ability of individual components of the metabolic syndrome to predict increased risk (8, 19). The transition from one MetScore group to the next was associated with a 2.3-fold increase

13 ARTIGO :56 Page 167 LUÍS RAPOSO, et al Rev Port Cardiol 2006; 25: tes (16-18). Por estes motivos assumiu-se que a glicemia na admissão seria um marcador indirecto adequado do grau de insulinoresistência. A população em estudo representa um grupo de doentes de alto risco. Encontramos uma elevada prevalência de factores de risco clássicos, de eventos cardiovasculares prévios (45,5 % tinham história prévia de EAM e 73,6 % tinham sido previamente submetidos a revascularização) e uma elevada proporção de SCA com troponina I positiva ou depressão do segmento ST no evento índice (58 % e 57 %, respectivamente). A percentagem de diabéticos conhecidos foi semelhante à encontrada nos registos clínicos de SCA. Como já foi referido, não houve diferenças significativas na abordagem terapêutica utilizada nos três grupos, excepto no que diz respeito à utilização de inibidores da GPIIb/IIIa, cuja frequência mostrou uma tendência crescente, mas não significativa, nos grupos de mais alto risco (Quadro III). Exceptuando a diabetes e as variáveis usadas na definição do ScoreMet, as características basais da população foram similares nos três grupos. Estes aspectos podiam ser antecipados uma vez que os diabéticos têm uma previsível tendência para apresentar glicemias mais elevadas e, por outro lado, uma maior propensão para a aglomeração de múltiplos factores de risco num mesmo indivíduo. Encontrámos uma relação estatisticamente significativa entre o ScoreMet e a ocorrência de morte ou EAM não fatal a um ano, com um incremento do risco associado ao grau de disfunção metabólica. O significado estatístico parece derivar sobretudo da acumulação de factores de risco, uma vez que não se encontraram diferenças nas comparações directas grupo a grupo. Estes resultados estão de acordo com o que tem sido publicado acerca da capacidade dos componentes individuais da síndroma metabólico por si só, predizerem excesso de risco (8, 19). A transição entre cada um dos grupos do Score-Met associou-se a um acréscimo de risco de morte ou EAM não fatal a um ano de 2,3 vezes, independentemente de outros marcadores bem estabelecidos e validados, como a insuficiência cardíaca na admissão, a depressão do segmento ST e a idade. A ausência de significado prognóstico da troponina I positiva tem sido um achado consistente nas várias análises que temos vindo in the risk of death or non-fatal MI at one year, independently of other well-established and validated markers such as heart failure at admission, ST-segment depression and age. The lack of prognostic significance of positive troponin I has been a consistent finding in the various analyses we have performed on our database. This may be due to two reasons: firstly, the aggressive approach to these patients, particularly the use of statins, GP IIb/IIIa inhibitors, double antiplatelet therapy and early invasive stratification; and secondly, the fact that this was a high cardiovascular risk population may mean that the discriminatory power of positive troponin I in predicting adverse outcome may have been reduced. The MetScore not only identified subgroups at greater risk at one-year follow-up, but also may have potential value for early staging, although the difference did not reach statistical significance in our study. Around half the total number of events occurred during the first 30 days following ACS, almost all in the mediumand high-risk groups, after which the event rate became relatively stable. It could be argued that the high incidence of events was the direct result of the population s high risk profile. However, we would stress that in the MetScore 0 group, the event rate was extremely low, with only one infarction during the whole follow-up period. Perhaps one of the most interesting aspects of the study was the relationship between metabolic dysfunction and diabetes. In the subgroup analysis, diabetic patients with no markers of significant metabolic dysfunction had a similar rate of death or non-fatal MI to non-diabetic patients with significant metabolic dysfunction. Moreover, 50 % of all events were associated with diabetes or significant metabolic dysfunction. Nevertheless, it is possible that our analysis did not include in the diabetes group patients with recent onset of the disease, as they were not identified by the clinical history or the admission exams, and their atherothrombotic risk would already have been extremely high (20). It was thus not possible to analyze the prognostic significance of the relationship between newly diagnosed diabetes and MetScore 4-5. Whatever the underlying causes of metabolic dysfunction and its relationship with diabetes, our results suggest that they evolve in

14 ARTIGO :56 Page Rev Port Cardiol Vol. 25 Fevereiro 02/February 02 a executar na nossa base de dados. A explicação para esse facto poderá residir em duas ordens de razões. Em primeiro lugar, a agressividade do tratamento destes doentes nomeadamente no que diz respeito à utilização de estatinas, de inibidores da GPIIb/IIIa, de dupla-antiagregação plaquetária e estratificação invasiva precoce; segundo, o facto de se tratar de um população de risco cardiovascular elevado, poderá ter levado a que o efeito discriminante da troponina I positiva, relativamente a um prognóstico adverso, se possa ter diluído. O ScoreMet não só foi capaz de identificar subgrupos de maior risco no seguimento ao fim de um ano, como também mostrou poder ter valor potencial no estadiamento precoce, ainda que neste caso não se tivesse encontrado significado estatístico. Cerca de metade do total de eventos ocorreu durante os primeiros 30 dias após o SCA e quase exclusivamente nos grupos de risco intermédio e alto. Depois desse período a taxa de eventos tornou-se relativamente estável. Poder-se-ia discutir que esta elevada incidência de eventos seria o resultado directo do perfil de risco grave da população. Contudo, devemos realçar que no grupo ScoreMet 0 a ocorrência de eventos foi tão baixa quanto apenas um enfarte ao longo do todo o período de seguimento. Talvez um dos aspectos mais interessantes dos resultados encontrados seja a interacção entre disfunção metabólica significativa e diabetes. Nesta análise de subgrupos, os doentes diabéticos sem marcadores de disfunção metabólica significativa tiveram uma taxa de morte ou EAM não fatal semelhante aos doentes não diabéticos com critérios de disfunção metabólica significativa. Além disso, 50 % do total de eventos foram explicados pela diabetes e pela disfunção metabólica significativa. No entanto, é possível que a nossa análise não tenha incluído no grupo da diabetes os doentes com doença de início recente que não foram identificados pela história clínica e pelas análises da admissão, cujo risco aterotrombótico é já muito elevado (20). Desta forma, não foi possível analisar o significado prognóstico da interacção entre diabetes de novo e o ScoreMet 4-5. Quaisquer que sejam as causas fundamentais da disfunção metabólica e a sua parallel with increased cardiovascular risk, which will be lower when there is no evidence o f metabolic dysfunction. The clinical implications of this model are still unclear. In the era of early invasive stratification and widespread use of pharmacological strategies designed to stabilize plaques and the thrombotic process, patients with non-st elevation ACS continue to present a high cardiovascular event rate, despite aggressive secondary prevention measures. Our results suggest that identifying markers of metabolic dysfunction defines a patient subsubset of patients at higher risk and points to a potential new therapeutic window. In our opinion, the emphasis should be placed on aggressive secondary prevention, and possibly primary prevention as well. With regard to the latter, epidemiological data suggest that patients with metabolic syndrome alone do not present such a high cardiovascular risk as patients with diabetes or other manifestations of atherothrombotic disease (> 20 % at 10 years). For this reason, pharmacological primary prevention measures such as oral antiplatelet therapy are not universally recommended (18). However, studies have demonstrated that the prevalence of markers of metabolic dysfunction (particularly hyperglycemia and hyperinsulinemia) in populations of nondiabetic patients with angiographically documented coronary artery disease is significantly greater than in control populations without coronary disease (21, 22). Insulin resistance (2) and hyperactivity of plasma angiotensinconverting enzyme (ACE) and angiotensin II (ATII) (23) are probably part of a complex molecular mechanism underlying metabolic dysfunction, which eventually leads to development of diabetes and progression to atherosclerosis. Cardiovascular risk factors like obesity, hypertension, sedentary lifestyle and poor diet have been shown to cause increased plasma ACE and ATII activity and insulin resistance. There is growing evidence of a parallel evolution of insulin resistance and endothelial dysfunction, suggesting a close link between the action of insulin and vascular endothelium (24). Evidence of possible metabolic benefit from inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system has come from subgroup analysis in large randomized studies of hypertensive pa-

15 ARTIGO :56 Page 169 LUÍS RAPOSO, et al Rev Port Cardiol 2006; 25: relação com a diabetes, estes resultados sugerem que elas evoluem paralelamente com um incremento do risco cardiovascular, o qual será ideal apenas quando não exista evidência de disfunção metabólica. As implicações clínicas deste modelo são ainda incertas. Na era da estratificação invasiva precoce e do uso generalizado de estratégias farmacológicas com vista à estabilização da placa e do processo trombótico, os doentes com SCA sem elevação do segmento ST continuam a apresentar uma elevada taxa de eventos cardiovasculares, apesar da agressividade das medidas de prevenção secundária. Os nossos resultados sugerem que a identificação de marcadores de disfunção metabólica define um subgrupo de doentes de maior risco, e apontam para uma nova janela terapêutica potencial. Na nossa opinião, a tónica deve ser colocada na agressividade das medidas de prevenção secundária e eventualmente também de prevenção primária. No que diz respeito à prevenção primária, os dados epidemiológico sugerem que os doentes com síndroma metabólica por si só não apresentam um risco cardiovascular tão elevado quanto os doentes diabéticos ou com outras manifestações de doença aterotrombótica (> 20 % aos 10 anos). Por este motivo, as medidas farmacológicas de prevenção primária tais como utilização de agentes antiaplaquetares orais não têm sido consistentemente defendidas (18). Contudo, alguns estudos têm vindo a demonstrar que a prevalência de marcadores de disfunção metabólica (nomeadamente hiperglicemia e hiperinsulinemia) em populações de doentes não diabéticos com doença coronária angiograficamente demonstrada, é significativamente maior do que numa população de controlos sem doença coronária (21, 22). A resistência à insulina (2) e a hiperactividade da ECA e da angiotensina II plasmáticas (23) fazem provavelmente parte de um complexo mecanismo molecular subjacente à disfunção metabólica que, em última análise, conduz ao desenvolvimento de diabetes e progressão da aterosclerose. Factores de risco cardiovascular como obesidade, hipertensão, sedentarismo e inadequação dietética podem comprovadamente causar aumentos na actividade da ECA e ATII plasmáticas e promover insulino-resistência. Existe evidência crescente da evolução paralela de resistência à tients treated with ACE inhibitors or angiotensin II AT1-receptor antagonists (ARAs), which demonstrated reductions in the incidence of type 2 diabetes of between 14 % and 34 % (25-31). Metabolic dysfunction may thus be an additional indication for treatment with ACE inhibitors or ARAs in patients with preserved left ventricular function following ACS. According to current guidelines, treatment of metabolic syndrome should begin with lifestyle changes (3), but the need for aggressive control of lipid profile, blood pressure and glycemia is increasingly stressed. It has been suggested that insulin-sensitizing drugs such as metformin and thiazolidinediones (ligands of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma [PPARγ]) or even ACE inhibitors and ARAs could prevent progression of atherothrombotic disease in non-diabetic patients with metabolic syndrome. ACE inhibitors may have a positive impact on glucose metabolism through effects mediated by the kinin-nitric oxide system, which may include improving blood flow and microcirculation in skeletal muscle, thus optimizing insulin and glucose supply to insulin-sensitive tissues (32). In addition, recent findings indicate that certain ARAs may be able to activate PPARγ and improve some biochemical aspects of the metabolic syndrome (31). Randomized multicenter studies are in progress that will shed new light on these questions. The size of the population is the main limitation of our study. Nevertheless, our results reflect everyday clinical experience and appear to show the importance of metabolic dysfunction as a marker of adverse outcome following ACS. A further important limitation, as mentioned above, is the fact that only patients with a previous history of diabetes or with diagnostic glycemia at admission were considered to be diabetic.