Panorama da epidemia de HIV e manejo clínico

Transcrição

1 Panorama da epidemia de HIV e manejo clínico Rodrigo Zilli Haanwinckel Médico GSK Brasil/ViiV Healthcare CRM/RJ: Roberto Zajdenverg Médico GSK Brasil/ViiV Healthcare CRM/RJ:

2 CONFLITOS DE INTERESSE De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96/2008 da ANVISA, declaramos que: Esta apresentação é patrocinada pela GSK; Somos funcionários GSK.

3 PANORAMA DA EPIDEMIA DE HIV E MANEJO CLÍNICO Cenário Epidemiológico As Mulheres e o HIV Enfrentamento do HIV Atualização do manejo da TARV no Brasil

4 Cenário Epidemiológico

5 HIV IMPACTO GLOBAL Desde que o HIV surgiu há 30 anos, se tornou a maior causa de morte por doença infecciosa 1 No mundo 78 MILHÕES 39 MILHÕES DE VIDAS DE PESSOAS Se infectaram com o HIV desde o início da epidemia 2 se perderam desde o início da epidemia 2 Progressos ocorreram na luta contra o HIV % 2013 Mortes relacionadas à AIDS cairam 35% entre 2005 e Adaptado das referências 1-3

6 HIV IMPACTO GLOBAL HOJE Últimos Dados Globais (UNAIDS 2015) Número de PVHA Total: 36,7 milhões Pessoas com novas infecções pelo HIV em 2015 Total: 2,1 milhões Mortes por AIDS em 2015 Total: 1,1 milhão Adultos 34,9 milhões Adultos 1,9 milhão Adultos 1,0 milhão Mulheres 17,8 milhões Crianças (<15 anos) 1,8 milhão Crianças Crianças Adaptado da referência 4

7 HIV GEOGRAFIA DA EPIDEMIA Estimativas de adultos e crianças vivendo com HIV *África sub-saariana com aproximadamente 1 pessoa em cada 25 vivendo com HIV, com 71% da epidemia mundial América do Norte e Europa Central e Ocidental 2,4 milhões [1,5 milhão 3,5 milhões] Europa Oriental e Ásia Central 1,5 milhão [1,3 milhão 1,8 milhão] Aumentando Reduzindo Estável Caribe [ ] América Latina 1,7 milhão [1,4 milhão 2,0 milhões] Norte e Meio-oeste da África [ ] África sub-saariana* 25,8 milhões [24,0 milhões 28,7 milhões] Ásia e o Pacífico 5,0 milhões [4,5 milhões 5,6 milhões] Adaptado das referências 5 e 6

8 NÚMERO DE NOVAS INFECÇÕES PELO HIV Adaptado da referência 7

9 ESTATÍSTICAS DO HIV NO CENÁRIO PEDIÁTRICO (2014 E 2015) 2,6 milhões de crianças viviam com HIV no mundo em % 81% Representa pouco menos de 10% de todas as PVHA no mundo Em 2015, 81% das novas infecções pediátricas ocorreram na África Subsaariana* novas infecções pediátricas em 2015 Em 2014, o HIV causou 410 mortes de crianças todos os dias Apenas 49% das crianças vivendo com HIV estavam em tratamento em SEM TRATAMENTO 1 em 3 crianças infectadas morre no seu 1º ano de vida ½ morre com 2 anos 80% morre até os 5 anos *Calculado a partir dos dados da UNAIDS 2015 para leste, sul, oeste e centro da África e dados globais Adaptado das referências 8-10

10 NO BRASIL O Ministério da Saúde estima que 827 mil pessoas vivem com HIV/aids: Média de 40 mil novos casos por ano 511 mil estão em tratamento (MAI/2017) Cerca de 112 mil pessoas ainda não sabem 220 mil já sabem que têm o HIV, mas não iniciaram o tratamento Figura adaptada da referência 13 Adaptado das referências 11 e 12

11 PERFIL ETÁRIO E POR GÊNERO DAS PESSOAS VIVENDO COM HIV/AIDS NO BRASIL Em 2006, para cada 1 caso em mulher, havia 1,2 casos em homem. Em 2015 essa razão é de 1 caso em mulher para cada 3 casos em homens. Adaptado da referência 14

12 EPIDEMIOLOGIA DO HIV NO BRASIL TAXAS DE PREVALÊNCIA SEGUNDO POPULAÇÕES Adaptado da referência 15

13 As mulheres e o HIV

14 METADE DA POPULAÇÃO ADULTA COM HIV NO MUNDO É DE MULHERES 17,8 milhões de mulheres no mundo viviam com HIV em 2015 ~ Novas infecções por DIA entre mulheres ( 15 anos) 15% das mulheres vivendo com HIV têm anos 80% dessas mulheres jovens vivem na África Sub- Saariana 50% dos adultos vivendo com HIV no mundo são mulheres 59% dos adultos vivendo com HIV na África Sub-Saariana são mulheres x2 mulheres jovens (15-24 anos) na África Sub-Saariana são mais propensas a ter HIV* 5 7 anos na África Sub-Saariana, mulheres adquirem o HIV mais cedo que os homens *Versus homens jovens Adaptado da referência 16

15 DIFERENÇAS NA PROPORÇÃO DE MULHERES VIVENDO COM HIV 22% 36% 22% 39% 38% 50% 30% 58% A proporção de mulheres infectadas com HIV, comparada aos homens, é maior na África, Caribe, Ásia e Europa Oriental Adaptado das referências 16 e 17

16 HÁ UMA FORTE RELAÇÃO ENTRE FATORES SOCIAIS E A EPIDEMIA DE HIV EM MULHERES JOVENS As mulheres jovens estão enfrentando uma epidemia de HIV #1 HIV/AIDS é a principal causa de morte no mundo de mulheres entre anos A prevalência de HIV entre adolescentes meninas é 7x maior que nos meninos 60% das novas infecções por HIV em jovens de anos, ocorreram em adolescentes meninas e mulheres jovens Principais fatores e desafios da epidemia em mulheres jovens: Pobreza Desemprego Falta de educação 80% Falta de acesso aos serviços de saúde Incapacidade de defender o sexo seguro Adaptado das referências 16, 18-20

17 FATORES BIOLÓGICOS AMPLIAM A SUSCEPTIBILIDADE DAS MULHERES AO HIV Mulheres são 2 4 vezes mais suscetíveis à infecção pelo HIV do que os homens. x4 Mulheres tendem a ser diagnosticadas mais tardiamente do que os homens. Comparado aos homens, as mulheres têm uma maior área da superfície da mucosa exposta a patógenos e fluidos infecciosos por períodos mais longos durante a relação sexual. A taxa de declínio na contagem de CD4 nas mulheres pode ser mais rápida apesar de uma CV geralmente menor. As CVs tendem a ser mais baixas nas mulheres, principalmente quando a contagem de CD4 é alta. As mulheres apresentam mais eventos definidores de AIDS e relacionados ao HIV do que os homens. Adaptado das referências 20-25

18 FATORES SOCIAIS E CULTURAIS AMPLIAM A SUSCEPTIBILIDADE DAS MULHERES AO HIV Casamento precoce e forçado. Fatores culturais e sociais em vez de religiosos. Sexo intergeracional com parceiros masculinos mais velhos. Poder limitado para ter um comportamento sexual de baixo risco. Estupro e violência sexual. Trabalho sexual. Adaptado das referências 1, 11 e 12 Adaptado das referências 20-25

19 VIVER COM HIV: CONSIDERAÇÕES ESPECÍFICAS PARA AS MULHERES Mulheres em idade reprodutiva Menopausa e Terceira idade Aumento das barreiras para o acesso ao tratamento em algumas populações Escolha do contraceptivo quando o parceiro é sorodiferente Interações medicamentosas com contraceptivos hormonais Preocupações com a concepção e infecção pelo HIV do parceiro e do bebê Segurança da mãe e do bebê durante a gravidez e amamentação Início precoce da menopausa Aumento das barreiras para o acesso ao tratamento em algumas populações Barreiras para adesão em mulheres mais velhas Impacto dos EAs em mulheres mais velhas Início precoce da menopausa Interações medicamentosas com a terapia de reposição hormonal Sintomas da menopausa mais marcantes Adaptado das referências 26-30

20 POUCOS DADOS DE EFICÁCIA E SEGURANÇA DE ARVS NA GESTAÇÃO Mulheres grávidas são excluídas da grande maioria dos estudos clínicos Poucos fármacos são aprovados para uso durante a gravidez; a maiorida das bulas fornece poucos dados sobre a gravidez A porcentagem relativamente baixa de mulheres vivendo com HIV que engravidam e a duração da gestação resultam na lenta geração de dados sobre a gravidez Estudos de HIV envolvendo mulheres grávidas normalmente se concentram nos resultados para os bebês Adaptado das referências 31 e 32

21 Propoção de mulheres no estudo (%) MULHERES SÃO SUB-REPRESENTADAS EM ENSAIOS CLÍNICOS EM VIRGENS DE TARV Estudos clínicos com TARV recrutaram ~18% de mulheres desde 2005 Terceiro agente RAL EFV DTG DRV/r EVG RPV LPV/r ATV/r ATV Tempo (por data de início) Time (by start date) *ou ATV/r (24%) DRV/r + RAL (12%) ou DRV/r +TDF/FTC (11%) LPV/r + 3TC (16%) ou LPV/r + ABC/3TC (17%) EVG/c/FTC/TDF vs EVG/c/FTC/TAF Adaptado das referências 33-49

22 IMPORTÂNCIA DAS MULHERES NOS ENSAIOS CLÍNICOS RACIONAL CIENTÍFICO Diferenças de gênero biológicas e hormonais Diferenças de peso corporal/distribuição de gordura e seus efeitos na absorção, distribuição, metabolismo e excreção de fármacos Fármacos deveriam ser testados nas populações que refletem os usuários finais (incluindo idade, gênero, etnia) Mais suscetíveis à transmissão do HIV Diferentes perfis de toxicidade dos ARVs reportados 50% da população vivendo com HIV são mulheres RACIONAL SOCIAL Compreender e abordar as barreiras à inclusão Garantir o mesmo acesso ao tratamento Mais vulneráveis devido a relações de poder baseadas em gênero Acesso a testes, aconselhamento, programas de prevenção e tratamento Adaptado da referência 50

23 ENSAIOS CLÍNICOS PIVOTAIS NÃO INDICAM DIFERENÇAS DE EFICÁCIA ENTRE MULHERES E HOMENS Dieferença na taxa de resposta feminina e masculina pelo braço de tratamento Estudos em virgens de tratamento (N=11.690): 24% mulheres Estudos em experimentados (N=8.638): 15% mulheres Favorece homens (5 braços p<0,05) Favorece mulheres (3 braços p<0,05) Favorece homens (4 braços, p<0,05) Favorece mulheres (0 braços p<0,05) 100% 50% 0% 50% 100% 100% 50% 0% 50% 100% A metanálise de uma base de dados do FDA, incluindo 40 ensaios clínicos radomizados (ECR) (N=20.328), não mostrou diferenças clinicamente ou estatisticamente significativas nos resultados de eficácia da semana 48 entre homens e mulheres Adaptado da referência 51

24 ALGUNS ECR MOSTRARAM TAXAS ELEVADAS DE EAS ESPECÍFICOS EM MULHERES, COM ITRNNS, IPS E INIS 52 IPs ITRNNs INIs Aumento de EAs em mulheres vs homens Mais descontinuações por EAs (ATV/r, LPV/r) 53 ou por outras razões que não falha virológica (DRV/r) 54 Maiores aumentos nas medidas antropométricas (DRV/r) 55 Hepatotoxicidade (NVP) 57 EAs no SNC (EFV) 58 Rash (NVP, EFV, ETR) 57,59,61 Náusea (EFV, RPV) 60 Mais EAs relacionados ao fármaco (RAL) 62 Sem aumento específico de EA (RAL, EVG, DTG) EAs similares entre mulheres e homens Perfil similar de EA (DRV/r) 56 Perfil similar de segurança (EFV, RPV) 60 Taxas similares de EAs Graus 2-4 ou 3/4 e descontinuações (DTG, EVG) 64,65

25 WAVES (EVG/c/FTC/TDF vs ATV/r + TDF/FTC em mulheres virgens de TARV): Primeiro estudo exclusivo em mulheres WAVES é o primeiro estudo fase 3, randomizado, duplo-cego, internacional e só com mulheres para avaliar a segurança e eficácia de EVG/c/FTC/TDF vs ATV/r + FTC/TDF Muheres HIV-1-infectadas, virgens de tratamento RNA HIV cp/ml etfg 70 ml/min 1:1 EVG/c/FTC/TDF 1x/dia + ATV/r + TDF/FTC Placebo 1x/dia N=289 Extensão Aberta Suscetíveis a TDF, FTC e ATV Estratificadas por RNA HIV-1 e raça * N=575 ATV/r + TDF/FTC 1x/dia + EVG/c/FTC/TDF Placebo 1x/dia N=286 Semana 0 48 Desfecho primário: proporção de indivíduos com RNA HIV-1 <50 cp/ml na semana 48 *RNA HIV-1: , > , ou > c/ml; Raça: negro ou não-negro Adaptado da referência 63

26 RNA HIV-1 <50 cp/ml (%) WAVES STUDY: EVG/C/FTC/TDF FOI SUPERIOR EM MULHERES 100 EVG/c/FTC/TDF (N=289) ATV/r + TDF/FTC (N=286) Diferença de tratamento (95% Cl) Favorece ATV/r + TDF/FTC Favorece EVG/c/FTC/TDF % % 12.6% 12% 0 +12% Sucesso virológico Falha virológica Sem dados virológicos Taxa de sucesso virológico nas mulheres foi significativamente maior no grupo EVG/c/FTC/TDF (p=0,03) Adaptado da referência 58 Adaptado da referência 63

27 ARIA ESTUDO DE FASE IIIB EM MULHERES VIRGENS DE TARV: DESENHO DO ESTUDO Estudo aberto, fase IIIb, randomizado, de não-inferioridade, multicêntrico, internacional Mulheres HIV-1 infectadas, virgens de tratamento RNA HIV cp/ml Negativas para alelo HLA-B*5701 Negativas para Hepatite B N=~474 DTG/ABC/3TC 1x/dia N=248 ATV/r + TDF/FTC 1x/dia N=247 DTG/ABC/3TC 1x/dia Triagem Randomização (1:1) Análise primária na semana 48 Desfecho primário: proporção de indivíduos com RNA HIV-1 <50 cp/ml na semana 48 (algoritmo snapshot) com uma margem de 12% de não-inferioridade. Estratificação: por RNA HIV-1 ou >100,000 cp/ml), contagem de CD4+ ( ou >350 céls/mm 3 ). Mulheres que engravidaram form retiradas do estudo e, se possível, oferecida a entrada em um estudo de gravidez com esquema de DTG/ABC/3TC. Adaptado da referência 61 Adaptado da referência 66

28 ARIA: RECRUTAMENTO GLOBAL Canadá 20 UK Rússia EUA 134 França 16 Itália 28 Portugal 9 México 11 Espanha 54 Porto Rico 2 Tailândia 40 Argentina 44 África do Sul 66 ARIA envolveu, de setembro/2013 a setembro/2014, 499 mulheres randomizadas em 13 países. O estudo está em andamento. Adaptado da referência 66

29 HIV-1 RNA <50 c/ml, % ARIA: DESFECHOS NA SEMANA 48: ITT-E E PP 100 Resultados virológicos Diferenças de tratamento (95% CI) DTG/ABC/3TC (ITT-E, n=248) ATV/r+TDF/FTC (ITT-E, n=247) DTG/ABC/3TC (PP, n=230) ATV/r+TDF/FTC (PP, n=225) ITT-E (primário) PP 0 Virologic Sucesso virológico success Sem Virologic resposta virológica non-response No Sem virologic dados virológicos data ATV/r + TDF/FTC DTG/ABC/3TC DTG/ABC/3TC foi superior a ATV/r+TDF/FTC na análise ITT-E (<50 c/ml) na semana 48, p=0,005 Adaptado da referência 61 Adaptado da referência 66

30 RNA HIV-1 <50 cp/ml, % ARIA: DESFECHOS NA SEMANA 48 POR ESTRATO DE RANDOMIZAÇÃO: ITT-E DTG/ABC/3TC (n) ATV/r + TDF/FTC (n) Geral RNA HIV-1 (cp/ml) Contagem de CD4+ (céls/mm 3 ) Adaptado da referência 61 Adaptado da referência 66

31 ARIA: EMERGÊNCIA DE MUTAÇÕES DE RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO EM PACIENTES COM FALHA VIROLÓGICA A análise de resistência foi realizada naqueles indivíduos retirados do estudo por falha virológica confirmada ( 400 cp/ml na ou após a semana 24) Análise de resistência DTG/ABC/3TC (n=6) ATV/r + TDF/FTC (n=4) INI 0 0 NRTI 0 * 1 M184V 0 1 PI 0 0 Nenhum indivíduo recebendo DTG/ABC/3TC desenvolveu mutações associadas à resistência para INI ou ABC/3TC *Dois indivíduos que receberam DTG/ABC/3TC tinham K219K/Q (TAM) ou E138E/G em CVW sem susceptibilidade reduzida a DTG/ABC/3TC. K219K/Q não é selecionada por ABC ou 3TCnem afeta seu fold change Adaptado da referência 66

32 ARIA: EAS MAIS FREQUENTES E RISCO RELATIVO Nasofaringite Náusea Infecção do trato resp. sup. Cefaleia Tontura Vômito Infecção do trato urinário Diarreia Dor nas costas Rash Fadiga Dor abdominal Tosse Dispepsia Hiperbilirubinemia Icterícia Icterícia ocular EAs mais frequentes* (%) Risco relative com IC 95% DTG/ABC/3TC, n=248 ATV/r + TDF/FTC, n=247 Favorece DTG/ABC/3TC Favorece ATV/r + TDF/FTC *Fase randomizada (semana 48); Todos os EAs reportados por >5% em pelo menos um grupo de tratamento Adaptado da referência 66

33 Pacientes com EA (%) DTG/ABC/3TC FOI, NO GERAL, MELHOR TOLERADO QUE ATV/R + TDF/FTC EAs comuns, de todos os graus, relacionados ao fármaco, (ocorreram em >5% dos pacientes em cada braço) na semana DTG/ABC/3TC (N = 248) ATV/r + TDF/FTC (N = 247) Náusea Nausea Diarrhoea Dyspepsia Ocular Icterícia icterus Headache Jaundice Diarreia Dispepsia Cefaleia Icterícia ocular Adaptado da referência 61 Adaptado da referência 66

34 ARIA: RESUMO DOS EAS PSIQUIÁTRICOS DTG/ABC/3TC DFC n=248 n (%) ATV/r + TDF/FTC DFC n=247 n (%) Qualquer evento 35 (14) 35 (14) Insônia 10 (4) 9 (4) Ansiedade 5 (2) 7 (3) Depressão 5 (2) 7 (3) Ideação suicida 4 (2) 3 (1) Humor deprimido 3 (1) 4 (2) Sonhos anormais 2 (<1) 0 Ataque de pânico 2 (<1) 2 (<1) Agitação 1 (<1) 0 Transtorno bipolar 1 (<1) 0 Humor elevado 1 (<1) 0 Humor alterado 1 (<1) 2 (<1) Mudanças de humor 1 (<1) 0 Pesadelos 1 (<1) 2 (<1) Distúrbio do sono 1 (<1) 2 (<1) DTG/ABC/3TC DFC n=248 n (%) ATV/r + TDF/FTC DFC n=247 n (%) Psicose aguda 0 1 (<1) Labilidade alterada 0 1 (<1) Transtorno de ansiedade 0 1 (<1) Estado confusional 0 1 (<1) Alucinação 0 Auto-ferimento intencional 0 1 (<1) 1 (<1) Irritabilidade 0 1 (<1) Mania 0 1 (<1) Transtorno do pânico 0 1 (<1) Estresse 0 1 (<1) Adaptado da referência 61 Adaptado da referência 66

35 ARIA: CONCLUSÕES Em mulheres virgens de TARV, DTG/ABC/3TC (Triumeq) foi superior a ATV/r + TDF/FTC na semana 48 de tratamento e teve perfil de segurança favorável. Diferença ajustada de 10,5%, IC 95%: 3,1% a 17,8%, p=0,005 Diferença devido a menor taxa de não resposta virológica e menos interrupções por EAs no grupo DTG/ABC/3TC. Perfil geral de segurança de DTG semelhante a estudos anteriores. Não houve emergência de mutações de resistência a INI ou ABC/3TC no grupo DTG/ABC/3TC O estudo provê informações relevantes para auxiliar as decisões terapêuticas em mulheres. Adaptado da referência 61 Adaptado da referência 66

36 EAS RELACIONADOS AO ARV E EAS QUE LEVARAM À INTERRUPÇÃO A taxa geral de EAs de grau 2-4 e descontinuações por EAs permaneceram baixas em homens e mulheres tratados com DTG nos estudos fase III em pacientes virgens de tratamento. EAs relacionados ao fármaco grau 2 4 EAs que levaram à descontinuação Proporção de pacientes (%) Proporção de pacientes (%) Mulheres Homens RAL (SPRING-2) DRV/r (FLAMINGO) EFV/TDF/FTC, (SINGLE) DTG (todos os estudos) Adaptado da referência 60 Adaptado da referência 65

37 Enfrentamento do HIV

38 DESAFIOS NO ENFRENTAMENTO DO HIV Apesar dos grandes avanços na luta contra a epidemia de HIV/AIDS, os seguintes desafios persistem: Prover melhor acesso ao tratamento Combater o estigma Aumentar testagem e Melhorar diagnóstico Garantir que os que recebem tratamento alcancem controle virológico Populaçõeschave afetadas

39 A TESTAGEM PERMANECE BAIXA Poucos testes significa PVHA sem diagnóstico PVHA que não sabem do seu status 49%* *Estimativa da WHO Barreiras individuais à testagem Baixa percepção do risco individual Falta de informação de onde obter o teste Preocupação com sigilo, confidencialidade, estigma e discriminação Criminalização do uso de drogas e do trabalhador do sexo Estratégias para aumentar a testagem para o HIV Normalizar a testagem Prover diversas modalidades e locais de testagem Treinar profissionais de saúde Garantir acesso ao cuidado Adaptado das referências 67-71

40 O DIAGNÓSTICO É FREQUENTEMENTE TARDIO Quase metade dos casos de HIV são diagnosticados tardiamente Diagnóstico e tratamento precoces aumentam a chance de uma vida longa e saudável e reduzem o risco de transmitir o HIV Muitas pessoas que necessitam de tratamento para o HIV não o recebem porque não foram diagnosticadas Após o diagnóstico é importante que: Seja oferecido um aconselhamento pósteste Seja encaminhado e vinculado a um serviço de saúde Seja oferecida a chance de iniciar o tratamento, independentemente do CD4 Seja oferecida testagem para HIV dos parceiros sexuais Adaptado das referências 72-75

41 QUANDO COMEÇAR A TARV? IAS-USA DHHS WHO EACS Brasil TARV é recomendada para tratamento da infecção pelo HIV e prevenção da transmissão, independente da contagem de CD4 (AIa-BIII) TARV recomendada para todos, independente do CD4 prétratamento. (Grau de recomendação AI) Iniciar TARV em todos, independente do estágio clínico da OMS ou CD4. Priorizar doença clínica grave/avançada (estágios OMS 3 ou 4) e adultos com CD4 < 350. TARV deve sempre ser recomendada, independente da contagem de CD4. Forte recomendação se categoria do CDC B ou C (incluindo TB) ou CD4 < 350. Todas as PVHA, independentemente da contagem de CD4: Estimular início imediato da TARV, na perspectiva de redução da transmissibilidade do HIV, considerando a motivação da PVHA. Adaptado das referências 75-80

42 META 90/90/90 DA UNAIDS das PVHA diagnosticadas das PVHA diagnosticadas em tratamento das PVHA em tratamento em supressão viral Adaptado da referência 81

43 ESTRATÉGIA DA PREVENÇÃO COMBINADA Figura adaptada da referência 82

44 O BRASIL E AS METAS % 26% Adaptado das referências 83 e 84

45 PESSOAS EM TRATAMENTO ANTIRRETROVIRAL (TARV) NO BRASIL Adaptado da referência 83

46 INÍCIO TARDIO DA TARV NO BRASIL Adaptado da referência 84

47 ADESÃO, ABANDONO E ÓBITO* UM ANO APÓS O INÍCIO DO TRATAMENTO Adaptado da referência 84

48 Atualização do manejo da TARV no Brasil

49 COMO COMEÇAR A TARV EM ADULTOS GUIDELINES IAS-USA DHHS EACS TDF ou TAF/ FTC/3TC ITRN ITRNN INI IP ABC/ 3TC AZT/3TC EFV NVP RPV DTG EVG RAL ATV DRV LPV OMS * Brasil Preferencial Alternativa Não recomendada, ou em situações especiais Não disponível *400 mg Adaptado das referências 85-90

50 ATUALIZAÇÃO DA TARV NO BRASIL Dolutegravir (DTG): antirretroviral (ARV) inibidor da integrase incorporado ao SUS para manejo da infecção pelo HIV/aids; Vantagens: - alta potência, - alta barreira genética, - dose única diária,* - poucos eventos adversos. esquemas mais duradouros e seguros * administração 1x/dia em pacientes SEM resistência aos inibidores da integrase Adaptado das referências 90-92

51 ATUALIZAÇÃO DA TARV NO BRASIL DTG esquema ARV inicial preferencial; Switch: apenas para pacientes em uso de RAL; Indicação para resgate terapêutico: avaliação de Câmara Técnica (cada estado) ou na área técnica do Ministério da Saúde. Adaptado das referências 90-92

52 ESQUEMA INICIAL PREFERENCIAL Tenofovir (TDF)/Lamivudina (3TC) (300mg/300mg) + Dolutegravir (DTG)* (50mg) 1 cp. 1 vez/dia 1 cp. 1 vez/dia *administração 1x/dia em pacientes SEM resistência aos inibidores da integrase Verificar interações com outros medicamentos em uso (incluindo suplementos). Adaptado das referências 90-92

53 ESQUEMAS ALTERNATIVOS ABC 1 + 3TC + DTG TDF 2 /3TC/EFZ Opções Esquema para início de tratamento em caso de contraindicação ao TDF em PVHA com teste negativo para HLA- B*5701 Casos de intolerância ou contraindicação ao DTG 3 1 O ABC é alternativa de tratamento em caso de contraindicação ao TDF em PVHA com teste negativo de HLA-B*5701 e CV < cópias/ml, quando associado ao EFZ. 2 O AZT permanece como alternativa em casos de intolerância ao TDF e ABC. 3 Contraindicações ao uso de DTG: PVHA em uso de fenitoína, fenobarbital, oxicarbamazepina. Adaptado das referências 90 e 91

54 COINFECÇÃO TB-HIV/GESTANTES TDF 1 /3TC/EFZ Preferencial Esquema inicial em situações especiais: 2 - coinfecção TB-HIV sem critérios de gravidade - gestação TDF 1 /3TC + RAL 3 Tratamento na coinfecção TB-HIV com um ou mais critérios de gravidade 2 : - CD4 < 100 céls/mm 3 - Presença de outra infecção oportunista - Necessidade de internação/doença grave - TB disseminada 1 O AZT permanece como alternativa em casos de intolerância ao TDF e ABC. 2 Realizar genotipagem pré-tratamento e iniciar TARV (não postegar). 3 Concluída a situação (tratamento TB ou parto) deverá ser feita a mudança para TDF/3TC + DTG. Adaptado das referências 90 e 91

55 OBSERVAÇÕES Sem apresentações disponíveis para a população pediátrica restrito a crianças com mais de 12 anos e > 40kg; Pacientes com resistência comprovada* por genotipagem ao raltegravir DTG indicado na dose de 50mg 2x/dia; PVHA em uso de raltegravir por esquema de resgate terapêutico: substituição por DTG; *Resistência comprovada ou com suspeita clínica, conforme a bula de dolutegravir Adaptado das referências 90-92

56 OBSERVAÇÕES Casos de primeira falha: novos esquemas guiados por genotipagem; Atazanavir/r é o IP de uso preferencial; Darunavir/r: alternativo em casos de intolerância ou toxicidade comprovada ao ATV/r, sem autorização pela Câmara Técnica. Adaptado das referências 90 e 91

57 OBSERVAÇÕES PVHA com histórico de falha em mais de um esquema ARV: novos esquemas guiados por genotipagem; Indicação de ARVs de uso restrito (DRV, TPV, DTG, ETR, MVQ e T20) deve ser considerada para pacientes (autorização de Câmara Técnica): 1) em falha virológica; 2) apresentem resistência a pelo menos 1 ARV de cada uma das 3 classes (ITRN, ITRNN e IP), detectada por genotipagem realizada há pelo menos 12 meses. Adaptado das referências 90 e 91

58 DTG DEMONSTROU ELEVADA SUPRESSÃO VIROLÓGICA NOS ECR 71% (DTG) vs 63% (EFV/FTC/TDF) alcançaram níveis indetectáveis até a semana 144 (p=0,010). DTG + ABC/3TC: n=414; EFV/FTC/TDF: n=419 80% (DTG) vs 68% (DRV/r) alcançaram níveis indetectáveis até a semana 96 (p=0,002). DTG: n=242; DRV/r: n=242 81% (DTG) vs 76% (RAL) alcançaram níveis indetectáveis até a semana 96. DTG: n=411; RAL: n=411 82% (DTG) vs 71% (ATV) alcançaram níveis indetectáveis até a semana 48. DTG: n=248; ATV/r: n=247 71% (DTG) vs 64% (RAL) alcançaram níveis indetectáveis até a semana 48 (p=0,03). DTG: n=354; RAL: n=361 Adaptado das referências

59 DTG TEM BOM PERFIL DE TOLERABILIDADE E SEGURANÇA 4% (DTG) vs 14% (EFV/FTC/TDF) de descontinuações devido a eventos adversos na semana 144. DTG + ABC/3TC: n=414; EFV/FTC/TDF: n=419 3% (DTG) vs 6% (DRV/r) de descontinuações devido a eventos adversos na semana 96. DTG: n=242; DRV/r: n=242 2% (DTG) vs 2% (RAL) de descontinuações devido a eventos adversos na semana 96. DTG: n=411; RAL: n=411 4% (DTG) vs 7% (ATV) de descontinuações devido a eventos adversos na semana 48. DTG: n=248; ATV/r: n=247 3% (DTG) vs 4% (RAL) de descontinuações devido a eventos adversos na semana 48. DTG: n=354; RAL: n=361 Adaptado das referências

60 COMPARATIVE EFFICACY AND SAFETY OF FIRST-LINE ANTIRETROVIRAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF HIV INFECTION: A SYSTEMATIC REVIEW AND NETWORK META-ANALYSIS Kanters S, Vitoria M, Doherty M, Socias ME, Ford N, Forrest JI, Popoff E, Bansback N, Nsanzimana S, Thorlund K, Mills EJ Dolutegravir teve o maior efeito protetor relacionado a interrupções por eventos adversos comparado ao efavirenz de 600mg. Dolutegravir foi o mais eficaz, seguido pelos demais INIs, comparado ao efavirenz. Adaptado da referência 101

61 EVENTOS ADVERSOS COMUNS DOLUTEGRAVIR VS. EFAVIRENZ ATÉ 144 SEMANAS DTG + ABC/3TC 50 mg 1x/dia (N=414) EFV/TDF/FTC 1x/dia (N=419) EA S96 (%) ΔS144 S96 (%) ΔS144 Geral Tontura Sonhos anormais Náusea Insônia Diarreia Fadiga Cefaleia Rash < Adaptado das referências 94 e 102

62 Média da variação da creatinina basal (μmol/l) EFEITO NA CREATININA SÉRICA EM 144 SEMANAS Pequenos aumentos na creatinina sérica ocorreram na primeira semana e se mantiveram estáveis durante 144 semanas. Essas mudanças não são consideradas clinicamente relevantes pois a taxa de filtração glomerular não foi modificada. DTG (n=414) EFV (n=419) Semanas Adaptado das referências 94 e 102

63 SEGURANÇA RENAL DO DOLUTEGRAVIR O efeito do DTG na creatinina sérica não é clinicamente relevante DTG inibe a OCT2, mas sem afetar a filtração glomerular; Nenhum paciente interrompeu o tratamento nos estudos de fase III devido a eventos adversos renais; Nenhum ajuste de dose foi necessário em pacientes com insuficiência renal leve, moderada ou grave (CrCl <30 ml/min, sem estar em diálise). Nenhum dado está disponível em indivíduos fazendo diálise, entretanto, diferenças farmacocinéticas nessa população não são esperadas. Adaptado das referências

64 DOLUTEGRAVIR: POSOLOGIA E MODO DE USAR Adultos População Sem resistência a inibidores da integrase Com resistência a inibidores da integrase (documentada ou com suspeita clínica) Posologia 50 mg uma vez ao dia 50 mg duas vezes ao dia 50 mg uma vez ao dia Adolescentes (de 12 até menos de 18 anos e com peso mínimo de 40 kg) Não há dados suficientes para recomendação de uma dose de Tivicay a crianças e adolescentes com menos de 18 anos resistentes a inibidores da integrase. Adaptado da referência 92

65 DOLUTEGRAVIR E INTERAÇÕES COM OUTROS ANTIRRETROVIRAIS Antirretroviral Tenofovir Ajuste de dose do dolutegravir? Lamivudina Abacavir Zidovudina Atazanavir/r Darunavir/r Lopinavir/r Atazanavir (sem R) Fosamprenavir/r Não Não FPV/r: Evitar em pacientes com resistência a INI Maraviroque Não Adaptado das referências 91, 92 e 103

66 DOLUTEGRAVIR E INTERAÇÕES COM OUTROS ANTIRRETROVIRAIS Antirretroviral Ajuste de dose do dolutegravir? Efavirenz Nevirapina Tipranavir 50 mg duas vezes ao dia. Evitar em pacientes com resistência a INI Com DRV/r, ATV/r e LPV/r: 50 mg 1 vez ao dia Etravirina Sem IP/r: 50 mg de 12/12h Não usar em pacientes resistentes a INI Enfuvirtida (T20) Não Adaptado das referências 91, 92 e 103

67 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DO DOLUTEGRAVIR Contraceptivos orais Medicamentos Inibidores da bomba de prótons Antagonistas H 2 Antidepressivos Estatinas Anticonvulsivantes: ácido valpróico, clonazepan, etossuximida, gabapentina, lamotrigina, pregabalina, topiramato Anticonvulsivantes: carbamazepina Anticonvulsivantes: fenitoína, fenobarbital, oxcarbazepina Ajuste de dose do dolutegravir? Não Não Não Não Não Não 50 mg de 12/12h em virgens de INI Evitar em pacientes com resistência a INI Não utilizar com dolutegravir* *Apesar da bula atual brasileira Tivicay_com_rev_GDS08_IPI08_L0989 não contraindicar o uso de DTG com fenitoína, fenobarbital e oxicarbazepina, a nota informativa recém publicada pelo Ministério da Saúde deixa clara a contraindicação. Adaptado das referências 91, 92 e 103

68 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DO DOLUTEGRAVIR Medicamentos Azólicos: cetoconazol, miconazol, fluconazol, itraconazol Antivirais para Hepatite C: simeprevir, sofosbuvir, ledipasvir, velpatasvir, daclatasvir, ombitasvir/ paritaprevir/r, telaprevir, alfapeginterferona 2b, elbasvir/grazoprevir) Antineoplásicos: anastrozol, capecitabina, ciclosporina, clorambucil, erlotinibe, etoposídeo, exemestano, metotrexato, tamoxifeno, vincristina Antiácidos contendo magnésio /alumínio Suplementos com cálcio ou ferro e multivitamínicos Ajuste de dose do dolutegravir? Não Não Não Avaliar ajuste de dose com: paclitaxel, oxaliplatina e vimblastina Dose separada de DTG 2h antes ou 6h após esses medicamentos Não, se administrado com alimentos Drogas recreacionais: álcool, anfetamina, cocaína, heroína, LSD, maconha, Ecstasy/MDMA, mefedrona, metanfetamina Não Adaptado das referências 91, 92 e 103

69 OBSERVAÇÕES Antiácidos contendo cátions polivalentes (ex. Mg, Al): ingeridos 2 (duas) horas depois ou 6 (seis) horas antes da tomada do DTG. Exemplos: DTG 2 horas antes ANTIÁCIDO 6 horas depois DTG 06:00h 08:00h 14:00h 13:00h OU 15:00h OU 21:00h Suplementos alimentares contendo Ca ou Fe: ingeridos 2 (duas) horas depois ou 6 (seis) horas antes da tomada do DTG. Exemplos: DTG 2 horas antes SUPLEMENTOS 6 horas depois DTG 08:00h 10:00h 16:00h 11:00h 13:00h 19:00h 14:00h 16:00h 22:00h Atenção: Caso o DTG seja ingerido com alimentos, os suplementos também podem ser ingeridos ao mesmo tempo. Adaptado da referência 92

70 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DO DOLUTEGRAVIR Rifampicina Medicamentos Antihipertensivos : captopril, hidroclorotiazida, enalapril, metildopa, amlodipina, atenolol), furosemida, losartam, propranolol, espironolactona) Antivirais: aciclovir, ganciclovir Antiparasitários: albendazol, mebendazol, metronidazol Antivirais para hepatite B: adefovir, entecavir Oseltamivir Metformina Ajuste de dose do dolutegravir? Dose do DTG 50 mg 2x/dia Evitar em pacientes com resistência a INI Não Não Não Não Não Não Ajuste na dose de metformina pode ser considerado ao iniciar ou interromper o uso do DTG Adaptado das referências 91, 92 e 103

71 OBRIGADO

72 Informações Médicas GSK Canal de comunicação exclusivo para os Profissionais de Saúde Artigos científicos na íntegra Respostas a questionamentos científicos sobre os produtos GSK Levantamentos bibliográficos relacionados às áreas terapêuticas de atuação da GSK Bulas completas dos produtos GSK Faça a sua solicitação através de medinfo@gsk.com Construindo Confiança, Promovendo Transparência

73 INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA 92 REAÇÕES ADVERSAS As reações a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Tivicay: cefaleia, náusea, diarreia, insônia, tontura, vômito, erupção cutânea, hipersensibilidade, síndrome de reconstituição imune, dor e desconforto abdominal, hepatite. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS Há relato de reações de hipersensibilidade aos inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay, caracterizadas por erupção cutânea, sintomas gerais inespecíficos e, às vezes, disfunção de órgãos, inclusive lesão hepática. Interrompa imediatamente o uso de Tivicay e de outros agentes suspeitos caso surjam sinais ou sintomas de reações de hipersensibilidade. Deve se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas, e iniciar tratamento adequado. A demora em interromper o tratamento com Tivicay ou outros medicamentos suspeitos depois do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal. CONTRAINDICAÇÃO: É contraindicada a administração de Tivicay em combinação com a dofetilida ou pilsicainida. É contraindicada a administração de Tivicay a pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a algum dos excipientes. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A etravirina sem reforço de inibidor de protease diminuiu a concentração plasmática de dolutegravir. A dose recomendada de Tivicay é de 50 mg duas vezes ao dia quando há coadministração de etravirina sem reforço de inibidor de protease. Não se deve usar Tivicay com etravirina sem a coadministração de darunavir/ritonavir ou lopinavir/ritonavir em pacientes resistentes a INI.

74 MINIBULA DE TIVICAY (DOLUTEGRAVIR SÓDICO) Tivicay (dolutegravir sódico). Indicação: tratamento da infecção pelo HIV em combinação com outros agentes antirretrovirais em adultos e crianças acima de 12 anos, com peso mínimo de 40 kg. Contraindicações: administração de Tivicay com a dofetilida, pilsicainida e em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao dolutegravir ou a algum dos excipientes. Precauções e advertências: Relato de reações de hipersensibilidade aos inibidores da integrase, inclusive ao Tivicay. Interrompa imediatamente o uso caso surjam sinais ou sintomas (erupção cutânea intensa ou acompanhada de febre, mal-estar geral, fadiga, dor muscular ou articular, vesículas, lesões orais, conjuntivite, edema facial, hepatite, eosinofilia, angioedema). Deve-se monitorar o estado clínico, inclusive as aminotransferases hepáticas, e iniciar tratamento adequado. A demora em interromper o tratamento depois do início da reação de hipersensibilidade pode ser fatal. Pacientes podem apresentar uma reação inflamatória e infecções oportunistas residuais ou assintomáticas (retinite por citomegalovírus, micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jiroveci (P. carinii)), que causa distúrbios clínicos graves ou agravamento dos sintomas. Distúrbios autoimunes podem ocorrer (doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barré) nos casos de reconstituição imune. O tempo até o início é mais variável e podem ocorrer muitos meses do início do tratamento e, às vezes, têm apresentação atípica. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay. Recomenda-se o monitoramento bioquímico da função hepática. Cuidado especial em iniciar ou manter tratamento efetivo da hepatite B ao instituir a terapia com dolutegravir nos pacientes coinfectados por hepatite B. Pacientes tratados com Tivicay ou qualquer outra terapia antirretroviral ainda podem ter infecções oportunistas e outras complicações da infecção por HIV. Não deve ser coadministrado com antiácidos que contenham cátions polivalentes. Recomenda-se a administração duas horas antes ou seis horas depois desses medicamentos. Tivicay pode aumentar a concentração de metformina. Os pacientes devem ser monitorados durante o tratamento e pode ser necessário ajustar a dose de metformina. Gravidez e Lactação: Não existem estudos satisfatórios e bem controlados sobre o uso em gestantes. Estudos de toxicidade reprodutiva em animais mostraram que o dolutegravir atravessa a placenta. Só deve ser usado durante a gravidez se o benefício esperado justificar o risco potencial para o feto. É recomendado que as mulheres com HIV não amamentem para evitar a transmissão do HIV. Em situações em que o uso de fórmulas infantis não é viável e o aleitamento materno durante o tratamento antirretroviral for considerado, devem seguir os guias locais para amamentação e tratamento. De acordo com dados obtidos em animais, presume-se que o dolutegravir seja secretado no leite humano, embora não haja confirmação disso. Reações adversas: Reações muito comuns (>1/10): cefaleia, náusea e diarreia. Reações comuns (>1/100 e <1/10): insônia, tontura, sonhos anormais, depressão, vômito, flatulência, dor na porção alta do abdômem, dor e desconforto abdominal, erupção cutânea, prurido e fadiga. Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): Hipersensibilidade, síndrome de reconstituição imune, hepatite e ideias suicidas ou tentativas de suicídio (especialmente em pacientes com histórico de depressão ou alterações psiquiátricas pré-existentes). Observou-se semelhança do perfil de segurança entre a população de pacientes virgens de tratamento, a daqueles previamente tratados com antirretrovirais (sem uso prévio de inibidor de integrase) e a dos resistentes a inibidor da integrase. Os aumentos de creatinina foram comparáveis aos observados na terapia de base com ITRNs e semelhantes em pacientes previamente tratados. O perfil de segurança em pacientes coinfectados por hepatite B e/ou C foi semelhante ao observado em pacientes sem coinfecção por esses, embora as taxas de anormalidades de AST e ALT fossem maiores no subgrupo coinfectado. A elevação de marcadores bioquímicos da função hepática compatível com a síndrome de reconstituição imune foi observada em alguns indivíduos coinfectados por hepatite B e/ou C no início do tratamento com Tivicay, sobretudo naqueles cuja terapia da hepatite B foi interrompida. Interações Medicamentosas: Pode aumentar a concentração plasmática de fármacos cuja excreção dependa do OCT2. Efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina, carbamazepina e tipranavir combinado ao ritonavir reduziram consideravelmente a concentração plasmática de Tivicay, o que requer ajuste da dose para 50 mg duas vezes ao dia. Não é necessário ajustar a dose de Tivicay quando coadministrado com etravirina e lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir. Fosamprenavir combinado ao ritonavir, reduziu a concentração plasmática de Tivicay, mas não exigiu ajuste da dose. Um estudo da interação medicamentosa com atazanavir, que inibe a UGT1A1, não demonstrou aumento clinicamente importante da concentração plasmática de Tivicay. O efeito de tenofovir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, rilpivirina, boceprevir, telaprevir, prednisona, rifabutina, daclastavir e omeprazol na farmacocinética do Tivicay foi nulo ou mínimo, portanto, não é necessário ajustar a dose. Posologia: Adultos sem resistência a inibidores de integrase: dose recomendada de Tivicay é de 50 mg uma vez ao dia. Adultos com resistência a inibidores de integrase (documentada ou com suspeita clínica): dose recomendada de Tivicay é de 50 mg duas vezes ao dia. Adolescentes: dose recomendada de Tivicay para os pacientes nunca tratados com inibidores da integrase (de 12 até menos de 18 anos e com peso mínimo de 40 kg) é de 50 mg uma vez ao dia. Crianças: Não há dados suficientes sobre a segurança e a eficácia para recomendação de uma dose de Tivicay a crianças com menos de 12 anos ou menos de 40 kg. Idosos: Não existem evidências de que os pacientes idosos necessitem de uma dose diferente. Superdosagem: A experiência limitada com doses maiores isoladas (até 250 mg em indivíduos saudáveis) não mostrou sinais nem sintomas específicos, exceto aqueles citados como reações adversas. Outros procedimentos devem ser instituídos de acordo com a indicação clínica ou segundo a recomendação do centro nacional de toxicologia, quando disponível. Não há tratamento específico para a superdosagem de Tivicay. A terapia recomendada é de suporte com monitoramento apropriado, quando necessário. Em razão da alta ligação do às proteínas plasmáticas, é improvável que seja removido em quantidade considerável por diálise. Dados pós-comercialização: Reações incomuns (>1/1000 e <1/100): artralgia e mialgia. Para dados completos sobre a segurança do medicamento, a bula na íntegra deverá ser consultada e poderá ser solicitada à empresa através do Departamento de Informação Médica da GSK (SAC e/ou medinfo@gsk.com). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg MS: mbl_ Tivicay_com_rev_GDS08_IPI08_L0833

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79 Material destinado exclusivamente para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. A bula completa do medicamento e outras informações estão à disposição sob solicitação ao departamento de Informações Médicas (DDG ou medinfo@gsk.com). Para notificar eventos adversos ocorridos durante o uso de medicamentos da GlaxoSmithKline/Stiefel, entre em contato diretamente com o Departamento de Farmacovigilância da empresa pelo farmacovigilancia@gsk.com ou através do representante do grupo de empresas GSK. As marcas registradas pertencem ou são licenciadas ao grupo ViiV Healthcare. Material de autoria e propriedade GSK, a reprodução deste é proibida sem o consentimento da empresa. BR/DLG/0106/17 Estrada dos Bandeirantes 8464 Jacarepaguá Rio de Janeiro RJ. CEP CNPJ / JULHO 2017