Evolução Clínica de Quatro Anos após Implantes de Stents Coronarianos

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1 Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(2): Quadros AS, et al. Evolução Clínica de Quatro Anos após Implantes de Stents Coronarianos. Rev Bras Cardiol Invas 2004; 12(2): Evolução Clínica de Quatro Anos após Implantes de Stents Coronarianos Artigo Original Alexandre Schaan de Quadros 1, Júlio Vinícius S. Teixeira 1, Rogério Sarmento-Leite 1, Carlos A. M. Gottschall 1 RESUMO Introdução: A evolução clínica tardia de pacientes submetidos a implante de stents não é tão bem estudada quanto aquela de pacientes tratados com angioplastia convencional. Objetivo: Analisar a evolução clínica em quatro anos de pacientes submetidos a implante de stents, utilizando como grupo controle pacientes tratados por angioplastia convencional. Método: Os pacientes elegíveis para o estudo foram submetidos a implante de stents (Grupo Stent) ou angioplastia coronariana (Grupo ACTP), para o tratamento de lesões na artéria descendente anterior, sendo excluídos insucessos angiográficos e procedimentos com eventos cardiovasculares maiores (ECVM) hospitalares. Os grupos foram comparados pelo método de Kaplan-Meier com relação à incidência de ECVM em quatro anos e as diferenças entre as curvas de sobrevida foram analisadas pelo teste do log rank. Resultados: Seguimento clínico foi obtido em 97% dos casos. Os pacientes tratados com stents (n=116) apresentaram tendência à idade mais avançada (58,72± 10,91 anos vs 56,49±10,08 anos; p=0,08) do que aqueles tratados por angioplastia (n=162). Não houve diferença estatisticamente significativa na comparação entre as médias da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (67,48±13,0% vs 68,34±13,58%; p=0,63). O grupo Stent apresentou menos ECVM do que o grupo ACTP (25% vs 34%; p=0,07), devido ao menor número de novas revascularização do vasoalvo (RVA) - (17,5% vs 28%; p<0,01), mas sem diferença estatisticamente significativa na incidência de IAM (4% vs 5%) ou óbitos (9% vs 9%). Conclusão: Quando comparados à ACTP, os stents coronarianos diminuem a incidência de RVA, sem aumento de IAM ou óbitos no seguimento clínico em quatro anos. DESCRITORES: Angioplastia transluminal percutânea coronária. Contenedores. Coronariopatia. SUMMARY Four-Year Follow-Up After Coronary Stenting Introduction: Long-term clinical outcomes after coronary stenting has not been as extensively studied as conventional coronary angioplasty. Objective: To analyze the four-yearlong clinical follow-up of patients treated with coronary stents, and compare outcomes with a control group treated with conventional coronary angioplasty (PTCA). Method: Eligible for inclusion in this study were all patients undergoing percutaneous coronary intervention with coronary stents (Stent Group) or coronary angioplasty (PTCA Group) as treatment for left anterior descending artery lesions at our institution. Excluded from the study were patients who underwent clinically or angiographically unsuccessful procedures. MACE-free survival in the 4-year follow-up period was analyzed by life-table method, and the difference between survival curves was assessed by log-rank method. Results: Four-year clinical follow-up was complete in 97% of cases. Patients treated with stents (n=116) were older than those treated with PTCA (n=162) (58.72±10.91 years vs 56.49±10.08 years; p=0.08). No significant difference was reported between mean left ventricular ejection fractions (67.48±13.0% vs 68.34±13.58%; p=0.63). Four-year MACE rates were lower in patients treated with stents as compared to those treated with PTCA (25% vs 34%; p=0.07), mainly due to lower need of repeated TVR (17.5% vs 28%; p<0.01). Myocardial infarction and death rates were similar. Conclusion: When compared to PTCA, stenting is associated to lower rates of TVR and no increase in acute myocardial infarction or death rates in a four-year clinical follow-up. DESCRIPTORS: Angioplasty, transluminal, percutaneous coronary. Stents. Coronary disease. 1 Laboratório de Hemodinâmica do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul - Fundação Universitária de Cardiologia. Correspondência: Unidade de Pesquisa do IC/FUC. Dr. Alexandre Quadros. Av. Princesa Isabel, CEP Santana - Porto Alegre - RS - Brasil. Tel: (51) R.3757/3877 Fax: ramal pesquisa@cardiologia.org.br Recebido em: 18/02/2005 Aceito em: 28/02/

2 Oimplante de stents coronarianos está associado a menor incidência de complicações e reestenose, quando comparado à angioplastia coronariana transluminal percutânea (ACTP) 1-3, e por estes motivos os stents são utilizados na maioria dos procedimentos de intervenção percutânea realizados atualmente. Por outro lado, o seguimento clínico e angiográfico em longo prazo de pacientes tratados com stents coronarianos não é tão bem estudado quanto após a ACTP 4-10, sendo que já foi demonstrado que os stents diminuem a reestenose, sem diminuir a incidência de óbitos ou infartos do miocárdio 11,12. Recentemente, foi demonstrada uma reação inflamatória tardia ao redor das hastes de stents coronarianos e progressão de estenoses intra-stent após o reestudo em três anos, no que foi descrito como uma resposta angiográfica trifásica 13. Os autores deste estudo 13 sugerem a possibilidade de surgimento de placas vulneráveis ou de reestenose alguns anos após os implantes, mas a implicação clínica destes achados não está bem definida. Assim, neste estudo, analisamos prospectivamente o seguimento clínico em quatro anos de pacientes submetidos ao implante de stents coronarianos, tendo como controle um grupo de pacientes submetido à angioplastia coronariana. MÉTODO População estudada Os pacientes apresentavam cardiopatia isquêmica sintomática tratada por revascularização miocárdica percutânea no Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul/Fundação Universitária de Cardiologia, em Porto Alegre-RS, Brasil. Foram incluídos pacientes com lesões na artéria descendente anterior, tratada com implante de stents coronarianos (grupo STENT) ou angioplastia coronariana transluminal percutânea (grupo ACTP). Foram excluídos procedimentos com insucesso clínico ou angiográfico. Grupo STENT Os pacientes foram tratados com implante de stents coronarianos na artéria descendente anterior, no período de 1996 a 1999, sendo excluídos pacientes tratados com stents filamentares ou insucesso clínico. Os critérios para insucesso clínico foram a ocorrência de eventos cardiovasculares maiores (ECVM) na internação ou insucesso angiográfico. Foram considerados ECVM na internação: nova angioplastia na lesão alvo, infarto agudo do miocárdio (IAM) (aumento de CKMB > 3 x controle ou supradesnível do segmento ST), cirurgia cardíaca ou morte. Insucesso angiográfico foi definido como impossibilidade de implantar o stent na lesão ou persistência de estenose residual maior ou igual a 30% após o implante. Os procedimentos foram realizados conforme preconizado na literatura 14,15, sendo que na maioria dos casos foi realizada pré-dilatação com angioplastia por balão. O uso de altas pressões, tipo de stent utilizado, uso de inibidores da glicoproteína IIb/IIIa e demais aspectos técnicos foram decididos pelos operadores. Heparina ( U EV) foi administrada a todos os pacientes durante o procedimento. Todos os pacientes foram tratados em vigência de inibição plaquetária com ácido acetilsalicílico e tienopiridinas; em casos de urgência, estas drogas foram administradas durante ou logo após o procedimento. Grupo ACTP Os pacientes incluídos foram tratados com ACTP na artéria descendente anterior, no período de 1988 a dezembro de 1990, conforme relatado previamente 16. Foram excluídos pacientes com insucesso clínico (ECVM na internação ou insucesso angiográfico) ou reestenose de procedimentos percutâneos prévios. A definição de ECVM foi a mesma utilizada na seção anterior e insucesso angiográfico foi definido como impossibilidade de dilatar a lesão ou estenose residual maior ou igual a 50% após a angioplastia. Os procedimentos foram realizados conforme preconizado na literatura 17,18, por punção femoral ou dissecção da artéria braquial. Os cateteres-balão utilizados foram aqueles de uso corrente no laboratório no momento do procedimento. Aspirina ( mg VO) e heparina ( U EV) foram administradas a todos os pacientes antes e durante o procedimento. Seguimento dos pacientes Os pacientes foram seguidos clinicamente: 1) no ambulatório; 2) por contatos com seu médico assistente ou 3) por contatos telefônicos. Os pacientes foram acompanhados prospectivamente, sendo que os desfechos analisados foram registrados em banco de dados para análise posterior. Em todos os casos, angiografia de controle foi realizada somente quando indicada pelo médico assistente para avaliação de sintomas ou sinais de isquemia miocárdica recorrente. Desfechos do estudo Os desfechos analisados neste estudo foram nova revascularização do vaso alvo (RVA) (por ACTP ou cirurgia de revascularização do miocárdio), IAM e óbito cardiovascular. ECVM foi definido como ocorrência de RVA, IAM ou óbito cardiovascular. RVA foi definida como nova intervenção percutânea no vaso tratado ou cirurgia de revascularização do miocárdio. IAM no seguimento foi definido como surgimento de ondas Q novas e episódio de dor torácica com duração maior do que 30 minutos, ou episódio de síndrome isquêmica aguda com supradesnivelamento do segmento ST e indicação de reperfusão química ou mecânica, ou episódio de síndrome isquêmica aguda sem supradesnivelamento do segmento ST, mas com alterações eletrocardiográficas e elevação enzimática com CK-MB maior do que 3 vezes o controle. 73

3 Análise estatística As diferenças de base entre os dois grupos foram analisadas pelo teste do qui-quadrado ou teste t. Os desfechos clínicos nos dois grupos foram analisados pelo método de Kaplan-Meier e as diferenças nas taxas de sobrevida avaliadas para significância estatística pelo teste do log-rank. Para todos os testes, foi considerado estatisticamente significativo um p 0,05. RESULTADOS Características dos pacientes O grupo Stent foi composto de 116 pacientes e o grupo ACTP de 162 pacientes, sendo que os pacientes tratados com stents apresentaram tendência à idade mais avançada do que aqueles tratados por angioplastia (58,72±10,91 anos vs 56,49±10,08 anos; p=0,08). Não houve diferença estatisticamente significativa em relação ao porcentual de mulheres nos dois grupos (Stent=32% vs ACTP=29%; p=0,61), também foi observada diferença estatisticamente significativa na comparação entre as médias da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (67,48±13,0% vs 68,34±13,58%; p=0,63). DISCUSSÃO Neste estudo, demonstramos que o implante de stents coronarianos diminui significativamente a necessidade de novos procedimentos de revascularização do vaso alvo e não está associado a aumento na incidência de óbitos ou infartos do miocárdio, em quatro anos de seguimento clínico. Evolução clínica de pacientes tratados com angioplastia A reestenose ocorre em 30-50% dos procedimentos de angioplastia convencional e é causada por uma reação inflamatória vascular (formação exagerada da camada neoíntima) 19, que atinge seu máximo de 3 a 6 meses após a intervenção 20. Após o primeiro ano, observase uma tendência à involução desta neoíntima, pro- Desfechos clínicos Quando comparados aos pacientes submetidos à ACTP, o grupo Stent apresentou menos ECVM em quatro anos de seguimento clínico (25% vs 34%; p=0,07). A diferença entre as curvas de sobrevida livre de ECVM dos dois grupos inicia-se aos seis meses e torna-se evidente após doze meses de seguimento, conforme demonstrado na Figura 1. Esta diferença deve-se ao menor número de RVA no grupo Stent (17,5% vs 28%; p<0,01), conforme demonstrado nas Figuras 2 e 3. No entanto, não houve diferenças entre os dois grupos quando foram analisadas as sobrevidas livres de IAM (4% vs 5%; p=0,84) ou óbitos (9% vs 9%; p=1,0) - Figuras 4 e 5. Figura 2 - Sobrevida livre de novas angioplastias no vaso alvo nos pacientes tratados com Stent vs ACTP (log rank=0,45). Figura 1 - Sobrevida livre de eventos cardiovasculares maiores nos pacientes tratados com Stent vs ACTP (log rank=0,02). Figura 3 - Sobrevida livre de novas cirurgias de revascularização do miocárdio nos pacientes tratados com Stent vs ACTP (log rank=0,003). 74

4 Figura 4 - Sobrevida livre de infartos do miocárdio nos pacientes tratados com Stent vs ACTP (log rank=0,18). a técnica de stent provisional com stent de rotina promoveram uma aceitação clínica ainda maior No entanto, existem diversos estudos comparando os resultados a curto e médio prazo de stents e angioplastia, mas poucos com seguimento clínico mais longo. Hannan et al. 10 analisaram o seguimento em dois anos de pacientes submetidos à angioplastia ou stent, verificando que o uso dos stents foi associado à diminuição significativa da mortalidade e de novos procedimentos de revascularização miocárdica. Van Domburg et al. 5 relataram taxa de 40% de ECVM no seguimento clínico em 10 anos de 1000 pacientes submetidos a implante de stents, sendo que disfunção ventricular esquerda, doença multiarterial e diabete melito foram os principais preditores de eventos. Brophy et al. 12 realizaram uma metanálise com 29 ensaios clínicos, envolvendo 9918 pacientes tratados com stents ou angioplastia. Não foram identificadas diferenças estatisticamente significativas na mortalidade ou infartos do miocárdio (razão de chance=0.90 [95% intervalo de credibilidade [CrI], 0.72 to 1.11]), mas os stents reduziram a reestenose (razão de chance =0.52 [CrI, 0.37 to 0.69]) e a necessidade de nova angioplastia (razão de chance=0.59 [CrI, 0.50 to 0.68]). Kiemeneij et al. 11 relataram os resultados do seguimento clínico em 5 anos dos pacientes incluídos no ensaio clínico BENESTENT I. O benefício do stent em diminuir a necessidade de revascularização do vaso alvo permaneceu mantido, mas não houve diferença significativa em relação à incidência do desfecho primário (ECVM e revascularização do vaso alvo). Os autores referem que a perda do benefício em relação à diminuição dos ECVM, que havia sido observado um ano após o procedimento, deveu-se a um maior número de mortes não cardíacas e infartos onda Q no grupo stent, provavelmente não relacionados ao sítio tratado. Figura 5 - Sobrevida livre de óbitos nos pacientes tratados com Stent vs ACTP (log rank=0,37). vavelmente por regressão do edema da matriz extracelular 21. Assim, se não há reestenose no primeiro ano após o tratamento, novos eventos cardiovasculares ocorrem somente quando há progressão ou instabilização de estenoses em outros locais da árvore coronariana. Estudos de seguimento clínico de pacientes tratados há mais de 10 anos com angioplastia coronariana demonstram que a incidência de novos eventos cardiovasculares maiores está principalmente relacionada ao número de vasos comprometidos 7, ao grau de disfunção ventricular esquerda 8 e à presença de diabete mellitus 9. Evolução clínica de pacientes tratados com stent e comparação com angioplastia Os stents foram incorporados à prática clínica após a publicação dos ensaios clínicos BENESTENT 1 e STRESS 2, e os resultados favoráveis dos estudos que comparam Na série de casos de implante de stents com o mais longo seguimento clínico já relatado, Kimura et al. 13 descreveram a evolução clínica, em até 11 anos, de 405 pacientes submetidos ao implante de stents Palmaz-Schatz, demonstrando que a eficácia e a segurança foram mantidas. No entanto, analisando angiografias seriadas deste grupo de pacientes, relataram que a resposta luminal após o implante de stent é trifásica, com uma resposta reestenótica inicial até os primeiros seis meses, uma fase de regressão de 6 meses a 3 anos e uma fase de reestenose tardia, a partir de 4 anos. É importante ressaltar que este fenômeno de reestenose tardia não ocorreu em pacientes submetidos à angioplastia, quando analisadas angiografias seriadas em até 10 anos após o procedimento 25. Achados anatomopatológicos e sua repercussão clínica Inoue et al. 6 identificaram uma reação inflamatória crônica ao redor das hastes dos stents em 31 espécimes de artérias coronárias obtidas de 27 pacientes submetidos à necropsia de 1 a 7 anos após implante de 75

5 stents. Esta reação inflamatória foi caracterizada por infiltrado de macrófagos, células T e erosão focal do endotélio, mas as repercussões clínicas destes achados ainda não estão claras. Existem alguns exemplos de que alterações histopatológicas na parede vascular podem não se correlacionar com aumento de eventos clínicos adversos. A análise do seguimento ultra-sonográfico dos pacientes tratados com stents revestidos com drogas no ensaio clínico RAVEL demonstrou que alguns destes stents apresentavam má-aposição tardia de suas hastes 26. Estes relatos geraram grande preocupação, principalmente em virtude da experiência prévia com a radiação intracoronária, onde ocorreram formação de aneurismas e trombose subaguda tardia em vários casos. No entanto, estudos subseqüentes demonstraram que as taxas de eventos tardios de pacientes, com ou sem má-aposição tardia das hastes dos stents, são as mesmas. Limitações do estudo Nosso estudo apresenta algumas limitações. Os pacientes do grupo controle (angioplastia) foram tratados vários anos antes do grupo stent, introduzindo um potencial viés de seleção no estudo. Além disso, as características de base dos dois grupos podem não ter sido semelhantes, já que informações angiográficas nos pacientes do grupo controle não foram disponíveis. No entanto, estas diferenças provavelmente favoreceriam o grupo angioplastia, já que, historicamente, o perfil clínico e angiográfico de pacientes tratados com intervenções coronarianas percutâneas tem sido progressivamente mais grave e mais complexo ao longo dos anos, tanto em nossa quanto em outras instituições O implante de stents coronarianos não está associado com surgimento tardio de novos eventos cardiovasculares maiores em até quatro anos de seguimento clínico. Assim, como já relatado em estudos prévios, o implante de stents está associado a uma diminuição significativa de novos procedimentos de revascularização miocárdica quando comparado à angioplastia coronariana convencional. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, Macaya C, Rutsch W, Heyndrickx G et al. A comparison of balloon-expandablestent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease. Benestent Study Group. N Engl J Med 1994;331: Fischman DL, Leon MB, Baim DS, Schatz RA, Savage MP, Penn I et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. Stent Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1994;331: Rankin JM, Spinelli JJ, Carere RG, Ricci DR, Penn IM, Hilton JD et al. Improved clinical outcome after widespread use of coronary-artery stenting in Canada. N Engl J Med 1999;341: Kimura T, Yokoi H, Nakagawa Y, Tamura T, Kaburagi S, Sawada Y et al. 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