Avaliação do Impacto das Novas Diretrizes no Uso de Estatinas

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1 International Journal of Cardiovascular Sciences. 2016;29(2): Avaliação do Impacto das Novas Diretrizes no Uso de Estatinas Assessing the Impact of New Guidelines on the Use of Statins Sulyane Matos de Menezes Alves, 1 Amberson Vieira de Assis, 2 Ozir Miguel Londero Filho, 1 Camila Bussolo Schmitt, 3 Milton Ricardo Poffo, 1 Nilton Rogério Alves Filho 4 1 Instituto de Cardiologia de Santa Catarina Programa de Residência Médica em Cardiologia São José, SC Brasil 2 Instituto de Cardiologia de Santa Catarina Serviço de Miocardiopatias São José, SC Brasil 3 Universidade do Sul de Santa Catarina Curso de Graduação em Medicina Florianópolis, SC Brasil 4 Universidade do Sul de Santa Catarina Curso de Graduação em Arquitetura Florianópolis, SC Brasil Resumo ARTIGO ORIGINAL Fundamentos: A doença arterial coronariana é a principal causa de morte no Brasil e possui relação direta com a dislipidemia. Objetivo: Analisar o padrão do uso de estatinas antes e após a publicação das novas diretrizes de dislipidemia em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica prévia. Métodos: Estudo transversal, retrospectivo. Foram avaliados, aleatoriamente, 515 pacientes consecutivos com doença aterosclerótica, atendidos no ambulatório do Instituto de Cardiologia de Santa Catarina, SC, Brasil, entre 2011 e Destes, apenas 76,9% faziam uso de alguma estatina. Foram coletados dados de história clínica, fatores de risco para doença cardiovascular, dados laboratoriais referentes aos valores de colesterol (HDL-c e LDL-c) e triglicerídeos (TG), tratamento referente à escolha das estatinas e suas doses, antes e depois de outubro de 2013, data de publicação das novas diretrizes. Resultados: Após a publicação das novas diretrizes, 477 pacientes utilizavam estatinas, representando 92,6% da amostra avaliada (p=0,0001). Quanto à escolha da estatina, o uso de sinvastatina diminuiu para 69,2% (p=0,02), o de atorvastatina aumentou para 25,2% (p=0,003) e o de rosuvastatina foi 5,7% (p=ns). Antes da divulgação das novas diretrizes, as doses médias de sinvastatina, atorvastatina e rosuvastatina eram 33,6±9,4 mg, 32,1±18,9 mg, 13,1±7,9 mg, respectivamente. Após a publicação, essas doses médias aumentaram para: sinvastatina 36,7±7,9 mg (p=0,0001) e atorvastatina 36,8±16,2 mg (p=0,0001). Conclusões: As taxas de uso de estatinas na amostra estudada aumentaram após a publicação da nova Diretriz ACC/AHA e da V Diretriz brasileira de dislipidemia, no entanto atingiu um número limitado de pacientes, associado a doses abaixo do preconizado e metas numéricas inadequadas de colesterol, o que pode gerar implicações prognósticas desfavoráveis. Palavras-chave: Inibidores de hidroximetilglutaril-coa redutases; Dislipidemias; Prevenção secundária; Aterosclerose Abstract (Full texts in English - Background: Coronary artery disease (CAD) is the leading cause of death in Brazil and has a direct connection with dyslipidemia. Objective: To analyze the pattern of use of statins before and after the publication of the new guidelines on dyslipidemia in patients with a history of atherosclerotic cardiovascular disease. Methods: Cross-sectional retrospective study. In this study, 515 consecutive patients with atherosclerotic were randomly evaluated at the outpatient facility of Instituto de Cardiologia de Santa Catarina, SC, Brazil, between 2011 and Of these, only 76.9% were using statins. Data relating to clinical history, risk factors for cardiovascular disease, laboratory data for cholesterol levels (HDL-c and LDL-c) and triglycerides (TG) were collected, as well as treatment concerning the choice of statins and their doses before and after October 2013, when the new guidelines were published. Results: After the publication of the new guidelines, 477 patients used statins, representing 92.6% of the study sample (p=0.0001). As to the choice of statin, the use of simvastatin declined to 69.2% (p=0.02), atorvastatin increased to 25.2% (p=0.003) and rosuvastatin was 5.7% (p=ns). Before the release of the new guidelines, the average doses of simvastatin, atorvastatin and rosuvastatin were 33.6±9.4 mg, 32.1±18.9 mg, 13.1±7.9 mg, respectively. After publication, these average doses increased to: simvastatin 36.7±7.9 mg (p=0.0001) and atorvastatin 36.8±16.2 mg (p=0.0001). Conclusions: The statin use rates in the study sample increased after the publication of the new ACC/AHA Guidelines and the V Brazilian Guidelines on Dyslipidemia. However, they reached a limited number of patients, associated with doses below the recommended and improper numerical targets of cholesterol, which can generate unfavorable prognostic implications. Keywords: Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors; Dyslipidemias; Secondary prevention; Atherosclerosis Correspondência: Sulyane Matos de Menezes Alves Rua Adolfo Donato da Silva, s/n Praia Comprida São José, SC Brasil sulyanemm@yahoo.com.br DOI: / Artigo recebido em 29/02/2016, aceito em 15/05/2016, revisado em 23/05/2016.

2 98 Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(2): Introdução A doença arterial coronariana (DAC) é a principal causa de morte no Brasil e tem relação direta com a dislipidemia. 1 De acordo com o Ministério da Saúde (DATASUS), 2 o infarto agudo do miocárdio (IAM) é a segunda causa de morte no País, havendo registros estimados em 86 mil óbitos por essa etiologia no ano de Um evento coronariano agudo é a primeira manifestação da doença aterosclerótica em pelo menos metade dos indivíduos. A aterosclerose é um processo inflamatório multifatorial que acomete a camada íntima das artérias de médio e grosso calibre, e sofre influência direta dos níveis séricos de low density lipoprotein-cholesterol (LDL-c). Portanto, torna-se ABREVIATURAS E ACRÔNIMOS AVE acidente vascular encefálico DAC doença arterial coronariana DAOP doença arterial obstrutiva periférica DCVA doença cardiovascular aterosclerótica DM diabetes mellitus HAS hipertensão arterial sistêmica IAM infarto agudo do miocárdio ICSC Instituto de Cardiologia de Santa Catarina previsível que reduções de colesterol, por meio de mudanças no estilo de vida e/ ou utilização fármacos como as estatinas, tenham grande impacto na redução de desfechos cardiovasculares. 1 Em relação à intensidade de redução do LDL-c, há grande variação conforme a escolha da estatina, sendo essa diferença fundamentalmente relacionada com a dose inicial da droga. 1,3 Evidências mostram claramente que os eventos cardiovasculares são reduzidos em maior proporção quando se utilizam estatinas de máxima intensidade, se bem toleradas, naqueles grupos que apresentam benefício. 1,3,4 A V Diretriz brasileira de dislipidemia 1 recomenda que o tratamento seja baseado em metas de valor de LDL-c, o que pode implicar a utilização de estatina de intensidade inadequada ou em subdose para pacientes em prevenção secundária de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA). Já a diretriz da American College of Cardiology / American Heart Association 3 (ACC/AHA) 2013 preconiza a utilização de estatinas de alta intensidade para todos esses pacientes, salvo contraindicações. 1,3 Além de diminuir o processo de aterosclerose, as estatinas têm, também, propriedades anti-inflamatórias que atuam na estabilidade das placas de ateroma e na diminuição dos radicais livres. 1,3 Com o objetivo de identificar o padrão do uso de estatinas no ambulatório do Instituto de Cardiologia de Santa Catarina (ICSC), este trabalho analisou retrospectivamente de forma aleatória, prontuários de pacientes que apresentaram eventos cardiovasculares de modo a aprimorar o conhecimento da abordagem terapêutica utilizada em um hospital de referência e compará-la com estratégias preconizadas nas diretrizes. Métodos Trata-se de estudo retrospectivo, realizado com pacientes que apresentaram ao menos um evento cardiovascular prévio, atendidos no ICSC, no período de 2011 a O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição sob o nº /2015. Por se tratar de estudo retrospectivo, não houve necessidade da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Foram incluídos no estudo 515 pacientes, maiores de 18 anos, portadores de aterosclerose prévia conhecida e em prevenção secundária de doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA). Critério de exclusão adotado: pacientes que não estavam em prevenção secundária de DCVA, apesar do uso de estatinas para tratamento de dislipidemia. Os dados dos pacientes foram coletados nos prontuários eletrônicos Micromed. Foram coletados dados de história clínica, fatores de risco para doença cardiovascular, dados laboratoriais referentes aos valores de colesterol (HDL-c e LDL-c) e triglicerídeos (TG), o tratamento instituído referente à escolha das estatinas e suas doses, antes e depois de outubro de 2013, data de publicação das Diretrizes da ACC/AHA. 3 Análise estatística As variáveis categóricas foram expressas em frequências e percentual, analisados através do teste exato de Fisher ou do qui-quadrado. As variáveis contínuas foram expressas em médias e desvio-padrão. Para a comparação intra e intergrupos das variáveis contínuas utilizou-se o teste de t de Student pareado e/ou não pareado, sendo os valores considerados significativos quando p<0,05. Os dados foram analisados através do programa Microsoft Excel 2007 e do programa de análise estatística GraphPad InStat.

3 Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(2): Resultados Avaliados 515 pacientes, selecionados de forma aleatória. A média de idade foi 63,6±11,0 anos, 62,9% eram homens. Quanto à etnia, houve predomínio de brancos (96,5%), seguidos por 2,1% de negros e 1,4% de pardos. A média dos valores do colesterol total encontrada foi 168,1±42,3 mg/dl. A média de HDL-c e LDL-c foi 44,2±11,3 mg/dl e 91,7±32,2 mg/dl, respectivamente. O valor médio de triglicerídeos foi 162,7±114,4 mg/dl. As médias de pressão arterial sistólica e diastólica encontradas foram 131,5±24,3 mmhg e 76,8±13,3 mmhg, respectivamente (Tabela 1). Tabela 1 Variáveis clínicas da amostra estudada Variáveis clínicas Média±DP n Colesterol total 168,1 ± 42,3 316 HDL-c 44,2 ± 11,3 310 Triglicerídeos 162,7 ± 114,4 317 LDL-c 91,7 ± 32,2 298 LDL-c (mediana) Pressão arterial sistólica 131,5 ± 24,3 515 Pressão arterial diastólica 76,8 ± 13,3 515 Quanto aos fatores de risco para doença cardiovascular, 75,7% eram hipertensos, 31,1% tinham diabetes mellitus e 28,5% eram tabagistas ativos. Com relação a eventos coronarianos prévios, 30,7% apresentaram quadro de angina instável e 73,0% de infarto agudo do miocárdio. Dos pacientes avaliados, 76,9% faziam uso de alguma estatina. No período anterior às novas diretrizes 2013, 363 (70,5%) usavam estatina. Após a publicação, 477 (92,6%) pacientes passaram a usar estatina (p=0,0001). Antes da publicação das novas diretrizes 2013, 70,5% dos pacientes analisados usavam alguma estatina para a prevenção secundária de doença cardiovascular: 78,8% usavam sinvastatina, 16,8% atorvastatina e 4,4% usavam rosuvastatina. A partir da publicação, o uso de sinvastatina caiu para 69,2% (p=0,02); o uso de atorvastatina aumentou significativamente para 25,2% (p=0,003) e o aumento no uso de rosuvastatina para 5,7% da amostra não foi significativo (Figura 1). DP desvio-padrão; HDL-c high density lipoprotein cholesterol; LDL-c low density lipoprotein cholesterol Quando analisados os valores de LDL-c, buscando-se correlacionar as metas numéricas preconizadas na diretriz brasileira e os valores efetivamente atingidos na prática, observou-se no grupo de 298 pacientes que tinha dosagens de LDL-c disponíveis: 79 (26,5%) pacientes com valores <70 mg/dl; 122 (40,9%) entre mg/dl; e 97 (32,6%) pacientes com valores >100 mg/dl (Tabela 2). Tabela 2 Níveis médios de lípides (LDL-c) da amostra estudada Variáveis n % <70 mg/dl 79 26,5 Entre mg/dl ,9 100 mg/dl 97 32,6 Figura 1 Classes de estatinas utilizadas antes e depois da publicação das novas diretrizes Foram analisadas também as doses utilizadas pelos pacientes. Antes das novas diretrizes, as doses médias de sinvastatina, atorvastatina e rosuvastatina eram 33,6±9,4 mg, 32,1±18,9 mg, 13,1±7,9 mg, respectivamente. Observou-se aumento das doses médias após a publicação das diretrizes, com significância estatística para doses de sinvastatina (36,7±7,9 mg) e atorvastatina (36,8±16,28 mg) com valor de p=0,0001. Em relação à rosuvastatina (13,0±4,7 mg) não houve mudança com significância estatística, p=ns (Figura 2).

4 100 Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(2): entretanto, valores de LDL-c entre mg/dl (40,9%). Quanto aos valores de colesterol total, este deve se manter <200 mg/dl, HDL-c >60 mg/dl e colesterol não HDL entre mg/dl, valores desejáveis para qualquer adulto acima de 20 anos. 1 Figura 2 Doses médias (em mg) de estatinas, antes e depois da publicação das novas diretrizes Discussão Tanto a prevenção primária como a prevenção secundária de doença arterial coronariana têm importância indiscutível na saúde pública. Medidas preventivas para DAC podem também diminuir outras manifestações da aterosclerose, como acidente vascular encefálico (AVE) e doença arterial obstrutiva periférica (DAOP), e ter impacto sobre a hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes mellitus (DM) e outras condições crônicas. 5 No presente estudo identificou-se predomínio do sexo masculino, o que é compatível com a literatura, mostrando que a doença cardiovascular ainda acomete mais os homens que as mulheres, sendo o gênero um fator de risco não modificável. Com o início da menopausa, o risco cardiovascular tende a se igualar ao dos homens. O impacto dos fatores de risco parece semelhante entre homens e mulheres, embora os efeitos maléficos do DM e o efeito protetor do exercício físico moderado e do consumo de álcool sejam mais importantes no sexo feminino. 6 Houve predomínio de brancos na amostra, mas sabe-se que o risco é semelhante para grupos étnicos diferentes, não encontrando heterogeneidade na resposta à terapia entre brancos e negros. 6-8 Os valores de LDL-c encontrados nos pacientes deste estudo estão fora do esperado para a abordagem em prevenção secundária, caso se utilize por parâmetro a V Diretriz brasileira de dislipidemia, 1 cuja meta é LDL-c <70 mg/dl, por se tratar de pacientes de alto risco cardiovascular. A maioria dos pacientes apresentou, A maioria dos estudos randomizados e multicêntricos reunidos nas diretrizes da ACC/AHA indica que o tratamento com estatinas não deve ser baseado em meta lipídica, mas na sua intensidade moderada ou alta, devido aos outros potenciais efeitos benéficos apresentados pelas estatinas. 3,9 Nos ensaios clínicos randomizados analisados nas diretrizes, o início da terapia de intensidade moderada (com redução dos valores de LDL-c em aproximadamente 30-50%) ou de alta intensidade (com redução dos valores de LDL-c 50%) é um fator crítico na redução de eventos cardiovasculares. Além disso, a terapia com estatina reduz eventos cardiovasculares em todo espectro de níveis basais de LDL-c 70 mg/dl, sendo proporcional à redução do risco cardiovascular. 3,7,8 Para cada 38,7 mg/dl de redução do LDL-c, há diminuição do risco relativo para eventos cardiovasculares em 28% Diversos estudos compararam intensidade e doses de estatinas em prevenção secundária e redução de eventos. O estudo REVERSAL 13 e IDEAL 10 compararam estatinas de moderada e alta intensidade na redução de eventos maiores, IAM não fatal, AVE não fatal e mostraram redução de eventos e mortes por causas cardiovasculares em paciente usando atorvastatina 80 mg. Não houve diferença significativa entre os grupos comparados somente em pacientes que já eram portadores de IAM prévio. 10,13 Antes da publicação das novas diretrizes, somente 70,5% dos pacientes de prevenção secundária recebiam alguma estatina; após a publicação, 92,6% passaram a receber (p=0,0001). De acordo com o recomendado pela diretriz da ACC/ AHA apenas 30,9% dos pacientes em prevenção secundária estariam usando uma estatina de alta potência (atorvastatina ou rosuvastatina). 3 O estudo de Maddox et al., 14 realizado nos Estados Unidos, observou que apenas 32,4% dos pacientes elegíveis para uso de estatinas estavam recebendo tratamento contínuo, antes da publicação das novas diretrizes, e que deverá haver aumento expressivo no uso de estatinas para se adequar às recomendações atuais. 14

5 Int J Cardiovasc Sci. 2016;29(2): Segundo Zupec et al., 15 após a publicação da diretriz da ACC/AHA , houve um aumento de 25,5% para 41,8% no número de pacientes de alto risco que iniciaram ou modificaram terapia com estatina para alta intensidade, sugerindo alinhamento com o recomendado. Mesmo tendo havido redução do uso de sinvastatina (p=0,02) e aumento do uso de atorvastatina (p=0,003), assim como aumento significativo das doses médias de ambas as estatinas, após a publicação das novas diretrizes (sinvastatina p=0,0001 e atorvastatina p=0,0001), as doses médias de atorvastatina (36,8±16,2 mg) ou rosuvastatina (13,0±4,7 mg) observadas ficaram abaixo do recomendado na atual diretriz americana, que preconiza o uso de atorvastatina na dose de mg/dia e de rosuvastatina na dose de 5-20 mg/dia, podendo chegar a 40 mg/dia, se tolerada. Os possíveis motivos para a aplicação inadequada das diretrizes podem ser: a indisponibilidade das medicações na rede pública de saúde, pouco conhecimento médico sobre as atuais diretrizes, questões burocráticas e financeiras envolvendo o uso de atorvastatina/ rosuvastatina e a prática clínica já consolidada quanto ao uso de sinvastatina. Este trabalho aponta para a necessidade do aprimoramento nas condutas e rotinas a serem seguidas na instituição. Limitações Estudo retrospectivo, o que dificultou a coleta padronizada dos dados registrados nos prontuários. O atendimento ambulatorial tendo sido feito por vários profissionais diferentes pode ter influenciado os resultados finais do estudo, uma vez que não se analisaram os padrões de condutas específicos dos profissionais. Conclusões As taxas de uso de estatinas no grupo estudado aumentaram após a publicação da nova diretriz ACC/ AHA e da V Diretriz Brasileira de dislipidemia. No entanto atingiu um número limitado de pacientes, associado a doses abaixo do preconizado e metas numéricas inadequadas de colesterol, o que pode gerar implicações prognósticas desfavoráveis. Potencial Conflito de Interesses Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes. Fontes de Financiamento O presente estudo não teve fontes de financiamento externas. Vinculação Acadêmica Este artigo representa o Trabalho de Conclusão de Curso (TCC) de Sulyane Matos de Menezes Alves do Programa de Residência Médica em Cardiologia pelo Instituto de Cardiologia de Santa Catarina. Referências 1. Xavier HT, Izar MC, Faria Neto JR, Assad MH, Rocha VZ, et al; Sociedade Brasileira de Cardiologia. V Diretriz brasileira de dislipidemias e prevenção da aterosclerose. Arq Bras Cardiol. 2013;101(4 supl.1): Ministério da Saúde. Datasus. [Internet]. Informações de saúde. Estatísticas vitais. Óbitos. Ocorrência por causa CID-10 segundo região no ano [acesso em 2015 set. 15]. Disponível em: < deftohtm.exe?sim/obito.def> 3. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al; American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines ACC/AHA Guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B): Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2015;66(24):2812. J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B): Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE Jr, et al; 2011 Writing Group Members; ACCF/AHA Task Force Members ACCF/AHA Focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011;123(18):e Erratum in: Circulation. 2011;123(22):e Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, Libby P, eds. Braunwald Tratado de Doenças Cardiovasculares. 9a. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, et al; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364(9438):

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