Cada comprimido contém a associação de 20 mg de lisinopril e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Prinzide 20 mg + 12,5 mg comprimidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém a associação de 20 mg de lisinopril e 12,5 mg de hidroclorotiazida. Excipiente com efeito conhecido: Manitol (E421) 40 mg Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido. Comprimidos amarelos em formato hexagonal, com gravação MSD 140 num lado e com ranhura no outro lado. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Prinzide está indicado no tratamento da hipertensão arterial em doentes que não responderam adequadamente ao tratamento com lisinopril ou com um diurético administrado isoladamente. Tal como todas as associações fixas, Prinzide não é indicado para a terapêutica inicial da hipertensão (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração Hipertensão essencial A posologia habitual é de 1 comprimido, administrado uma vez por dia. Se for necessário, a posologia pode ser aumentada para 2 comprimidos administrados uma vez por dia (ver secções 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Posologia na insuficiência renal As tiazidas podem não ser diuréticos apropriados para utilização em doentes com insuficiência renal e são ineficazes para valores de depuração de creatinina iguais ou inferiores a 30ml/min (isto é, insuficiência renal moderada ou grave). Prinzide não deve ser usado como terapêutica de primeira linha em doentes com insuficiência renal. Em doentes cujos valores de depuração da creatinina sejam > 30 e <80 ml/min, Prinzide pode ser utilizado, mas só depois da titulação dos componentes individuais. A dose inicial recomendada de lisinopril, quando usado isoladamente, na insuficiência renal ligeira é de 5 a 10 mg. Terapêutica diurética prévia

2 Pode ocorrer hipotensão sintomática após a dose inicial de Prinzide; isto é mais provável em doentes com depleção salina/hipovolemia como resultado de terapêutica prévia com diurético. A terapêutica diurética deve ser suspensa 2-3 dias antes de iniciar o tratamento com Prinzide. Se isto não for possível, deve começar-se o tratamento com lisinopril isoladamente numa dose de 5mg. População pediátrica A segurança e eficácia de Prinzide em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Uso em doentes idosos O lisinopril, numa posologia diária que variou entre 20 e 80 mg, foi igualmente eficaz em hipertensos idosos (acima de 65 anos) ou não idosos. Em doentes hipertensos idosos, a monoterapia com lisinopril foi tão eficaz na redução da pressão diastólica como a monoterapia quer com hidroclorotiazida quer com atenolol. Nos estudos clínicos, a idade não afetou a tolerância ao lisinopril. Nos estudos clínicos a eficácia e tolerância de lisinopril e hidroclorotiazida, administrados concomitantemente, foram idênticas nos hipertensos idosos e jovens. 4.3 Contraindicações - Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção História de edema angioneurótico relacionado com tratamento prévio com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA). - Angioedema hereditário ou idiopático. - Hipersensibilidade a outros derivados sulfonamídicos. - Anúria. - Compromisso renal grave (valores de depuração da creatinina iguais ou inferiores a 30 ml/min). - Compromisso hepático grave. - Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.4 e 4.6). - O uso concomitante de Prinzide com medicamentos contendo aliscireno é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m 2 ) (ver secções 4.5 e 5.1). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Hipotensão sintomática Como em toda a terapêutica anti-hipertensora, pode ocorrer hipotensão sintomática nalguns doentes. Ocorre raramente em doentes hipertensos sem complicações, mas é mais provável na presença de desequilíbrio hidroeletrolítico, por exemplo: hipovolemia, hiponatremia, alcalose hipoclorémica, hipomagnesemia ou hipocaliémia que podem ocorrer devido a terapêutica diurética prévia, restrição do sal da dieta, diálise ou durante episódios intercorrentes de diarreia ou de vómitos. Deverão ser efetuadas determinações periódicas dos eletrólitos séricos em intervalos apropriados nestes doentes. Deve dar-se particular atenção quando se administra esta terapêutica a doentes com isquemia cardíaca ou doença cerebrovascular, porque uma queda excessiva da pressão arterial pode dar origem a um enfarte do miocárdio ou a um acidente cerebrovascular. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser posto em decúbito e, se necessário, administrar-lhe soro fisiológico intravenoso. Uma hipotensão transitória não constitui contraindicação para a continuação do tratamento. Após o restabelecimento da pressão arterial e da volemia, é possível reiniciar-se a terapêutica com dose reduzida, ou administrar, de forma adequada, qualquer dos componentes isoladamente.

3 Em alguns doentes com insuficiência cardíaca com valores normais ou baixos de pressão arterial, pode ocorrer uma diminuição adicional da pressão arterial com lisinopril. Este é um efeito esperado e não constitui normalmente motivo para a suspensão do tratamento. Caso a hipotensão se torne sintomática, poderá ser necessário reduzir a dose ou suspender o Prinzide. Estenose aórtica e da válvula mitral / cardiomiopatia hipertrófica Como com outros IECAs, lisinopril deve ser administrado com precaução nos doentes com estenose da válvula mitral e obstrução do débito do ventrículo esquerdo por estenose aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica. Compromisso da função renal As tiazidas podem não ser os diuréticos indicados em doentes com compromisso renal e são ineficazes para valores de depuração da creatinina iguais ou inferiores a 30 ml/min (isto é, insuficiência renal moderada ou grave). Prinzide não deve ser administrado a doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina < 80 ml/min) sem que se titule antecipadamente as doses de cada componente do comprimido, de acordo com as necessidades individuais. Em doentes com insuficiência cardíaca, a hipotensão consequente à iniciação da terapêutica com IECAs pode causar um compromisso da função renal adicional. Nesta situação, foi notificada insuficiência renal aguda, normalmente reversível. Nalguns hipertensos com estenose renal bilateral ou estenose da artéria renal em rim único, foram observados aumentos da uremia e da creatinina sérica, geralmente reversíveis após suspensão da terapêutica com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA). Isto é provável particularmente em doentes com insuficiência renal. Se ocorrer adicionalmente hipertensão renovascular, existe um risco aumentado de hipotensão grave e de insuficiência renal. Nestes doentes, o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica estreita, com doses baixas e uma titulação cuidadosa da dose. Uma vez que o tratamento com diuréticos pode contribuir para as situações acima referidas, deve ser feita uma monitorização da função renal durante as primeiras semanas de tratamento com Prinzide. Alguns doentes hipertensos sem doença renal aparente pré-existente desenvolveram aumentos ligeiros e geralmente transitórios da ureia e da creatinina sérica, quando se administrou lisinopril conjuntamente com um diurético. Isto é mais provável de ocorrer em doentes com compromisso renal pré-existente. Pode ser necessário a redução da dose e/ou a suspensão do diurético e/ou do lisinopril. Terapêutica diurética prévia A terapêutica com diurético deve ser suspensa 2-3 antes do início da terapêutica com Prinzide. Caso tal não seja possível, o tratamento deve ser iniciado com lisinopril a 5 mg isoladamente. Transplante renal Prinzide não deve ser utilizado, uma vez que não existe experiência da sua utilização em doentes renais recentemente transplantados. Doença Hepática As tiazidas devem ser usadas com precaução em doentes com compromisso da função hepática ou com doença hepática progressiva, dada a possibilidade de pequenas alterações do equilíbrio hidroeletrolítico poderem precipitar coma hepático (ver secção 4.3). Os IECAs foram raramente associados com uma síndrome que se inicia com icterícia colestática ou hepatite e que progride para necrose fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não é conhecido. Doentes a tomar Prinzide que

4 desenvolvam icterícia ou aumentos acentuados das enzimas hepáticas devem suspender a terapêutica e receber acompanhamento médico adequado. Cirurgia / Anestesia Em doentes submetidos a uma grande cirurgia ou durante anestesia com agentes que produzam hipotensão, o lisinopril pode bloquear a formação de angiotensina II secundária à libertação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão e se for considerada como devida a este mecanismo, pode ser corrigida por expansão da volemia. Efeitos Metabólicos e Endócrinos Durante o primeiro mês de tratamento com um IECA, deverão ser cuidadosamente monitorizados os níveis de glicemia em doentes diabéticos medicados com antidiabéticos orais ou insulina. A terapêutica tiazídica pode diminuir a tolerância à glucose. Pode ser necessário ajustar as doses dos antidiabéticos, incluindo a insulina (ver secção 4.5). As tiazidas podem diminuir a excreção urinária do cálcio e podem causar elevações ligeiras e intermitentes do cálcio sérico. Uma acentuada hipercalcemia pode evidenciar um hiperparatiroidismo desconhecido. Deve suspender-se a administração de tiazidas antes de se efetuarem testes da função paratiroidea. Aumentos dos níveis de colesterol e dos triglicéridos podem estar associados a terapêutica diurética com tiazidas. O tratamento com tiazidas pode precipitar hiperuricemia e/ou crises de gota nalguns doentes. Contudo, lisinopril pode aumentar o ácido úrico urinário e assim atenuar o efeito hiperuricémico da hidroclorotiazida. Diabetes Especialmente durante o primeiro mês de tratamento com um IECA, deverão ser cuidadosamente monitorizados os níveis de glicémia no diabético previamente medicado com antidiabéticos orais ou insulina (ver secção 4.5). Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Existe evidência de que o uso concomitante de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno aumenta o risco de hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuida (incluindo insuficiência renal aguda). O duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno é, portanto, não recomendado (ver secções 4.5 e 5.1). Se a terapêutica de duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta só deverá ser utilizada sob a supervisão de um especialista e sujeita a uma monitorização frequente e apertada da função renal, eletrólitos e pressão arterial. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. Balanço hidro-eletrolítico Tal como em qualquer doente a receber terapêutica diurética, devem ser efetuadas determinações periódicas dos eletrólitos séricos em intervalos apropriados. As tiazidas (incluindo a hidroclorotiazida) podem causar um desequilíbrio nos fluidos e eletrólitos (hiponatremia, e alcalose hipoclorémica). Os sinais de alerta do desequilíbrio acima referido são xerostomia, sede, fraqueza, letargia, sonolência, dores musculares ou cãibras, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e distúrbios gastrointestinais tais como náuseas e vómitos. Pode ocorrer hiponatremia dilucional em doentes edematosos quando estes se encontram em água quente. A deficiência em cloreto é geralmente ligeira e, usualmente, não requer tratamento. As tiazidas demonstraram um aumento da excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.

5 As tiazidas podem diminuir a excreção urinária do cálcio e podem causar elevações ligeiras e intermitentes do cálcio sérico. Uma acentuada hipercalcemia pode evidenciar um hiperparatiroidismo desconhecido. Deve suspender-se a administração de tiazidas antes de se efetuarem testes da função paratiroidea. Hipersensibilidade / Edema Angioneurótico Foram notificados casos raros de edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe em doentes tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, incluindo o lisinopril. Esta situação pode ocorrer em qualquer altura, durante o tratamento. Nestes casos, o lisinopril deve ser suspenso imediatamente e deve ser instituída uma vigilância adequada para garantir a resolução completa dos sintomas antes de conceder alta ao doente. Mesmo nos casos onde só ocorreu edema da língua, sem dificuldade respiratória, os doentes podem necessitar de uma observação mais prolongada, uma vez que, o tratamento com anti-histamínicos e corticosteroides pode não ser suficiente. Muito raramente, foram relatados acidentes mortais, devido a angioedema associado a edema da laringe ou edema da língua. Doentes com envolvimento da língua, glote ou laringe estão suscetíveis de desenvolver obstrução respiratória, especialmente os que têm história de cirurgia respiratória. Sempre que haja envolvimento da língua, glote ou laringe, suscetíveis de provocar obstrução respiratória, deverá administrar-se imediatamente uma terapêutica adequada, que pode incluir a administração, por via subcutânea, de uma solução de adrenalina a 1:1000 (0,3 ml a 0,5 ml) e/ou medidas que assegurem a adequada ventilação. O doente deve ser colocado sob vigilância médica rigorosa até que ocorra uma resolução completa e sustentada dos sintomas. Verificou-se que os doentes de raça negra a tomar inibidores ECA tiveram uma incidência superior de angioedema, em comparação com os doentes que não pertencem à raça negra. Doentes com história de angioedema não relacionado com o tratamento com inibidores ECA podem correr maior risco quando recebem inibidores ECA (Ver secção 4.3). Em doentes medicados com tiazidas, podem ocorrer reações de hipersensibilidade com ou sem antecedentes de alergia ou asma brônquica. Tem sido relatada exacerbação ou ativação de lupus eritematoso sistémico com a utilização de tiazidas. Reações do tipo anafilático durante a dessensibilização por Hymenoptera Raramente, doentes que faziam tratamento com inibidores ECA durante a dessensibilização por Hymenoptera tiveram reações perigosas do tipo anafilático. Estas reações foram evitadas através da interrupção temporária do tratamento com os inibidores ECA antes de cada dessensibilização. Reações do tipo anafilático em doentes em Hemodiálise O uso de Prinzide não é indicado em doentes que requerem hemodiálise devido a insuficiência renal (ver secção 4.2). Em doentes dialisados e tratados concomitantemente com um inibidor ECA, têm sido relatadas reações do tipo anafilático com membranas de fluxo elevado (ex. AN 69). Nestes doentes, deverá avaliar-se a necessidade de utilização de outro tipo de membrana de diálise ou de outra classe de agente anti-hipertensor. Reações do tipo anafilático relacionadas com a aferese das LDL Em raras ocasiões, doentes medicados com IECAs durante a aferese das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) com sulfato de dextrano tiveram reações do tipo anafilático que envolveram risco de vida. Estas reações foram evitadas através da interrupção temporária do tratamento com os IECAs antes de cada aferese. Hipercaliemia Em alguns doentes medicados com IECAs, incluindo lisinopril, observou-se um aumento dos níveis de potássio sérico. Os fatores de risco para desenvolver hipercaliemia incluem

6 insuficiência renal, diabetes mellitus e utilização concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por ex., espironolactona, eplerenona, triamterene ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, ou doentes medicados com outros fármacos associados a aumentos do potássio sérico (p. ex. heparina). A utilização de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente em doentes com compromisso da função renal, podem originar um aumento significativo do potássio sérico. A hipercaliemia pode causar arritmias graves, por vezes fatais. Se a utilização concomitante de Prinzide e qualquer um dos fármacos acima mencionados for considerada apropriada, estes devem ser usados com precaução e com frequente monitorização do potássio sérico (ver secção 4.5). Neutropenia/Agranulocitose Foram notificados neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia em doentes tratados com inibidores ECA. A neutropenia ocorre raramente em doentes com uma função renal normal e sem outras complicações. A neutropenia e a agranulocitose são reversíveis após interrupção da terapêutica com o IECA. Lisinopril deve ser utilizado com extrema precaução em doentes com doença vascular colagénica, terapêutica imunosupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou uma associação destas complicações, especialmente se houver um compromisso da função renal pré-existente. Alguns destes doentes desenvolveram infeções graves, as quais, em alguns casos, não responderam a terapêutica antibiótica intensiva. Se lisinopril for utilizado nestes doentes, é aconselhável uma monitorização periódica do número dos glóbulos brancos e os doentes devem ser instruídos a notificar qualquer sinal de infeção. Raça Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina causam uma maior taxa de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes que não pertencem à raça negra. Tal como acontece com os outros inibidores da enzima de conversão da angiotensina, o lisinopril é aparentemente menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes de raça negra do que em doentes que não pertencem à raça negra, possivelmente devido a uma maior prevalência de renina baixa na população negra hipertensa. Tosse Foi descrita tosse com o uso de IECAs. Caracteristicamente, a tosse não é produtiva, é persistente e desaparece depois da suspensão da terapêutica. A tosse induzida por inibidores ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse. Lítio Não é geralmente recomendada a associação de IECAs com lítio (ver secção 4.5). Teste antidoping A hidroclorotiazida contida neste medicamento pode produzir um resultado analítico positivo no teste antidoping. Gravidez e aleitamento Os IECAs não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser em situações em que a manutenção da terapêutica com IECAs seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar o tratamento deve ser alterado para anti-hipertensores cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa (ver secções 4.3. e 4.6.). Não se recomenda a utilização de Prinzide durante o aleitamento.

7 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio O efeito espoliador de potássio dos diuréticos tiazídicos é normalmente atenuado pelo efeito poupador de potássio do lisinopril. A utilização de suplementos de potássio, agentes poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, particularmente em doentes com compromisso da função renal ou diabetes mellitus, pode provocar aumentos significativos do potássio sérico. Se for considerado necessário o uso concomitante de Prinzide e de algum destes agentes, deverá ser feito com precaução e com monitorização frequente do potássio sérico (ver secção 4.4, Hipercaliemia). Lítio Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a administração concomitante de lítio com IECAs. Os diuréticos e os IECAs reduzem a depuração renal do lítio e aumentam o perigo de intoxicação pelo lítio. Como tal, a associação de lisinopril e hidroclorotiazida com lítio não é recomendada mas, caso seja considerada necessária, deve realizar-se uma monitorização cuidadosa dos valores séricos de lítio (ver secção 4.4). Deve consultar-se o folheto informativo que se encontra no interior da embalagem das preparações com lítio, antes da utilização destes produtos. Fármacos indutores de Torsades de Pointes Devido ao risco de hipocaliemia, a administração concomitante de hidroclorotiazida e de medicamentos que induzem torsades de pointes, como por exemplo alguns antiarrítmicos, alguns antipsicóticos e outros fármacos que se sabe induzirem torsades de pointes, deve ser feita com precaução. Antidiabéticos Estudos epidemiológicos sugeriram que a administração concomitante de inibidores ECA e antidiabéticos orais ou insulina, pode potenciar o efeito de diminuição da glucose sanguínea com risco de hipoglicémia. Este fenómeno poderá ocorrer com maior frequência durante as primeiras semanas de tratamento e em doentes com compromisso renal. Os estudos clínicos de longo prazo controlados com lisinopril não confirmaram estas suspeitas e não excluem a utilização de lisinopril em doentes diabéticos. Recomenda-se no entanto a monitorização destes doentes. Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo o ácido acetilsalicílico A administração crónica de AINEs (incluindo os inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2) pode reduzir o efeito anti-hipertensor dos IECAs. Os AINEs e os IECAs podem exercer um efeito aditivo na deterioração da função renal. Estes efeitos são geralmente reversíveis. Especialmente em doentes com a função renal comprometida, como sejam os idosos ou doentes com depleção de volume, pode ocorrer insuficiência renal aguda em raras ocasiões. Antidepressivos tricíclicos/ Antipsicóticos/ Anestésicos A utilização concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com os IECAs pode provocar uma redução adicional da pressão arterial (ver secção 4.4). Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona Os dados de ensaios clínicos têm demonstrado que o duplo bloqueio do sistema reninaangiotensina-aldosterona através do uso combinado de inibidores da ECA, antagonistas dos recetores da angiotensina II ou aliscireno está associado a uma maior frequência de acontecimentos adversos tais como hipotensão, hipercaliemia e função renal diminuida (incluindo insuficiência renal aguda), em comparação com o uso de um único fármaco com ação no sistema renina-angiotensina-aldosterona (ver secções 4.3, 4.4 e 5.1).

8 Ouro Foram notificadas raramente reações nitritóides (os sintomas incluem vermelhidão facial, náuseas, vómitos e hipotensão, que poderão ser muito graves) em doentes em tratamento com ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e tratamento concomitante com um IECA, incluindo o lisinopril. Simpatomiméticos Os simpatomiméticos podem reduzir o efeito anti-hipertensor dos IECAs. Outros anti-hipertensores A utilização concomitante destes fármacos pode aumentar o efeito hipotensor de Prinzide. A utilização concomitante de trinitrato de glicerilo e de outros nitratos ou outros vasodilatadores podem provocar reduções adicionais da pressão arterial. Anfotericina B (parentérica), carbenoxolona, corticosteroides, corticotropina (ACTH) ou laxantes de contacto A hidroclorotiazida pode intensificar o desequilíbrio eletrolítico, em particular a hipocaliemia. Sais de cálcio Quando houver administração concomitante com diuréticos tiazídicos, pode ocorrer um aumento dos níveis séricos de cálcio devido a uma excreção diminuída. Glicosídeos cardíacos Existe risco aumentado de toxicidade digitálica associada à hipocaliemia induzida pela tiazida. Colestiramina e colestipol Podem atrasar ou diminuir a absorção de hidroclorotiazida. Como tal, os diuréticos da família das sulfonamidas devem ser tomadas pelo menos 1 hora antes ou 4-6 horas após a toma destes fármacos. Relaxantes musculares não-despolarizantes (p. ex., cloreto de tubocurarina) A hidroclorotiazida pode potenciar os efeitos destes fármacos. Trimetoprim A administração concomitante de IECAs e tiazidas com trimetoprim aumenta o risco de hipercaliemia. Sotalol A hipocaliemia induzida pelas tiazidas pode aumentar o risco de arritmia induzida pelo sotalol. Alopurinol A administração concomitante de IECAs e de alopurinol aumenta o risco de lesão renal e pode levar a um risco aumentado de leucopenia. Ciclosporina A administração concomitante de IECAs e de ciclosporina aumenta o risco de lesão renal e de hipercaliemia. Citostáticos, imunossupressores, procainamida A administração concomitante de IECAs pode levar a um risco aumentado de leucopenia (ver secção 4.4). 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Inibidores ECA:

9 A administração de IECA não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4.). A administração de IECA está contraindicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secções 4.3 e 4.4.). A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECA durante o primeiro trimestre de gravidez não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja considerada essencial, nas doentes que planeiem engravidar a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensoras alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica alternativa. A exposição ao IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez está reconhecidamente associada à indução de toxicidade fetal em humanos (diminuição da função renal, oligohidrâmnio, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3.). No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal e dos ossos do crânio. Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão (ver secções 4.3. e 4.4.). Hidroclorotiazida: A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes. A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia. A hidroclorotiazida não deve se administrada no edema gestativo, hipertensão da gravidez ou pré-eclampsia devido ao risco de diminuição do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem efeitos benéficos relativamente ao curso da doença. A hidroclorotiazida não deve ser administrada na hipertensão essencial em mulheres grávidas, exceto nas raras situações em que não pode ser utilizada outra alternativa terapêutica. Amamentação Inibidores ECA: Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de Prinzide durante o aleitamento, a terapêutica com Prinzide não está recomendada e são preferíveis terapêuticas alternativas cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido, particularmente em recém-nascidos e pré termo. Hidroclorotiazida: A hidroclorotiazida é excretada no leite materno em pequenas quantidades. As tiazidas, quando utilizadas em doses elevadas que originem uma diurese intensa, podem inibir a produção de leite. A utilização de Prinzide durante o aleitamento não está recomendada. Se o Prinzide for utilizado durante o aleitamento, as doses devem ser mantidas as mais baixas possíveis. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Produtos com a combinação de lisinopril/hidroclorotiazida podem ter um efeito ligeiro a moderado na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Isto ocorre sobretudo no início do tratamento ou quando se altera a posologia, e também quando há utilização concomitante de álcool, embora estes efeitos dependam da suscetibilidade individual.

10 Quando conduzir veículos ou utilizar máquinas, deve ter em consideração que podem ocorrer, ocasionalmente, tonturas e fadiga (ver secção 4.8). 4.8 Efeitos indesejáveis Na experiência pós-comercialização foram descritas as reações adversas abaixo referidas. Estão listadas por classes de sistemas de órgãos, por grau de frequência, utilizando o seguinte critério: Muito frequentes ( 1/10), Frequentes ( 1/100, <1/10), Pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100), Raros ( 1/10.000, <1/1.000), Muito raros ( <1/10.000), Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas mais frequentemente notificadas são tosse, tonturas, hipotensão, e cefaleias, que podem ocorrer em 1 a 10% dos doentes. Em estudos clínicos, estes efeitos secundários foram geralmente ligeiros e transitórios, e na maioria dos casos não levam à interrupção da terapêutica. Lisinopril Doenças do sangue e do sistema linfático Raros Diminuições da hemoglobina e do hematócrito Muito raros Depressão da medula óssea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitose (ver secção 4.4), anemia hemolítica, linfadenopatia, doença autoimune. Doenças endócrinas Raros Síndrome de secreção inapropriada da hormona antidiurética (SIADH) Doenças do metabolismo e da nutrição Muito raros Hipoglicemia Doenças do sistema nervoso e perturbações do foro psiquiátrico Frequentes Tonturas, cefaleias, síncope Raros Desconhecido Cardiopatias e vasculopatias Frequentes Parestesia, vertigens, alterações do paladar, alterações de sono, alterações de humor Confusão mental Sintomas depressivos Efeitos ortostáticos (incluindo hipotensão ortostática) Enfarte do miocárdio ou acidente cerebrovascular, possivelmente secundário a hipotensão excessiva em doentes de risco elevado (ver secção 4.4), palpitações, taquicardia, síndrome de Raynaud Desconhecido Afrontamentos Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes Tosse (ver secção 4.4) Muito raros Rinite Broncospasmo, sinusite, Alveolite

11 Doenças gastrointestinais Frequentes Raros Muito raros Afeções hepatobiliares Muito raros Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Raros Muito raros Doenças renais e urinárias Frequentes Raros Muito raros Doenças dos órgãos genitais e da mama alérgica/pneumonia eosinofílica. Diarreia, vómitos Náuseas, dor abdominal, indigestão Xerostomia Pancreatite, angiedema intestinal Elevação das enzimas hepáticas e da bilirrubina Hepatite - hepatocelular ou colestática, icterícia, insuficiência hepática (ver secção 4.4) * Erupção cutânea, prurido Hipersensibilidade/ edema angioneurótico: edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote, e/ou laringe (ver secção 4.4), urticária, alopécia, psoríase Diaforese, pêmfigo, necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutâneo. ** Disfunção renal Uremia, insuficiência renal aguda Oligúria/ anúria Impotência Raros Ginecomastia Perturbações gerais e alterações do local de administração Astenia, fadiga, mal-estar torácico Exames complementares de diagnóstico Aumentos da uremia e da creatinina sérica, hipercaliemia Raros Hiponatremia * Em alguns doentes, foi notificado muito raramente que o desenvolvimento indesejado de hepatite progrediu para insuficiência hepática. Doentes tratados com a combinação lisinopril-hidroclorotiazida que desenvolvam icterícia ou aumentos acentuados das enzimas hepáticas devem descontinuar a combinação lisinopril-hidroclorotiazida e receber acompanhamento médico adequado. ** Foi notificado um complexo de sintomas, o qual poderá incluir um ou mais dos seguintes sintomas: febre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpos antinucleares positivos (ANA), velocidade de sedimentação dos eritrócitos elevada (ESR), eosinofilia e leucocitose, erupção cutânea, fotossensibilidade ou outras manifestações dermatológicas poderão ocorrer.

12 Hidroclorotiazida (frequência desconhecida) Infeções e infestações Sialadenite Doenças do sangue e do sistema linfático Leucopenia, neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia, anemia aplásica, anemia hemolítica, depressão da medula óssea Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia, hiperglicemia, glicosúria, hiperuricemia, desequilíbrio eletrolítico (incluindo hiponatremia, hipocaliemia, alcalose hipocloremica e hipomagnesemia), aumentos do colesterol e dos trigliceridos, gota Perturbações do foro psiquiátrico Agitação, depressão, alteração do sono Doenças do sistema nervoso Perda de apetite, parestesia, atordoamento Afeções oculares Xantopsia, visão turva transitória Afeções do ouvido e do labirinto Vertigens Cardiopatias Hipotensão postural Vasculopatias Angeíte necrosante (vasculite, vasculite cutânea) Doenças respiratórias, torácicas e do Sofrimento respiratório (incluindo mediastino pneumonite e edema pulmonar) Doenças gastrointestinais Irritação gástrica, diarreia, obstipação, pancreatite Afeções hepatobiliares Icterícia (icterícia colestática intrahepática) Afeções dos tecidos cutâneos e Reações de fotossensibilidade, erupção subcutâneos cutânea, reações do tipo lúpus eritematoso cutâneo, reativação do lúpus eritematoso cutâneo, urticária, reações anafiláticas, necrólise epidérmica tóxica Afeções musculosqueléticas, dos tecidos Espasmos musculares, fraqueza muscular conjuntivos e ósseas Doenças renais e urinárias Insuficiência renal, nefrite intersticial Perturbações gerais Febre, fraqueza Hipersensibilidade/Edema angioneurótico Foram notificados casos raros de edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe (ver secção 4.4). Em casos muito raros, foi notificado angioedema intestinal com inibidores da ECA incluindo o lisinipril. Foi relatado um complexo sintomático, que pode incluir alguns ou a totalidade dos efeitos seguintes: febre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, ANA positivo, ESR elevado, eosinofilia e leucocitose. Podem ocorrer exantema, fotossensibilidade, ou outras manifestações dermatológicas. Achados Laboratoriais Alterações nos parâmetros laboratoriais normais raramente foram de importância clínica. Foram observadas ocasionalmente hiperglicemia, hiperuricemia e hiper ou hipocaliemia. Foram observados aumentos normalmente pequenos e transitórios da uremia e da creatinina sérica, em doentes sem evidência de insuficiência renal pré-existente. Se estas elevações persistirem, são normalmente reversíveis com a cessação do tratamento com Prinzide. Foram relatadas, frequentemente, pequenas diminuições da hemoglobina e do hematócrito em doentes hipertensos tratados com Prinzide, mas raramente tiveram importância clínica, a não ser que coexistisse outra causa de anemia. Ocorreram raramente subidas das enzimas hepáticas e/ou da bilirrubina sérica, mas não foi estabelecida uma relação causal com o Prinzide.

13 Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao INFARMED, I.P.: INFARMED, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Não existe qualquer informação específica acerca do tratamento da sobredosagem com Prinzide. O tratamento é sintomático e de suporte. Deve interromper-se o tratamento com Prinzide e o doente deverá ser mantido sob vigilância médica estreita. Sintomas Lisinopril: a manifestação mais provável da sobredosagem será a hipotensão. Os sintomas associados à sobredosagem com IECAs podem incluir choque circulatório, desequilíbrios eletrolíticos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse. Hidroclorotiazida Os sinais e os sintomas mais frequentes são os que se encontram relacionados com a depleção eletrolítica (hipocaliemia, hipocloremia e hiponatremia) e com a desidratação, resultantes de uma diurese excessiva. Sintomas adicionais de sobredosagem com hidroclorotiazida são o aumento da diurese, depressão do estado de consciência (incluindo coma), convulsões, paresia, arritmias cardíacas e insuficiência renal. Se os digitálicos fizerem parte da medicação do doente, poderá haver um agravamento das arritmias cardíacas devido à hipocaliemia. Tratamento Para a hipotensão induzida pelo lisinopril, o tratamento habitual será a infusão intravenosa de soro fisiológico. Se ocorrer hipotensão, o doente deve ser colocado em posição supina. Se disponível, a infusão de angiotensina II e/ou de catecolaminas pode ser benéfica. Se a ingestão tiver sido recente, devem ser tomadas medidas de forma a eliminar o lisinopril (por exemplo, indução do vómito, lavagem gástrica, administração de absorventes e de sulfato de sódio) e a corrigir a desidratação, o desequilíbrio eletrolítico e a hipotensão pelos métodos estabelecidos. O lisinopril pode ser removido da circulação por hemodiálise (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização, Doentes em Hemodiálise). A terapia com pacemaker é indicada em caso de bradicardia resistente à terapêutica. Os sinais vitais, eletrólitos séricos e as concentrações de creatinina devem ser monitorizados com frequência. Bradicardia e reações vagais extensas devem ser tratadas através da administração de atropina.

14 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina, código ATC: C09BA03 Prinzide é uma associação de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (lisinopril) com um diurético (hidroclorotiazida). Estes dois agentes têm sido usados isolada e concomitantemente no tratamento da hipertensão. Prinzide é altamente eficaz no tratamento da hipertensão arterial e o efeito anti-hipertensor mantém-se habitualmente durante 24 horas. O lisinopril mostrou atenuar o efeito de perda de potássio associado à hidroclorotiazida. Uma percentagem elevada de doentes hipertensos responde melhor ao Prinzide do que a qualquer dos seus componentes administrados isoladamente. O lisinopril e a hidroclorotiazida têm esquemas posológicos semelhantes. Por isso, a formulação de Prinzide é adequada para a administração concomitante destes dois agentes. Mecanismo de Ação Lisinopril A enzima de conversão da angiotensina (ECA) é uma peptidildipeptidase que cataliza a conversão da angiotensina I na substância pressora angiotensina II. Após a absorção, o lisinopril inibe a ECA. A inibição da ECA resulta numa diminuição da atividade pressora da angiotensina II plasmática e numa diminuição da secreção de aldosterona. A ECA é semelhante à quininase II, pelo que o lisinopril pode também bloquear a degradação da bradiquinina, um péptido vasodilatador potente. Contudo, o papel que esta ação desempenha no efeito terapêutico de lisinopril continua por elucidar. Embora se acredite que o mecanismo, através do qual o lisinopril baixa a pressão arterial, esteja principalmente relacionado com a supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, que desempenha um papel preponderante na regulação da pressão arterial, o lisinopril é ainda anti-hipertensor, mesmo em doentes hipertensos com renina baixa. Isto é consistente com o conceito, geralmente aceite, da existência de uma relação pobre entre a atividade da renina plasmática e a resposta anti-hipertensora. Lisinopril-hidroclorotiazida A hidroclorotiazida é um diurético e anti-hipertensor que aumenta a atividade da renina plasmática. Embora o lisinopril, dado isoladamente, seja um fármaco anti-hipertensor, mesmo em doentes hipertensos com renina baixa, a administração concomitante de hidroclorotiazida, nestes doentes, produz uma maior redução da pressão arterial. Dois grandes estudos aleatorizados e controlados (ONTARGET ( ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) e VA NEPHRON-D ( The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes )) têm examinado o uso da associação de um inibidor da ECA com um antagonista dos recetores da angiotensina II. O estudo ONTARGET foi realizado em doentes com história de doença cardiovascular ou cerebrovascular, ou diabetes mellitus tipo 2 acompanhada de evidência de lesão de órgão-alvo. O estudo VA NEPHRON-D foi conduzido em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia diabética. Estes estudos não mostraram nenhum efeito benéfico significativo nos resultados renais e/ou cardiovasculares e mortalidade, enquanto foi observado um risco aumentado de hipercaliemia, insuficiência renal aguda e/ou hipotensão, em comparação com monoterapia. Dadas as suas propriedades farmacodinâmicas semelhantes, estes

15 resultados são também relevantes para outros inibidores da ECA e antagonistas dos recetores da angiotensina II. Os inibidores da ECA e os antagonistas dos recetores da angiotensina II não devem assim, ser utilizados concomitantemente em doentes com nefropatia diabética. O estudo ALTITUDE ( Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints ) foi concebido para testar o benefício da adição de aliscireno a uma terapêutica padrão com um inibidor da ECA ou um antagonista dos recetores da angiotensina II em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença renal crónica, doença cardiovascular ou ambas. O estudo terminou precocemente devido a um risco aumentado de resultados adversos. A morte cardiovascular e o acidente vascular cerebral foram ambos numericamente mais frequentes no grupo tratado com aliscireno, do que no grupo tratado com placebo e os acontecimentos adversos e acontecimentos adversos graves de interesse (hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal) foram mais frequentemente notificados no grupo tratado com aliscireno que no grupo tratado com placebo. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Lisinopril Nos estudos clínicos, o pico sérico ocorreu cerca de 6-8 horas após a administração oral. As concentrações séricas vão declinando progressivamente e têm uma fase terminal prolongada que, contudo, não contribui para a acumulação do fármaco. A absorção de lisinopril é de aproximadamente 25% e não é influenciada pela presença de alimentos no trato gastrointestinal. O lisinopril não sofre um metabolismo significativo e é excretado predominantemente pela urina, sob a forma inalterada. Após doses múltiplas, lisinopril exibe uma semivida de acumulação efetiva de 12 horas. Hidroclorotiazida A hidroclorotiazida não é metabolizada, mas é rapidamente eliminada pelo rim. Quando os níveis plasmáticos foram estudados durante pelo menos 24 horas, a semivida plasmática variou entre 5,6 e 14,8 horas. Pelo menos 61% duma dose oral é eliminada inalterada em 24 horas. A hidroclorotiazida atravessa a placenta mas não a barreira hemato-encefálica. Lisinopril/Hidroclorotiazida A administração concomitante de doses múltiplas de lisinopril e hidroclorotiazida tem escasso ou nenhum efeito na biodisponibilidade destes fármacos. O comprimido contendo a combinação é bioequivalente à administração concomitante de cada um dos medicamentos. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Lisinopril Os dados pré-clínicos não revelaram qualquer perigo para o ser humano, com base nos estudos convencionais sobre farmacologia geral, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina têm demonstrado, como classe, induzir efeitos adversos sobre o desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congénitos, que afetam em particular o crânio. Foi igualmente notificada fetotoxicidade, atraso do desenvolvimento intrauterino e patência do canal arterial. Pensa-se que estas alterações do desenvolvimento se devem parcialmente a uma ação direta dos inibidores da ECA sobre o sistema renina-angiotensina do feto e, em parte, a uma isquemia decorrente da hipotensão materna e reduções do fluxo sanguíneo fetal-placentário e do transporte de oxigénio/nutrientes para o feto.

16 Hidroclorotiazida A hidroclorotiazida foi avaliada relativamente à toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em ratinhos, ratos e coelhos. A hidroclorotiazida não demonstrou efeitos adversos sobre a fertilidade, desenvolvimento embrio-fetal ou pós-natal. A hidroclorotiazida não revelou efeitos carcinogénicos em ratos de ambos os sexos ou ratinhos fêmea. Nos ratinhos machos foram observados indícios de hepatocarcinogenicidade de relevância questionável para a utilização clínica. A hidroclorotiazida apresentou resultados positivos e negativos em diferentes testes de genotoxicidade. Lisinopril hidroclorotiazida Lisinopril em associação com a hidroclorotiazida não revelou ser mutagénico em estudo in vivo e in vitro. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Manitol (E421) Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado Óxido de ferro amarelo (E172) Estearato de magnésio Amido Amido pré-gelificado Água purificada 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 30 meses. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 25ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Embalagens com 10, 20, 30 e 60 comprimidos acondicionados em blisters de PVC/alumínio. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais para a eliminação. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Merck Sharp & Dohme, Lda. Quinta da Fonte

17 Edifício Vasco da Gama, 19 Porto Salvo Paço de Arcos Portugal 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: comprimidos, 20 mg + 12,5 mg, blister de PVC/alumínio N.º de registo: comprimidos, 20 mg + 12,5 mg, blister de PVC/alumínio N.º de registo: comprimidos, 20 mg + 12,5 mg, blister de PVC/alumínio N.º de registo: comprimidos, 20 mg + 12,5 mg, blister de PVC/alumínio 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 05 de agosto de 1993 Data da última renovação: 14 de setembro de DATA DA REVISÃO DO TEXTO 12/2014