FATORES ASSOCIADOS AO INSUCESSO DO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA COM ANTIMONIATO DE MEGLUMINA

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1 ALEX MIRANDA RODRIGUES FATORES ASSOCIADOS AO INSUCESSO DO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA COM ANTIMONIATO DE MEGLUMINA Orientador: Prof. Cor Jésus Fernandes Fontes MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE Coordenação de Ensino de Pós-Graduação Faculdade de Ciências Médicas UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO CUIABÁ/MT 2005

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3 ii MESTRADO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE Coordenação de Ensino de Pós-Graduação Faculdade de Ciências Médicas UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO FATORES ASSOCIADOS AO INSUCESSO DO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE CUTÂNEA COM ANTIMONIATO DE MEGLUMINA Dissertação, sob a forma de artigo ampliado, apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Federal de Mato Grosso, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde, área de concentração Doenças Infecciosas e Tropicais. ALEX MIRANDA RODRIGUES CUIABÁ/MT 2005

4 iii R696f Rodrigues, Alex Miranda Fatores associados ao insucesso do tratamento da leishmaniose cutânea com antimoniato de meglumina / Alex Miranda Rodrigues. Cuiabá: o Autor, p. Orientação: Prof. Dr. Cor Jesus Fernandes Fontes Dissertação. Universidade Federal de Mato Grosso. Faculdade de Ciências Médicas. Campus Cuiabá. 1.Saúde. 2. Patolotgia. 3.Leishmaniose cutânea 4. Antimoniato de meglumina 5. Tratamento. I. Título. CDU

5 iv EPIGRAFE (...)Diverjo de todo o mundo...eu quase que nada não sei.mas desconfio de muita coisa.(...) (...)O senhor... Mire veja: o mais importante e bonito, do mundo, é isto: que as pessoas não estão sempre iguais, ainda não foram terminadas mas que elas vão sempre mudando. Afinam ou desafinam. Verdade maior. É o que a vida me ensinou. Isso que me alegra, Montão.(...) João Guimarães Rosa. Grande Sertão :Veredas.

6 v AGRADECIMENTOS À minha esposa Mariza, pelo seu constante apoio e inspiração. Aos meus filhos Ana Luisa, João e Laura, por tudo o aquilo que tem me ensinado. A meus pais Atoalpa e Walkíria pelo estímulo constante. A meus irmãos André e Alberto pelo companheirismo e amizade. A todos os Joãos que tem sido meus mestres: o João Carolino Avô e amigo, o João Barbosa - Filho. o João Guimarães Rosa. Ao Prof. Dr. Cor Jesus Fontes, pelo exemplo e pelas orientações, nesta dissertação e na vida médica e acadêmica, mesmo sabendo que todos os agradecimentos serão insuficientes para fazer jus ao apoio recebido. À equipe do Curso de Mestrado em Ciências da Saúde da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Federal de Mato Grosso À Secretaria de Saúde de Chapada dos Guimarães MT, pelo apoio recebido durante toda a elaboração desta dissertação. À Faculdade de Medicina da Universidade de Cuiabá, pelo incentivo e colaboração durante o período em que estive envolvido no Curso de Mestrado.

7 vi ÍNDICE Página Resumo. Abstract. vii x 1. Introdução Aspectos históricos da Leishmaniose Tegumentar Americana Aspectos parasitológicos da Leishmaniose Tegumentar Americana Aspectos epidemiológicos da Leishmaniose Tegumentar Americana Aspectos clínicos da Leishmaniose Tegumentar Americana Aspectos diagnósticos Aspectos terapêuticos da Leishmaniose Tegumentar Americana Resposta terapêutica ao antimoniato de meglumina Resultado submetido para publicação Resultado submetido para publicação Resultado submetido para publicação Referências bibliográficas Anexos. 72 Anexo Anexo Anexo Anexo 4. 77

8 RESUMO vii

9 viii Foram investigados os fatores associados ao insucesso do tratamento da leishmaniose cutânea (LC) com antimoniato de meglumina num serviço universitário de referência para diagnóstico e tratamento de leishmanioses em Mato Grosso. Uma coorte histórica de 151 pacientes com diagnóstico de LC, tratados no período de julho de 1994 a agosto de 2004, foi construída a partir das informações coletadas de seus prontuários médicos, compilando-se aspectos clínicos, laboratoriais, sociais e demográficos. A incidência de insucesso terapêutico após o primeiro ciclo de antimonial foi de 47,0% (IC95%=39,2%-55,0%). Receber dose de antimoniato de meglumina inferior a 10mg/kg/dia (RR=1,8; IC95%:1,1-3,0), relatar uso prévio de antimonial (RR=1,7; IC95%:1,3-2,4), apresentar três ou mais lesões cutâneas (RR=1,9; IC95%:1,4-2,5), receber esquema terapêutico de forma irregular (RR=1,9; IC%95:1,3-2,6) e ter peso corporal maior que 68 kg (RR=1,7; IC%95:1,1-2,5) foram características identificadas como associadas ao insucesso terapêutico. Entretando, após análise ajustada, permaneceram associados a essa falha de resposta os seguintes fatores: ter 3 ou mais lesões cutâneas (OR=4,6; IC95%= 1,2-17,4), relatar uso prévio de antimonial (OR=4,5; IC95%=1,1-17,5), peso maior que 68Kg (OR=4,3; IC95%=1,5-11,9) e receber esquema terapêutico de forma irregular (OR=12,5; IC95%=2,1-75,4). Os achados deste estudo auxiliam na identificação de pacientes com maior risco de insucesso no tratamento da LC com antimoniato de meglumina. Durante o desenvolvimento do estudo, um grupo de 112 pacientes foi acompanhado eletrocardiograficamente para avaliação do efeito do antimoniato de meglumina sobre o intervalo QTc. Entre eles, 93 (83,0%) pacientes eram previamente sadios e não usavam qualquer medicamento e 19 (17,0%) eram portadores de morbidades crônicas, para as quais faziam uso regular de anti-hipertensivos, antiinflamatórios ou anti-microbianos. Aumento do intervalo QTc (> 0,440 s) foi observado nos eletrocardiogramas realizados após 12,4 ± 5,4 dias de terapia antimonial em 42 (37,5%) dos pacientes tratados. Entretanto, esse aumento foi significativamente menor (0,011 s vs 0,033 s; p=0,02) entre 12 pacientes que faziam uso concomitante de inibidores da ECA durante a terapia antimonial. Esse resultado sugere que os inibidores da ECA apresentem possível efeito cardioprotetor para pacientes que recebem tratamento com antimoniato de meglumina para LTA. PALAVRAS-CHAVE: Leishmaniose cutânea, Antimoniato de meglumina, Tratamento.

10 ABSTRACT ix

11 x We investigate factors associated with the failure of treatment of cutaneous leishmaniasis (CL) with meglumine antimoniate in a reference service for leishmaniasis treatment in the state of Mato Grosso, Brazil. A retrospective cohort of 151 patients with CL and treated between July 1994 and August 2004 had the informations of medical records analysed, concerning to clinical, laboratory, social and demografic aspects. The incidence of therapeutic failure was 47.0% (IC95%=39.2%-55.0%). Daily dosis of meglumine antimoniate below to 10mg/kg (RR=1.8; IC%95: ), report of previous antimony use (RR=1.7; IC95%: ), having 3 or more skin lesions (RR=1.9; IC%95: ), incomplete treatment schedule (RR=1.9; IC%95: ) and body wheight above 68 kg (RR=1.7; IC%95: ) were risk factors associated to therapeutic failure. After adjusted analysis we observed that the therapeutic failure of CL with meglumine antimoniate was associated with having 3 or more cutaneous lesions (OR=4.6; IC95%= ), report of previous antimony use (OR=4.5; IC95%= ), body wheight above 68Kg (OR=4.3; IC95%= ) and incomplete treatment schedule (OR=12.5; IC95%= ). These findings help clinicians to identify patients at risk for therapeutic failure during treatment of CL with meglumine antimoniate therapy. During the study period, a group of 112 patients underwent electrocardiographic monitoring to evaluate the effect of meglumine antimoniate on the QTc interval. Of these patients, 93 (83.0%) were previously healthy and were not under any medication, and 19 (17.0%) presented chronic morbidity and self-reported the regular use of antihypertensive, anti-inflammatory, or antimicrobial medication. An increase in the QTc interval (>0.440 sec) was observed in the electrocardiograms performed 12.4 ± 5.4 days after antimonial therapy in 42 (37.5%) of the patients treated. However, this increase was substantially lower (0.011 sec vs sec; p=0.02) among the 12 patients that self-reported the use of ACE inhibitors concomitant with antimonial therapy. These findings suggest that ACE inhibitors have a possible cardioprotective effect on patients being treated with meglumine antimoniate for ACL (American Cutaneous Leishmaniasis). KEY-WORDS: Cutaneous leishmaniasis, Meglumine antimoniate, Treatment.

12 1. INTRODUÇÃO

13 2 A leishmaniose tegumentar americana (LTA) é uma doença infecciosa não contagiosa, de evolução crônica, que acomete as estruturas da pele e mucosas, de forma localizada ou difusa, causada por várias espécies de protozoários do gênero Leishmania, transmitida ao homem pela picada de insetos flebotomíneos ASPECTOS HISTÓRICOS DA LTA Os relatos mais antigos de LTA datam do século I d.c 9 31 e imagens encontradas em cerâmicas peruanas dos séculos V e X apresentam lesões mucosas características da espúndia, hoje denominada leishmaniose cutâneo-mucosa 32. Posteriormente, através de estudos de paleomedicina, foram descobertas múmias com lesões de pele e mucosas características da leishmaniose 51. O primeiro relato da ocorrência da LTA no Brasil encontra-se no documento da Pastoral Religiosa Político-Geográfica de 1827, citado no livro de Tello intitulado "Antiguidad de la Syfilis en el Peru", onde em viagem pela região amazônica o Frei Dom Hipólito Sanches de Fayas y Quiros descreve lesões compatíveis com a doença 41. As primeiras descrições clínicas da doença no Brasil são feitas por Cerqueira, em 1855, que observou a existência da moléstia da pele, identificando-a clinicamente como botão de Biskra. Anos mais tarde, em 1895, na Itália, Breda descreveu a doença em italianos provenientes de São Paulo 44. As primeiras demonstrações de parasitas do gênero Leishmania deram-se em 1909, por Lindenberg, que encontrou formas parasitárias idênticas à L. tropica, que é parasita da leishmaniose do Velho Mundo, em lesões cutâneas de indivíduos que trabalhavam nas matas do interior do Estado de São Paulo 44. Gaspar Vianna, por considerar esse parasita diferente da L. tropica, batizou-o de L. (Viannia) braziliensis, ficando assim denominado o

14 3 agente etiológico da "úlcera de Bauru", "ferida brava" ou "nariz de tapir", que são nomes populares da hoje conhecida LTA De acordo com estudos epidemiológicos e pela distribuição geográfica dos parasitas identificados como L. (V.) braziliensis em diferentes ecossistemas, envolvendo vetores e reservatórios diversos, existe a hipótese de que a origem e difusão da doença humana tenha se iniciado a partir da região ocidental amazônica, principalmente ao sul do rio Marañón-Solimões-Amazonas. È possível admitir ainda que o processo de dispersão para outras áreas do Brasil é recente, ocorrida principalmente através do ciclo econômico da borracha, entre 1880 e 1912, que atraiu milhares de nordestinos. Após a decadência do ciclo da borracha na Região Amazônica, esses migrantes retornaram às terras de origem ou foram atraídos para o ciclo do café na região sudeste do Brasil. Outros ciclos econômicos posteriores do país, que também implicaram mobilidades sociais semelhantes, porém agora intensificados pelas facilidades de transporte como a construção de rodovias ( ), a mineração do ouro ( ) e a exploração de madeiras ( ), teriam contribuído para a expansão da endemia, que se verificou no Brasil nos últimos 30 anos. Essa teoria é reforçada pela comparação entre a heterogeneidade genética do parasita observado na região amazônica frente à homogeneidade genética de isolados encontrados em outras regiões do país, sugerindo sua introdução posterior, longe de sua origem e propagação pela "expansão clonal" da L. (V.) braziliensis ASPECTOS PARASITOLÓGICOS DA LTA Os parasitas do gênero Leishmania apresentam-se sob a forma amastigota em seus hospedeiros vertebrados. São estruturas arredondadas ou ovaladas sem flagelos, que parasitam o hospedeiro vertebrado em seu sistema linfomonocitário, alojando-se nos

15 4 fagossomos dos monócitos, histiócitos e macrófagos, onde vivem e se multiplicam por divisão assexuada até romperem a célula, disseminando-se pela via hematogênica e linfática, iniciando uma reação inflamatória e proporcionando a atração de outros macrófagos, gerando um ciclo vicioso de infecção celular A transmissão da doença inicia-se quando fêmeas de flebotomíneos ingerem as formas amastigotas de um animal infectado durante um repasto sangüíneo. Essas se alojam em partes de seu intestino e se transformam em promastigotas. No sistema digestivo dos vetores, multiplicam-se por aparente divisão simples e assexuada e migram para a probóscida do inseto, após aproximadamente 4 a 5 dias. A essa altura podem ser inoculadas na pele do hospedeiro vertebrado, junto com a saliva por ocasião de um novo repasto sanguíneo No Brasil, até a década de 70, todos os casos de LTA eram atribuídos a L.braziliensis. Com o aprimoramento das técnicas de análise e a intensificação dos estudos ecológicos e epidemiológicos, outras espécies foram descritas, sendo registradas, até o momento, seis espécies causadoras da LTA , as quais estão divididas em dois subgêneros: Leishmania e Viannia, cujas espécies envolvidas são descritas a seguir. L. (Leishmania) amazonensis: Apresenta-se distribuída principalmente na bacia amazônica, em áreas de florestas primárias e secundárias tipo várzea e igapó (Amazonas, Pará, Rondônia e sudoeste do Maranhão), e também na Bahia, Minas Gerais e Goiás. Está presente em outros países como Colômbia, Paraguai, Bolívia e Guiana Francesa. Tem como principal vetor o Lutzomyia flaviscutellata, um flebotomíneo de hábito noturno e pouco antropofílico, e o Lu. olmeca nociva como vetor secundário no Amazonas e em Rondônia. É responsável, no homem, pela leishmaniose cutânea, cutâneo-mucosa e cutânea difusa anérgica

16 5 L. (Viannia) braziliensis: apresenta distribuição em todo o território nacional, além de vários países da América Central e do Sul (de Belize até a Argentina), sendo provável que nem todas correspondam exatamente ao mesmo parasita, mas que exista um complexo de subespécies. Apresenta como vetor o Psychodopygus wellcomei (antropofílico, com picadas diuturnas e de maior atividade nas estações de chuva), além de outras espécies que vêm se adaptando em áreas peridomésticas, e ainda as de florestas primárias (Lu. whitmani, Lu. migonei, Lu. pessoai, Lu. intermedia, Lu. carrerai). Causa no homem a leishmaniose cutânea e a cutâneo-mucosa L. (Viannia) guyanensis: distribuída ao norte do rio Amazonas no Brasil (Amazonas, Pará, Amapá e Roraima), e também em outros países como as Guianas, Peru, Equador e Venezuela. Tem como vetores Lu. umbratilis (primariamente), Lu. anduzei e Lu. whitmani (secundariamente) L. (Viannia) lainsoni: distribui-se pela região Amazônica, sendo descrita até então no Pará, e mais recentemente Rondônia. Tem como único vetor conhecido e de baixa antropofilia a Lu. ubiquitalis, causando com pouca freqüência a leishmaniose cutânea L. (Viannia) naiffi: distribui-se pelo Brasil nos Estados do Amazonas e Pará, e na Guiana Francesa. É transmitida provavelmente por 3 espécies de flebotomíneos Psychodopigus paraensis, Ps. ayrozai, Ps. aquamiventris que apresentam alta antropofilia e cujos hábitos zoofílicos são pouco conhecidos. Causa no homem principalmente a leishmaniose cutânea L. (Viannia) shawi: encontrada no Estado do Pará, sendo o vetor uma espécie do complexo Lu. whitmani, que tem como habitat natural os troncos das árvores de florestas primárias, atacando avidamente quando importunados

17 ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS DA LTA Estima-se que em todo o mundo ocorram 2 milhões de novos casos de LTA a cada ano e que 10% da população mundial esteja sob risco de adoecer No Brasil, diminuição gradual da ocorrência da LTA foi registrada a partir da década de 50 do século XX. No entanto, esse quadro foi interrompido por um crescimento da incidência, nos últimos 20 anos, com uma ampliação da sua ocorrência geográfica, sendo encontrada em todos os estados brasileiros, sob diferentes perfis epidemiológicos. Este aumento observado nas duas últimas décadas está provavelmente relacionado ao processo de colonização de novas fronteira agrícolas, onde tem destaque a região Centro-Oeste 55 e, mais recentemente, a região Norte Estima-se que, entre 1985 e 2003, ocorreram casos autóctones da infecção, com sua maior parte nas regiões Nordeste e Norte do Brasil 7. São descritos 3 perfis epidemiológicos para a ocorrência da LTA no país: silvestre, silvestre modificado e periurbano 7. O perfil silvestre ocorre em surtos epidêmicos associados à derrubada das matas (construção de estradas, instalação de povoados em regiões pioneiras) e à exploração desordenada das florestas (extração de madeira, agricultura, mineração), ocorrendo predominantemente na Amazônia de um modo geral. O perfil silvestre modificado ocorre em surtos epidêmicos sazonais, em áreas já desmatadas,, porém adjacentes a focos residuais de mata primária. A infecção tem lugar na interface da área peridomiciliar e nas áreas de mata, onde o homem costuma desenvolver atividades ligadas à agricultura, estando ligada às flutuações da densidade populacional dos flebotomíneos. O perfil periurbano ocorre de forma endemo-epidêmica, endo- ou peridomiciliar, em áreas de colonização antiga e com provável participação de animais

18 7 domesticados como reservatórios (cães e eqüinos), ocorrendo em áreas periféricas de grandes cidades ASPECTOS CLÍNICOS DA LTA. A forma cutânea da LTA, a mais comum e que atinge 85% dos pacientes, vem causando significativa morbidade em nosso país, especialmente em áreas rurais, onde o acesso a cuidados de saúde é mais precário, atingindo predominantemente indivíduos do sexo masculino e em idade produtiva. Clinicamente, a LC define-se pela presença de lesões de pele que se iniciam no ponto de inoculação das formas infectantes do parasita. A lesão primária é geralmente única, embora eventualmente múltiplas picadas do flebotomíneo ou a disseminação do parasita possam gerar várias lesões. Surge, após um período de incubação variável de 10 dias a três meses , como uma pápula eritematosa que progride lentamente para nódulo. Acompanha-se de adenopatia regional, com ou sem linfangite, em 12% a 30% dos casos. Com a evolução, ocorre notável polimorfismo da lesão, sendo possível apresentar-se com aspecto impetigóide, liquenóide, tuberculóide, lupóide, nodular, vegetante e ectimatóide. São freqüentes e consideradas típicas as ulcerações com bordas elevadas, enduradas e com tecido de granulação ao fundo A cura espontânea pode ocorrer naturalmente num período de 6 meses a 3 anos 17, embora nessa situação haja risco de 2% e 10% de evolução tardia para a forma mucosa 17. A leishmaniose mucosa ocorre após disseminação hematogênica do parasita, atingindo mais freqüentemente as vias aéreas superiores, sendo que 82% dos pacientes apresentam exclusivamente lesões nasais 17. As manifestações clínicas mais comuns são desconforto, ardência e obstrução nasais, coriza, formação de crostas hemáticas e epistaxes O septo nasal apresenta-se espessado, com infiltração da mucosa e

19 8 eventualmente com desvio do septo para o lado oposto à lesão. Com a evolução da doença passa a predominar o aspecto destrutivo das lesões, ocorrendo ulceração e mutilação tecidual. Ao contrário da forma cutânea, a cura espontânea ocorre muito raramente O comprometimento da boca, orofaringe e laringe, embora menos freqüente que as lesões nasais, pode ser único em 6% dos pacientes ou associado ao acomentimento nasal em 12% dos casos. A leishmaniose cutâneo-mucosa reflete a disseminação hematogênica do parasita, na vigência de lesões cutâneas, mais comumente ocorrendo nos 3 primeiros meses da doença. Em geral, os pacientes apresentam lesões que simulam o impetigo e o ectima. A leishmaniose difusa constitui forma clínica à parte e é caracterizada pela anergia ao parasita, com virtual não resposta ao teste intradérmico de Montenegro. Manifesta-se com lesões de caráter infiltrativo e com abundância de parasitas ASPECTOS DIAGNÓSTICOS O diagnóstico da LTA envolve aspectos de caráter clínico, parasitológico, imunológico e epidemiológico. Em áreas distantes dos centros de saúde, a ocorrência de lesão sugestiva de LTA em associação com a possibilidade de exposição à transmissão, é considerada de alto valor diagnóstico. Entretanto, a associação de métodos parasitológicos e imunológicos tem sido utilizada com freqüência na prática clínica, com vistas a aprimorar a acurácia diagnóstica dessa parasitose. A pesquisa direta para a demonstração do parasita em material biológico do paciente é a técnica parasitológica mais utilizada 22. Neste sentido, o uso de raspado, aspirado ou aposição (imprint) de tecido suspeito, corados pelo Giemsa ou Leishman, é o método mais utilizado para a confirmação parasitológica. A chance de encontrar o parasita

20 9 em exames parasitológicos é inversamente proporcional ao tempo de duração da lesão. A sensibilidade desses métodos, nos casos produzidos por L. braziliensis, é de aproximadametne 100% nos dois primeiros meses, 75% aos seis meses e 20% acima dos 12 meses de evolução da doença 20. A demonstração do parasita no material biológico infectado ainda pode ser feita por isolamento em meio de cultura e inoculação em hamster. O desempenho desses métodos varia de 50% a 80%, dependendo do local e espécie de Leishmania envolvida Entretanto, sua realização está condicionada a recursos tecnológicos disponíveis apenas em serviços de referência e/ou pesquisa. A intradermorreação de Montenegro (IRM) tem sido um dos métodos auxiliares mais utilizados para o diagnóstico da LTA. Consiste na injeção intradérmica de 0,1 ml de reagente padronizado de Leishmania e avalia a resposta imune celular do hospedeiro contra o parasita 12. Uma reação positiva é caracterizada pela formação de pápula igual ou maior que 5 mm de diâmetro, 48 a 72 horas após a aplicação do antígeno. A positividade da IRM varia de 86% a 100%, sendo esta variabilidade de resposta associada às diferentes formas clínicas e espécies de Leishmania envolvidas Embora seja um instrumento de grande valia para o diagnóstico, a ocorrência de falsos resultados positivos pode ocorrer em indivíduos procedentes de áreas endêmicas, onde até 25% dos sadios podem ter sido previamente infectados pelo parasita. Pode persistir positiva também em indivíduos já tratados, mas sem doença ativa. A negatividade à IRM pode ocorrer em pessoas com doença difusa, ou naqueles com doença em fase precoce 17,22. A biópsia é empregada em casos de dúvida ou quando o diagnóstico diferencial com outras patologias, incluindo as neoplasias de pele, é indispensável. Seu desempenho é prejudicado pela dificuldade de se normatizar os achados histopatológicos, bem como a discordância observada entre diferentes observadores 20.

21 10 Técnicas como a imunoperoxidase, a imunofluorescência direta e a reação da polimerase em cadeia (PCR) podem ser usadas para a identificação do parasita na amostra. Porém são restritas a casos de difícil diagnóstico e executadas apenas em centros com alta incorporação tecnológica Os métodos sorológicos de diagnóstico carecem de especificidade e sensibilidade para o uso clínico habitual, uma vez que é impossível distinguir entre doença atual ou pregressa por leishmaniose ASPECTOS TERAPÊUTICOS DA LTA. O tratamento da LTA é restrito a poucas drogas de uso parenteral e que apresentam significativos efeitos colaterais, dificuldades de administração e elevado custo 46. O uso de drogas derivadas do antimônio remonta ao início do século 20, quando Gaspar Vianna utilizou pela primeira vez o tártaro emético, um antimonial trivalente, para o tratamento de um paciente com a forma mucosa da doença, com resultados surpreendentes. A eficácia dessa droga foi confirmada por outros autores e posteriormente, também demonstrada para a leishmaniose visceral (LV) na Europa e Ásia. Os antimoniais trivalentes logo foram substituídos pelos antimoniais pentavalentes, devido à sua maior estabilidade e menor toxicidade O tratamento da LTA é o único ainda baseado na utilização de metais pesados para tratamento de pacientes. A falta de opções terapêuticas mais seguras, devido fundamentalmente à falta de investimento e pesquisas na área das patologias que atingem populações pobres de países em desenvolvimento, faz dos compostos antimoniais uma das poucas opções disponíveis para o controle das leishmanioses

22 11 Atualmente, duas formulações de antimoniais pentavalentes são utilizadas para o tratamento da LTA. O estibogluconato de sódio, que não é disponível em nosso país, e o antimoniato de meglumina, droga de primeira linha para o tratamento da LTA e LV no Brasil O antimoniato de meglumina é apresentado em ampolas de 5 ml, contendo 405mg de antimônio (81mg/ml), sendo o medicamento distribuído gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde, para o tratamento da LTA e LV Do ponto de vista farmacológico, o pico de ação desta droga acontece após uma hora da administração endovenosa ou intramuscular e cai cerca de 1% do valor de pico após 6 horas. Mais de 80% da droga são excretados pela urina. Parte do antimonial pentavalente administrado é reduzida à sua forma trivalente, sendo responsável por vários dos seus efeitos tóxicos 35. De acordo com as orientações do Ministério da Saúde, a dose de meglumina a ser empregada para o tratamento da forma cutânea da LTA é de mg/kg/peso por dia, durante 20 dias, com possibilidade de repetição de um segundo ciclo com duração de 30 dias, utilizando-se preferencialmente a droga nos limites superiores da dosagem, em caso de não resolução das lesões após 90 dias do término do primeiro ciclo Para o tratamento das formas com qualquer tipo de acometimento mucoso a dose preconizada é de 20mg/kg/dia por 30 dias, podendo este ciclo ser repetido uma única vez, caso não ocorra a cicatrização após 3 meses de acompanhamento. Além de ser contra-indicado na gravidez , o antimoniato de meglumina pode apresentar efeitos colaterais cardíacos, hepáticos, pancreáticos, renais e, ocasionalmente, levar ao óbito 16. As manifestações adversas mais freqüentes são artralgia, mialgia, inapetência, cefaléia, febre, vômitos, tontura e edema no local da aplicação, particularmente em pacientes idosos e portadores de comorbidades. Esses pacientes devem ter avaliação clínica prévia ao uso dos antimoniais, além de cuidadoso seguimento durante

23 12 o tratamento Efeitos colaterais de maior gravidade são descritos em pacientes que apresentam a coinfecção com o vírus HIV 14. Embora uma piora das lesões de LTA no início do tratamento possa ocorrer com qualquer droga, e possivelmente reflita uma reação aos parasitas mortos semelhante à reação de Jarisch-Herxheimer, deve-se estar atento a situações de risco de vida para pacientes com lesões mucosas acometendo laringe, onde a piora das lesões nas fases iniciais do tratamento pode levar a obstrução do fluxo aéreo Os efeitos colaterais ocorrem mais freqüentemente ao fim da terapia, o que sugere que o acumulo tecidual de antimonial ou o aumento dos níveis do metabólito trivalente esteja implicado na ocorrência dos efeitos colaterais 35, embora fatores relacionados à qualidade da preparação de antimonial possam também determinar a ocorrência de efeitos colaterais, como já foi demonstrado 59. Os efeitos colaterais cardiovasculares dos antimoniais relacionam-se às alterações da onda T e ao prolongamento do intervalo QT. Arritmias podem ocorrer, incluindo formas graves de arritmias ventriculares e torsade de pointes Além dos antimoniais pentavalentes, várias drogas têm sido identificadas como causadoras de alargamento do intervalo QT e QTc 38. Cuidado especial deve ser tomado quanto administradas a cardiopatas, idosos, indivíduos com outras comorbidades cardíacas que cursam com alongamento do intervalo QTc ou se associadas a outras drogas que atuam sinergicamente na eletrofisiologia cardíaca 4. Contudo, os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), hoje extensamente utilizados para cardiopatas, são drogas que atuam como estabilizadores do intervalo e da dispersão do QTc 6 23, sendo este efeito associado à diminuição da morbi-mortalidade cardiovascular em grupos de hipertensos e idosos Ainda não se tem idéia do potencial protetor que este grupo

24 13 de drogas tenha em prevenir a toxicidade cardíaca do antimonial, particularmente em grupos com comorbidades cardiovasculares. O uso de medicamentos alternativos como a anfotericina B e a pentamidina é indicado nos casos de resistência ou impossibilidade de uso do antimoniato de meglumina, porém com a limitação de apresentar efeitos colaterais freqüentes e graves, além de alto custo de tratamento e necessidade de serviços de maior complexidade para sua administração Poucos estudos foram realizados nas Américas utilizando as pentamidinas na terapêutica da LTA. Este grupo de drogas parece ser especialmente ativo contra L. (V) guyanensis, sendo hoje a droga de primeira escolha para áreas onde esta espécie é predominante, ou em casos onde o uso de antimoniais pentavalentes está contra-indicado, ou foi ineficaz A anfotericina B tem de reconhecida ação leishmanicida, é a droga de segunda escolha para o tratamento da LTA, empregada quando não se obtém resposta ao tratamento com antimonial ou na impossibilidade de seu uso É considerada mais eficaz que os antimoniais no tratamento das lesões mucosas, porém seu uso rotineiro é impossibilitado pela alta freqüência e gravidade dos efeitos colaterais RESPOSTA TERAPÊUTICA DA LTA AO ANTIMONIATO DE MEGLUMINA O índice de sucesso terapêutico com o esquema de antimoniato de meglumina descrito, isto é, cicatrização das lesões dos pacientes tratados após um primeiro ciclo de antimoniato de meglumina, é muito variável na literatura, indo de 26% a 100%, segundo diferentes autores e em estudos conduzidos em diferentes locais e serviços Este fato provavelmente reflete a grande heterogeneidade de espécies de Leishmania,

25 14 quanto à sua susceptibilidade aos antimoniais, bem como a ocorrência de diferentes tipos de resposta do hospedeiro à terapia antimonial. Exemplo disso são a negatividade da IRM e a presença de lesões cutâneas múltiplas, que funcionam como marcadores prognósticos, isto é, associados a maior índice de recidiva, ou pior resposta, respectivamente, em diferentes áreas do Brasil 43. A diferença de sensibilidade das espécies, ou sub-espécies de Leishmania ao tratamento antimonial é bem demonstrada. Em áreas periurbanas da região metropolitana do Rio de Janeiro, Oliveira-Neto descreveu índices de sucesso de 84% no tratamento de pacientes com dosagem de antimonial de 5mg/kg/dia, em coortes de até 15 anos 39. Em outros locais do Brasil e da América do sul, mesmo dosagens mais altas não alcançam este índice de sucesso Modelos in vitro também têm demonstrado diferentes perfis de sensibilidade de Leishmania ao antimoniato de meglumina 11, identificando o surgimento de resistência de parasitas isolados de pacientes que receberam doses subcurativas destas drogas 11,24,32. A baixa eficácia do tratamento convencional observada em alguns serviços representa mais um agravante na operacionalização do tratamento, especialmente para pacientes residentes em áreas afastadas dos centros de saúde A ausência de indicadores que permitam identificar grupos de pacientes com potencial para pior resposta ou maior toxicidade aos antimoniais pentavalentes dificulta a tomada de decisão para a utlização de esquemas particularizados de tratamento, que possam ser mais adequados para grupos específicos de pacientes Apesar da alta endemicidade da LTA no estado de Mato Grosso, nenhuma informação é hoje disponível sobre o perfil de resposta terapêutica dos pacientes desta região ao tratamento convencional com o antimonial pentavalente. Por esta razão, idealizou-se o presente estudo para identificar fatores associados ao insucesso do

26 15 tratamento da LC, após o primeiro ciclo do esquema de antimoniato de meglumina. A identificação desses fatores pode orientar a formulação de esquemas mais efetivos e seguros para o tratamento da doença, bem como permite a identificação de grupos de pacientes com padrão específico de resposta ao tratamento de primeira linha, para os quais a opção inicial por esquemas hoje considerados alternativos seja mais adequada. Para tanto foi constituída uma coorte de pacientes atendidos em dois serviços com grande demanda de pacientes com LC: o Ambulatório de Leishmanioses do Hospital Universitário Julio Muller da UFMT, localizado em Cuiabá-MT e o Centro de Saúde Santa Cruz, localizado no Município de Chapada dos Guimarães-MT. A descrição dos pacientes, metodologia utilizada e resultados observados no estudo são apresentados a seguir, na forma de dois artigos científicos, cujos manuscritos foram submetidos à publicação em periódicos de divulgação de informação sobre a medicina tropical.

27 16 2. RESULTADO SUBMETIDO PARA PUBLICAÇÃO Fatores associados ao insucesso do tratamento da leishmaniose cutânea com antimoniato de meglumina

28 17 (Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical)

29 18 Fatores associados ao insucesso do tratamento da leishmaniose cutânea com antimoniato de meglumina Alex Miranda Rodrigues 1,2 Márcia Hueb 3 Thiago Adler Ralho Rodrigues do Santos 3 Cor Jésus Fernandes Fontes 1,3 1. Mestrado em Ciências da Saúde, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Federal de Mato Grosso, Av. Fernando Corrêa da Costa s/n, Bairro Coxipó, Cuiabá (MT), CEP: Secretaria Municipal de Saúde de Chapada dos Guimarães, Rua 15 s/n, Centro, Chapada dos Guimarães (MT), CEP: Hospital Universitário Júlio Müller, Rua Luiz Phelippe Pereira Leite s/n, Bairro Alvorada, Cuiabá (MT), CEP: Correspondência para: Prof. Alex Miranda Rodrigues Caixa Postal 81

30 Chapada dos Guimarães (MT) gsveredas@brturbo.com.br RESUMO Foram investigados os fatores associados ao insucesso do tratamento da leishmaniose cutânea (LC) com antimoniato de meglumina num serviço universitário de referência para diagnóstico e tratamento de leishmanioses em Mato Grosso. Uma coorte histórica de 151 pacientes com diagnóstico de LC, tratados no período de julho de 1994 a agosto de 2004, foi construída a partir das informações coletadas de seus prontuários médicos, compilando-se aspectos clínicos, laboratoriais, sociais e demográficos. A incidência de insucesso terapêutico após o primeiro ciclo de antimonial foi de 47,0% (IC95%=39,2%-55,0%). Receber dose de antimoniato de meglumina inferior a 10mg/kg/dia (RR=1,8; IC95:1,1-3,0), relatar uso prévio de antimonial (RR=1,7; IC95:1,3-2,4), apresentar três ou mais lesões cutâneas (RR=1,9; IC95:1,4-2,5), receber esquema terapêutico de forma irregular (RR=1,9; IC95:1,3-2,6) e ter peso corporal maior que 68 kg (RR=1,7; IC95:1,1-2,5) foram características identificadas como associadas ao insucesso terapêutico. Entretando, após análise ajustada, permaneceram associados a essa falha de resposta os seguintes fatores: ter 3 ou mais lesões cutâneas (OR=4,6; IC95%= 1,2-17,4), uso prévio de antimonial (OR=4,5; IC95%=1,1-17,5), peso maior que 68Kg (OR=4,3; IC95%=1,5-11,9) e irregularidade no tratamento (OR=12,5; IC95%=2,1-75,4). Os achados deste estudo auxiliam na identificação de pacientes com maior risco de insucesso no tratamento da LC com antimoniato de meglumina. PALAVRAS-CHAVE: Leishmaniose cutânea, Antimoniato de Meglumina, Tratamento.

31 20 ABSTRACT We investigated factors associated with the failure of treatment of cutaneous leishmaniasis (CL) with meglumine antimoniate in a reference service for leishmaniasis treatment in the state of Mato Grosso, Brazil. A retrospective cohort of 151 patients with CL and treated between July 1994 and August 2004 had the informations of medical records analysed, concernig to clinical, laboratory, social and demografic aspects. The incidence of therapeutic failure was 47.0% (IC95%=39.2%-55.0%). Daily dosis of meglumine antimoniate below to 10mg/kg (RR=1.8; IC95: ), report of previous antimony use (RR=1.7; IC95: ), having 3 or more skin lesions (RR=1.9; IC95: ), incomplete treatment schedule (RR=1.9; IC95: ) and body wheight above 68 kg (RR=1.7; IC95: ) were risk factors associated to therapeutic failure. After adjusted analysis we observed that the therapeutic failure of CL with meglumine antimoniate was associated with having 3 or more cutaneous lesions (OR=4.6; IC95%= ), report of previous antimony use (OR=4.5; IC95%= ), body wheight above 68Kg (OR=4.3; IC95%= ) and incomplete treatment schedule (OR=12.5; IC95%= ). These findings help clinicians to identify patients at risk for treatment faiulre during management of CL with meglumine antimoniate therapy. KEY-WORDS: Cutaneous leishmaniasis, Meglumine Antimoniate, Treatment.

32 21 INTRODUÇÃO A leishmaniose tegumentar americana (LTA) é uma doença infecciosa não contagiosa de pele e mucosas, causada por protozoários do gênero Leishmania É uma infecção zoonótica que afeta vários animais silvestres e domésticos, tendo o homem como hospedeiro acidental 3 9. A transmissão habitual se dá através da picada de insetos das várias espécies de flebotomíneos, dependendo da localização geográfica 8. Estima-se que em todo o mundo ocorram 2 milhões de novos casos de LTA a cada ano e que 10% da população mundial esteja sob risco de adoecer No Brasil, diminuição gradual da ocorrência da LTA foi registrada a partir dos anos 50 do século XX. No entanto, esse quadro foi interrompido por um crescimento da incidência, nos últimos 20 anos, provavelmente relacionado ao processo de colonização de novas fronteira agrícolas, onde tem destaque as regiões Centro-Oeste e, mais recentemente, a região Norte Sua forma cutânea, a mais comum, vem causando significativa morbidade em nosso país, especialmente em áreas rurais, onde o acesso a cuidados de saúde é mais precário, atingindo predominantemente indivíduos do sexo masculino em idade produtiva. Clinicamente, a leishmaniose cutânea (LC) define-se pela presença de lesões que se iniciam no ponto de inoculação das formas infectantes do parasita, através da picada do vetor. A lesão primária é geralmente única, embora eventualmente múltiplas picadas do flebotomíneo ou a disseminação do parasita possam gerar um número elevado de lesões. Surge após um período de incubação variável de 10 dias a três meses, como uma pápula

33 22 eritematosa que progride lentamente para nódulo. Acompanha-se de adenopatia regional, com ou sem linfangite, em 12% a 30% dos casos. Com a evolução, ocorre notável polimorfismo das lesões, sendo possível manifestar-se com aspectos impetigóide, liquenóide, tuberculóide, lupóide, nodular, vegetante e ectimatóide. São freqüentes as ulcerações com bordas elevadas, enduradas e com tecido de granulação ao fundo Uma grande dificuldade para o tratamento da LTA é gerada pela sua ocorrência em áreas rurais longínquas, com difícil acesso ao serviço de saúde, e a necessidade exclusiva de terapêutica parenteral Os antimoniais pentavalentes representam a principal opção terapêutica, sendo utilizado em nosso meio o antimoniato de meglumina como droga de primeira linha De acordo com as orientações do Ministério da Saúde, a dose de meglumina a ser empregada para o tratamento da LC é de mg/kg/peso por dia, durante 20 dias, com possibilidade de repetição de um segundo ciclo com duração de 30 dias, em caso de não resolução das lesões, após 90 dias do término do primeiro ciclo O índice de sucesso terapêutico com o esquema descrito, isto é, cicatrização das lesões dos pacientes tratados após um primeiro ciclo de antimoniato de meglumina, é muito variável na literatura, variando de 26% a 100%, segundo diferentes autores e em estudos conduzidos em diferentes locais e serviços Essa baixa eficácia representa mais um agravante na operacionalização do tratamento, especialmente para pacientes residentes em áreas afastadas dos centros de saúde 3. O uso de medicamentos alternativos como a anfotericina B e a pentamidina é indicado nos casos de resistência ou impossibilidade de uso do antimoniato de meglumina, porém com a limitação de apresentar efeitos colaterais freqüentes e graves, além de alto custo de tratamento e necessidade de serviços de maior complexidade para sua administração 3 8. Embora alguns pesquisadores já tenham identificado baixa eficácia dos antimoniais pentavalentes contra alguns isolados de Leishmania e principalmente para pacientes que

34 23 apresentam lesões cutâneas múltiplas ou negatividade à reação de Montenegro, outros aspectos relacionados ao paciente e ao uso do esquema de antimoniato de meglumina ainda não foram completamente examinados Além disto, apesar da alta endemicidade da LC no estado de Mato Grosso, nenhuma informação é hoje disponível sobre o perfil de resposta terapêutica dos pacientes desta região, ao tratamento convencional com o antimonial pentavalente. Este trabalho apresenta os resultados de estudo delineado para identificar fatores associados ao insucesso do tratamento da LC, após o primeiro ciclo do esquema de antimoniato de meglumina. A identificação desses fatores pode orientar a formulação de esquemas mais efetivos e seguros para o tratamento da doença, bem como permite a identificação de grupos de pacientes com padrão específico de resposta ao tratamento de primeira linha, para os quais a opção inicial por esquemas hoje considerados alternativos seja mais adequada. PACIENTES E MÉTODOS Foi constituída uma coorte histórica do período de agosto de 1994 a agosto de 2004, de pacientes com diagnóstico de LC atendidos no Ambulatório de Leishmanioses do Hospital Universitário Julio Muller da UFMT, localizado em Cuiabá-MT, e que concluíram o primeiro ciclo do tratamento com antimoniato de meglumina. Este serviço atua como referência estadual para diagnóstico e tratamento das leishmanioses, recebendo casos de todo o estado de Mato Grosso e, eventualmente de outros estados das regiões Norte e Centro-Oeste. Atende pacientes procedentes de áreas rurais e, em geral, portadores de quadros mais complexos ou complicados da doença. Dados não publicados dão conta que a espécie de parasita predominante em nosso serviço é a Leishmania (Viannia)

35 24 brasiliensis, responsável por 91,7% dos casos (Melo, NM: Comunicação pessoal, 2004). O presente estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital Universitário Julio Muller, sob o número 099-CEP-HUJM/2003. Pacientes com diagnóstico de LC tratada com antimoniato de meglumina e que concluíram o esquema preconizado pelo Ministério da Saúde foram considerados elegíveis para o estudo. A confirmação diagnóstica foi feita por exames parasitológicos e/ou por critério clínico-epidemiológico associado à positividade da intradermorreação de Montenegro. Foram excluídos deste estudo pacientes que haviam recebido tratamento completo para LTA com antimoniato de meglumina em outros serviços. Dos pacientes incluídos foram obtidas informações disponíveis nos prontuários médicos, sobre os aspectos sócio-demográficos, clínicos, laboratoriais, da regularidade e do desfecho do tratamento. As seguintes variáveis foram consideradas como potenciais fatores associados à resposta ao tratamento da LC: gênero, idade, raça, tempo de evolução de sintomas, modalidade de exposição, relato de uso prévio de antimonial, número de lesões cutâneas, regularidade do tratamento, resultado da intradermorreação de Montenegro, peso corporal, dose de antimoniato de meglumina por quilograma de peso e efeitos colaterais relatados pelos pacientes e/ou observados durante o acompanhamento do tratamento. Todos os pacientes receberam tratamento ambulatorial supervisionado com antimoniato de meglumina, que também foi indicado em caso de não resposta ao primeiro esquema, para a maioria dos pacientes que recrudesceu. Definiu-se como sucesso terapêutico, ou resposta terapêutica satisfatória, a cicatrização completa da lesão cutânea provocada pela LC, em no máximo três meses de observação após o tratamento com o primeiro esquema de antimoniato de meglumina, nas doses preconizadas pelo Ministério da Saúde. O insucesso foi definido como a não cicatrização da lesão cutânea ou a sua recrudescência durante os três meses de seguimento

36 25 após o término do primeiro esquema terapêutico, independente da regularidade do tratamento. A regularidade do tratamento foi categorizada como completa quando o paciente recebeu o esquema proposto de 20 dias de tratamento, com sua conclusão em no máximo 30 dias e sem falta por período superior a dois dias consecutivos 8. Pacientes que completaram 50% a 90% da dose total de meglumina prescrita, e/ou tiveram faltas consecutivas superiores a dois dias, e/ou concluíram o esquema em mais de 30 dias, foram categorizados com tendo irregularidade do tratamento. Foram descritos os dados referentes aos efeitos tóxicos observados e relatados pelos pacientes incluídos nesta coorte. Os resultados de amilase, ALT, AST, fosfatase alcalina, uréia e creatinina, que são solicitados rotineiramente no serviço, foram resgatados dos prontuários. Os eletrocardiogramas foram lidos por um pesquisador que não estava ciente do momento em que o traçado fora obtido. Foram medidos os intervalos RR e QT para determinação do intervalo QT corrigido (QTc), de acordo com fórmula de Bazzet. Os dados foram tabulados e analisados com auxílio dos softwares Epi-Info versão 6,04 e Stata versão 5,0. Variáveis contínuas foram categorizadas de acordo com critério estatístico (peso), farmacológico (dose diária de antimônio) ou clínico (idade, número de lesões e tempo de evolução). Os dados laboratoriais foram analisados pelo teste t de Student pareado, comparando-se os resultados dos exames realizados antes e durante o tratamento com antimoniato de meglumina. As incidências de sucesso ou falha terapêutica foram calculadas para cada uma das variáveis estudadas e o risco relativo de insucesso terapêutico, bem como o seu intervalo de confiança (IC 95%), foram determinados. Os fatores independentemente associados ao insucesso terapêutico foram avaliados usando um modelo de regressão logística, com mecanismo automático (stepwise-forward) de inclusão das variáveis 14. No modelo final, foram consideradas todas as variáveis que permaneceram

37 26 estatisticamente associadas ao insucesso terapêutico, ao nível de significância de 95% (p<0,05). Na análise multivariada, a força de associação foi determinada pelo cálculo do odds ratio e IC95%, utilizando o método de Wolf 13. RESULTADOS Foram incluídos na coorte histórica 151 pacientes, sendo 131 (86,8%) do sexo masculino, com idade variando de 1 a 69 anos (média ± DP = 34,0 ± 13,9 anos). Diagnóstico parasitológico foi confirmado em 113 (74,8%) pacientes e o número de lesões cutâneas variou de 1 a 18 (mediana=1), com tempo de evolução de 0,5 a 36 (mediana = 2,5) meses. A dose diária média (± DP) de antimoniato de meglumina administrada foi de 13,3 (± 2,7) mg/kg. Após análise da coorte pós-tratamento, os pacientes foram classificados em dois grupos: de insucesso terapêutico (n=71), representando incidência de 47,0% (IC95:39,2%- 55,0%) de falha, e de sucesso terapêutico (n=80), representando incidência de 53,0% (IC95:50,0%-60,8%) de cura, após um primeiro ciclo de antimoniato de meglumina. A Tabela 1 apresenta as incidências de insucesso do tratamento de acordo com variáveis sócio-demográficas e clínicas. Não houve diferença das distribuições de idade, raça, positividade à IRM, efeitos adversos e tempo de evolução da doença, entre os grupos estudados. A mediana do peso dos pacientes foi de 68Kg, Os principais efeitos adversos observados e relatados estão apresentados na tabela 2. Noventa pacientes (59,6%) apresentaram pelo menos um sinal ou sintoma atribuído a efeito colateral. Os sintomas ou sinais mais relatados durante o tratamento foram artralgia (25,8%), mialgia (22,5%), cefaléia (13,3%), fraqueza (7,9%), febre (6,6%) e epigastralgia (6,6%). Não foram observadas diferenças significativas, entre os grupos, nos resultados das

38 27 medidas de amilase, enzimas hepáticas, uréia, creatinina e fosfatase alcalina, quando avaliadas antes e durante o tratamento da LC. Foram obtidos dois traçados eletrocardiográficos em 58 paciente após tempo médio (± DP) de 10,8 (± 4,1) dias do início da terapêutica. Nesse período, observou-se incremento do QTc em 45 (77,6%) pacientes e em 14 (21%) pacientes esse intervalo ultrapassou o limite de 0,440 segundos (Figura 1). No entanto, o incremento médio±dp do QTc observado durante o tratamento, em relação ao traçado feito antes do tratamento, foi 0,027±0,033 segundos, e não influenciou o desfecho terapêutico (p=0,89). O insucesso do tratamento esteve associado à dose de antimoniato de meglumina inferior a 10mg/kg/dia (RR=1,8; IC95:1,1-3,0), ao relato de uso prévio de antimonial (RR=1,7; IC95:1,3-2,4), ao numero de lesões igual ou superior a 3 (RR=1,9; IC95:1,4-2,5), à irregularidade do tratamento (RR=1,9; IC95:1,3-2,6) e ao peso maior que 68 kg (RR=1,7; IC95:1,1-2,5). Após o ajuste em análise multivariada, apenas o peso maior que 68Kg (OR=4,3; IC95%=1,5-11,9), o numero de lesões igual ou maior que 3 (OR=4,6; IC95%= 1,2-17,4), o uso irregular do esquema proposto (OR=12,5; IC95%=2,1-75,4) e o relato de uso prévio de antimonial (OR=4,5; IC95%=1,1-17,5) permaneceram associados ao insucesso do tratamento (Tabela 3). DISCUSSÃO No presente estudo observou-se uma incidência de insucesso terapêutico da LC com antimoniato de meglumina de 47%, consistente com os dados observados na literatura que, embora muito variáveis, dão conta que a proporção de pacientes que não responde a

39 28 este grupo de drogas varia de zero a 74%, e que fatores relacionados ao hospedeiro, ao parasita e à utilização da medicação são intervenientes nesse processo Na presente coorte, fatores sócio-demográficos, clínicos, e relacionados à utilização do antimonial pentavalente contribuíram para o desfecho terapêutico da LC. O relato de uso prévio de antimonial, a irregularidade do tratamento, um maior número de lesões cutâneas e o peso do paciente superior a 68 kg são características que conferiram maior risco de insucesso ao tratamento. Não houve associação entre o resultado da IRM, ocorrência de efeito colateral ou dose de antimoniato de meglumina com a ocorrência de insucesso ao tratamento. Nesse estudo foram excluídos pacientes que referiram ter recebido tratamento completo com antimoniato de meglumina, porém foi demonstrada a associação do insucesso do tratamento com o relato de uso prévio de antimonial pentavalente em esquemas incompletos. Esse achado pode ser conseqüência de utilização de dose insuficiente da medicação, promovendo a seleção de parasitas resistentes. De fato, o surgimento de resistência aos compostos antimoniais tem sido demonstrado in vitro e em animais naturalmente infectados, durante exposição curta a essa classe de drogas, ou a esquemas terapêuticos que utilizaram dose total de antimônio baixa Já foi demonstrado que determinadas espécies de Leishmania, como a L. (V.) guyanensis, causam formas cutâneas de LTA com maior número de lesões e são significativamente mais resistentes ao tratamento com antimoniais 22. Esse achado poderia justificar a associação entre a maior ocorrência de insucesso do tratamento da LC com antimoniato de meglumina e o número de lesões cutâneas. Infelizmente, não foi possível a caracterização das espécies de Leishmania envolvidas na patologia dos pacientes incluídos nesta coorte. Por outro lado, fatores relacionados à resposta do hospedeiro tais como a susceptibilidade imune para formas mais graves também não foram avaliadas neste estudo.

40 29 A irregularidade do tratamento demonstrou uma previsível associação com o insucesso terapêutico. É sabido que eficácia dos compostos antimoniais é obtida com doses altas dos medicamentos e por período prolongado de administração Se administrados em períodos mais curtos, os esquemas de antimoniais necessitam ser repetidos em novos ciclos, como eram preconizados anteriormente, nas normas brasileiras de tratamento das leishmanioses 2. É provável que a ocorrência de efeitos adversos seja a explicação para as interrupções temporárias do tratamento durante o período do primeiro ciclo. No entanto, a incidência de efeitos colaterais não se relacionou com a irregularidade ou com o insucesso do tratamento nesta coorte. É possível que o número de pacientes estudados não tenha sido suficiente para mostrar associação entre a dose de antimoniato de meglumina e o desfecho terapêutico. Corrobora essa hipótese a maior incidência de insucesso terapêutico no grupo de pacientes com peso maior que 68 kg. Isto pode ter sido devido à tendência de limitar-se a dose máxima de antimoniato de meglumina a 3 ampolas por dia (1215mg de antimônio), segundo as normas brasileiras de controle da LTA 7 8. Conseqüentemente, a associação observada possivelmente não expressa uma real influência do peso. Além disto, como esta pesquisa baseou-se em uma coorte histórica e não em um estudo prospectivo com dose fixa por peso, é possível que pacientes com obesidade e suas comorbidades cardiovasculares tenham influenciado na homogeneidade das doses prescritas. É razoável pensar que os médicos que atenderam tais pacientes tendiam a usar limites inferiores de dose recomendada por peso, nos cálculos para pacientes mais obesos, seja pelos riscos associados ao aumento da dose diária de antimonial pentavalente acima de três ampolas por dia, ou pelo maior risco de toxicidade para pacientes portadores de outras patologias. De fato, os pacientes que representaram os 25% mais pesados da amostra, receberam, em média, menor dose de animoniato de meglumina por quilograma de peso do que os demais,

41 30 embora esta diferença não tenha sido estatisticamente significante (dado não apresentado). Não se pode também descartar a influência de fatores farmacológicos ainda não descritos, que justifiquem a associação entre peso e insucesso do tratamento da LC com antimoniato de meglumina, uma vez que o conhecimento e a pesquisa sobre esse grupo de drogas são escassos na literatura Embora outros pesquisadores tenham demonstrado o valor da negatividade da intradermorreação de Montenegro como preditor de insucesso terapêutico da LC, porém com desfecho direcionado para a recorrência de lesão num período de acompanhamento de dois anos 17, o mesmo achado não foi observado em nosso grupo de pacientes. As explicações para esse achado seriam o desfecho de nosso estudo ser direcionado para a cicatrização ou não das lesões ao final de no máximo 3 meses de observação, bem como um significativo número de pacientes arrolados em nosso estudo apresentando doença precoce, período em que a maioria dos pacientes ainda não apresenta a positivação da intradermorreação de Montenegro 5. Um possível viés de seleção do presente estudo é ter incluído pacientes exclusivamente de um serviço de referência. Neste sentido, a proporção de 47% de insucessos terapêuticos encontrada nesta coorte, embora não diferente da observada por outros pesquisadores, deve ser considerada com reservas como reflexo da proporção real de insucesso terapêutico para LC com antimoniato de meglumina em nossa região. Em serviços de referência há, em geral, uma demanda de casos mais graves ou complicados, prejudicando a extrapolação de suas características para pacientes atendidos em serviços de menor complexidade do sistema de saúde, como já anteriormente demonstrado 20. Os resultados do presente estudo permitem identificar pacientes em que o tratamento com antimoniais pentavalentes pode ser menos eficaz, a partir de variáveis clínicas como peso, número de lesões cutâneas e antecedente de uso de medicação

42 31 antimonial, bem como prever um pior resultado para aqueles que concluíram o esquema terapêutico de modo irregular. A incorporação desse conhecimento nas normas de tratamento da LC, ou em eventuais algorítimos clínicos, pode orientar com mais clareza a formulação de esquemas de tratamentos mais efetivos para a doença, baseados apenas em características individuais do paciente. Estudos posteriores, que possam utilizar metodologias prospectivas, poderão elucidar de maneira mais precisa o peso desses fatores no real desfecho do tratamento da LC com antimoniato de meglumina. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 1. Andrade-Narvaez FJ, Vargas-Gonzalçes A, Canto-Lara SB, Damián-Centeno AB. Clinical picture of cutaneous leishmaniases due to Leishmania (Leishmania) mexicana in the Yucatan peninsula, Mexico. Memórias do. Insituto Oswaldo Cruz 96: , Azeredo-Coutinho, RBG, Mendonça, SCF. O esquema de tratamento antimonial intermitente é superior ao contínuo na terapia da leishmaniose cutânea no município do Rio de Janeiro, Brasil. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 35: , Basano SA, Camargo LMA. Leishmaniose tegumentar americana: historia, epidemiologia and perspectivas de controle. Revista Brasileira de Epidemiologia 7: , Castro EA, Soccol VT, Membrive N, Luz N. Epidemiological and clinical study of 332 cases of cutaneous leishmaniasis in the north of Parana State from 1993 to Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 35: , 2002.

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45 Saldanha ACR, Romero GAS, Merchan-Hamann E, Magalhães AV, Macedo VO. Comparative study between sodium stibogluconate BP88 and meglumine antimoniate for cutaneous leishmaniasis treatment: I. Efficacy and safety. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical32: , Saldanha, ACR, Romero, GAS, Merchan-Hamann E, Magalhães AV, Macedo VO. Comparative study between sodium stibogluconate BP88 and meglumine antimoniate in cutaneous leishmaniasis treatment. II. Biochemical and cardiac toxicity. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 33: , Santos MA, Marques RC, Farias CA, Vasconcelos DM, Stewart JM, Costa DL, Costa CHN. Predictors of an unsatisfactory response to pentavalent antimony in the treatment of American visceral leishmaniasis. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 35: , Secretaria de Estado da Saúde de Mato Grosso. Boletim Epidemiológico do Escritório Regional de Saúde da Baixada Cuiabana 1: 4-5, Silva NS, Viana AB, Cordeiro JA, Cavasini CE. American cutaneous leishmaniasis in the State of Acre, Brazil. Revista de Saúde Pública 33: , Soto J, Toledo J, Vega J, Berman J. Efficacy of pentavalent antimony for treatment of colombian cutaneous leishmaniasis. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 72: ,2005.

46 35 Tabela 1 Características clínicas e sócio-demográficas associadas ao insucesso do tratamento da forma cutânea da leishmaniose tegumentar americana com antimoniato de meglumina CARACTERÍSTICA Número de Pacientes Insucesso terapêutico Sucesso terapêutico Risco relativo (IC95%) Sexo Masculino ,01 (0,93-4,39) 0,03 Feminino ,0 Idade > ,23 (0,63-2,39) 0,58 = ,0 Dose de antimoniato de meglumina (kg/dia) < 10mg ,81 (1,11-2,95) 0, mg ,12 (0,72-1,72) 0,62 > 15 mg ,0 Número de lesões 3 ou mais ,85 (1,36-2,49) 0,001 < ,0 Tempo de evolução da doença Menos de 3 meses ,0 3 a 5 meses ,77 (0,49-1,19) 0,23 6 a 11 meses ,28 (0,82-2,01) 0,31 Mais de 12 meses ,57 (0,85-2,92) 0,29 Relato de uso prévio de antimonial Sim ,72 (1,26-2,36) 0,005 Não ,0 Raça Branca ,29 (0,89-1,87) 0,18 Não branca ,0 IRM Positiva ,82 (0,42-1,60) 0,59 Negativa ,0 Tratamento regular Não ,85 (1,33-2,56) 0,01 Sim ,0 Efeitos adversos incidentes Sim ,55 (0,27-1,13) 0,08 Não ,0 Peso > 68 kg ,67 (1,12-2,49) 0, kg ,0 p

47 36 Tabela 2 - Principais efeitos adversos observados e relatados durante o tratamento da leishmaniose cutânea com antimoniato de meglumina. Efeito Colateral Número de pacientes Percentual Artralgia 39 25,8 Mialgia 34 22,5 Cefaléia 20 13,3 Fraqueza 12 7,9 Febre 10 6,6 Epigastralgia 10 6,6 Plenitude pós prandial 8 5,3 Inapetência 7 4,6 Náuseas 7 4,6 Tonteira 6 4,0 Prurido 5 3,3 Qualquer efeito colateral 90 59,6 Nenhum efeito colateral 61 40,4

48 37 Tabela 3 Resultado da análise multivariada dos fatores associados ao insucesso do tratamento da forma cutânea da leishmaniose tegumentar americana com antimoniato de meglumina. Fator OR (IC 95%) p Peso superior a 68 kg 4,3 (1,5 11,9) 0,005 Irregularidade ao tratamento 12,5 (2,1-75,4) 0,006 Relato de uso prévio de antimonial 4,5 (1,1-17,5) 0,031 Número de lesões = 3 4,6 (1,2-17,4) 0,023 Foram incluídas no modelo de análise multivariada as seguintes variáveis: sexo, idade, dose por kg de peso, número de lesões, uso prévio de antimoniato de meglumina, efeitos adversos incidentes, regularidade do tratamento e peso.

49 38 Segundos 0,47 0,42 0,37 0,32 QTc pré-tratamento QTc durante o tratamento p<0,0001 Figura 1 Representação das médias e desvios-padrão dos intervalos QTc observados nos eletrocardiogramas obtidos antes e durante o tratamento de pacientes portadores de leishmaniose cutânea, tratados com antimoniato de meglumina.

50 39 3. RESULTADO SUBMETIDO PARA PUBLICAÇÃO Possible cardioprotective effect of angiotensinconverting enzyme inhibitors during treatment of cutaneous leishmaniasis with meglumine antimoniate (Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene)

51 40 Possible cardioprotective effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors during treatment of cutaneous leishmaniasis with meglumine antimoniate Alex Miranda Rodrigues 1,2 Márcia Hueb 3 Andréia Ferreira Nery 3 Cor Jesus Fernandes Fontes 1,3 1. Mestrado em Ciências da Saúde, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Federal de Mato Grosso, Av. Fernando Corrêa da Costa s/n, Bairro Coxipó, Cuiabá (MT), CEP: Secretaria Municipal de Saúde de Chapada dos Guimarães, Rua 15 s/n, Centro, Chapada dos Guimarães (MT), CEP: Núcleo de Estudo de Doenças Infecciosas e Tropicais de Mato Grosso. Hospital Universitário Júlio Müller, Rua Luiz Phelippe Pereira Leite s/n, Bairro Alvorada, Cuiabá (MT), CEP: Corresponding author Prof. Alex Miranda Rodrigues Caixa Postal Chapada dos Guimarães (MT) Phone: FAX: gsveredas@brturbo.com.br

52 41 INTRODUCTION Cutaneous leishmaniasis (CL) is a group of diseases of high epidemiologic significance, which occurs in 88 countries, with approximately 350 million people at risk of infection around the world, and 1.5 million people expected to be infected annually. In Brazil, 35,000 people are infected annually and the incidence of cases has been increasing in the last 20 years, in practically every state of the country. This is of great importance in Brazil, not only because of the magnitude but, above all, due to difficulties related both to current treatment schedules and route of drug administration (Gontijo & Carvalho, 2003; Desjeux, 2004). Meglumine antimoniate is the drug of choice for the treatment of CL in Brazil, but this drug can cause cardiac, hepatic, and renal side effects and occasionally lead to death (Desjeux, 2004). The most frequent cardiovascular effects described relate to the prolongation of the QT interval, which can develop into severe forms of ventricular arrhythmias, including Torsade de Pointes (Kopke et al., 1993; Viguer et al., 1999). Several drugs have been identified as responsible for prolonging QT and QTc intervals, especially when administered to patients with heart diseases or when associated to other drugs that act synergistically in the cardiac electrophysiology (Ashikaga, 1998). However, the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors act as stabilizers of the QTc interval and dispersion (Barr et al., 1997; González-Juanatey et al., 1998), and this effect is associated to the reduction in the cardiovascular mortality rate in groups of hypertensive and elderly patients (Schouten et al., 1991; Glancy et al., 1995; Ashikaga, 1998; de Bruyne et al., 1998; Sawicki et al., 1998).

53 42 MATERIALS AND METHODS A recent review of the medical records of patients treated for CL was carried out at the Infectious Diseases Clinic of the University Hospital Julio Müller (municipality of Cuiaba) and at the Santa Cruz Health Center (municipality of Chapada dos Guimaraes), both located in the state of Mato Grosso, Brazil, for the purpose of evaluating the cardiotoxicity of antimonial therapy. The review identified 112 patients who used meglumine antimoniate and have had at least two electrocardiograms performed: one prior to beginning of treatment and another during the use of antimonial therapy. The interpretation of the ECG was carried out by a single investigator who was unaware of the patient medical and laboratory informations. Using a millimeter ruler, the examiner calculated the measurements (in seconds) of the P wave, PR interval, QRS complex, QT interval, and the RR interval. The corrected QT interval (QTc) was calculated according to Bazett s formula (Moss, 1993). All measurements were made using DII-derivation, avoiding premature beats. The QTc interval was calculated in the ECG of each patient, before and during antimonial treatment. The resulting QTc measurement was categorized as normal, if less or equal to sec, or prolonged, if larger than sec (Algra A,1991; Schouten et al., 1991). Although the meglumine antimoniate dosages used in the treatment of CL are relatively safe in terms of their cardiotoxicity (Ribeiro, 1999), the risk of interactions with other drugs to induce electrophysiological changes have not been adequately studied (Glancy et al., 1995; Barr et al., 1997). ACE inhibitors are drugs currently widely used, due to their well-established efficacy in the treatment of highly prevalent diseases, such as hypertension and heart failure. One of the electrophysiological effects already identified

54 43 with this group of drugs is the reduction in the dispersion of the QT and QTc intervals, which probably results in a lower incidence of cardiac arrhythmia in treated patients (Batur MK et al., 1999). For this reason, the patients were analyzed in two distinct groups: those treated with meglumine antimoniate, who did not use ACE inhibitors (n=100), and those treated with meglumine antimoniate, who did report the concomitant use of ACE inhibitors (n=12). The study was approved by the Hospital Research Ethics Committee, under number 099- CEP-HUJM/2003. Data was analyzed by the program Epi-Info, version 6.04d. The average values of QTc intervals observed in the electrocardiograms obtained before and during treatment with meglumine antimoniate were compared using the paired Student's t-test. The difference between the percentages of individuals whose QTc interval exceeded sec was compared using the Fisher exact test. Non-paired Student's t-test was used to compare the averages of diference between QTc before and during use of meglumine antimoniate from both groups. A significance level of 0.05 was adopted for all statistical tests. RESULTS Of the 112 patients treated with meglumine antimoniate, 93 (83.0%) were previously healthy and were not under any medication, and 19 (17.0%) presented chronic morbidity and self-reported the regular use of antihypertensive, anti-inflammatory, or antimicrobial medication. The use of ACE inhibitors was self-reported by 12 patients with comorbidities. Most (85.7%) of the patients were male and the mean age±dp was 40.2±16.5 years. However, patients who reported the concomitant use of ACE inhibitors were, in general, older than the patients in the group that did not use ACE inhibitors (59.3±13.7 vs.

55 ±15.3 years of age; p <0.001). There were no differences in the distribution by gender or daily dosage of the antimonial medication among the two groups studied. The period of use of meglumine antimoniate, after which the electrocardiogram was performed, was similar for both groups (Table 1). A QTc higher than sec was observed in the electrocardiograms 12.4 ± 5.8 days after the beginning of antimonial therapy in 42 (37.5%) of the 112 patients treated. However, this increase in the QTc was significantly lower (0.011 sec vs sec; p=0.02) and less frequent althought not statisticaly significant (25% vs. 39%; p=0.26) among the patients in the group that self-reported persistent use of ACE inhibitors (Table 2 and Figure 1). DISCUSSION The prolongation of QTc interval is related to the increase in the degree of temporal dispersion of the refractory periods between different areas of the cardiac surface intensifying the occurrence of the phenomenon of reentry of the electric stimulus and, consequently, increasing the risk of ventricular arrhythmia and sudden death (Ashikaga, 1998). Thus, the increase in QTc was shown to be an independent predictor of cardiac and cerebrovascular mortality in several studies (de Bruyne et al., 1998; Barr et al., 1997; Batur MK et al., 1999). On the other hand, a reduction in the QTc interval is associated with a lower post-acute myocardial infarction mortality rate (Glancy et al., 1995), in addition to improving the prognosis in patients with congestive heart failure (Sawicki et al., 1998). In this study, an increase in the QTc interval was observed in 37.5% of the patients using regular doses of meglumine antimoniate for the treatment of CL. Increase and dispersion in

56 45 the QTc interval have also been reported in other studies (Marsden, 1985; Ribeiro et al., 1999; Saldanha et al., 2000), although in a smaller percentage of patients. Although no other relevant electrocardiographic change was observed in this study, the fact that some patients showed QTc higher than sec in just 7 to 10 days of treatment raises concerns. This time is shorter than that reported in other studies (Ribeiro et al., 1999; Saldanha et al., 2000), and could be a result of the particularity of the antimonial formulation used in this study (Hepburn et al., 1994, Sundar, 1998). CONCLUSIONS Our findings reveal a possible cardioprotective effect of the ACE inhibitors during treatment with meglumine antimoniate for CL. Advanced age, observed in the study group that self-reported the use of ACE inhibitors, probably underestimated this effect and does not compromise this interpretation. It is known that age alone is associated with prolongation of the QTc interval and higher sensitivity to the toxic effects of meglumine antimoniate (Glancy et al., 1995; Barr et al., 1997). However, due to the small number of patients using ACE in this study, further studies using adequate methodology would be necessary to better and more accurately identify the magnitude of this effect. REFERENCES Algra A, Tijssen JG, Roelandt JR, Pool J and Lubsen J, QTc Prolongation Measured By Standard 12-lead Electrocardiography Is an Independent Risk Factor For Sudden Death Due to Cardiac Arrest. Circulation.83, Ashikaga T, Increased QTc Dispersion Predicts Lethal Ventricular Arrhythmias Complicating Coronary Angioplasty. Am J Cardiol. 15: 814-6

57 46 de Bruyne MC, Hoes AW, Kors JA, Hofman A, van Bemmel JH, Grobbee DE, QTc Dispersion Predicts Cardiac Mortality in the Elderly: the Rotterdam Study. Circulation; 97: Barr CS, Naas AA, Fenwick M, Struthers AD, Enalapril Reduces QTc Dispersion in Mild Congestive Heart Failure Secondary to Coronary Artery Disease. Am J Cardiol; 79: Batur MK, Aksoyek S, Oto A, Yildirir A, Ozer N, Atalar E,1999. Circadian Variations of QTc Dispersion: Is It a Clue to Morning Increase in Sudden Cardiac Death? Clin Cardiol. 22: Desjeux P,2004. Leishmaniasis: Current Situation and New Perspectives. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 27: Fundação nacional de saúde (Brazil), Manual de Controle da Leishmaniose Tegumentar Americana. Brasília. Glancy JM, Garratt CJ, Woods KL, de Bono DP, QT Dispersion and Mortality After Myocardial Infarction. Lancet; 345: González-Juanatey JR, Garcia-Acuña JM, Pose A, Varela A, Calvo C, Cabezas-Cerrato J, Peña MG, Reduction of QT and QTc Dispersion During Long-Term Treatment of Systemic Hypertension With Enalapril Am J Cardiol. 81: Gontijo B, e Carvalho MLR, Leishmaniose Tegumentar Americana. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 36:71-80.

58 47 Hepburn NC, Nolan J, Fenn L, Herd RM, Neilson JM, Sutherland GR, Fox KA., 1994 Cardiac Effects of Sodium Stibogluconate: Myocardial, Electrophysiological and Biochemical Studies. QJM. 87: Kopke LFF, Café MEM, Neves LB; Scherrer MAR, Machado Pinto J, Souza MSL, Alves de VES, Andrade ARC, Figueiredo JOP, Silva RANP,1993. Morte Após Uso de Antimonial Pentavalente em Leishmaniose Tegumentar Americana / Death After the Use of Pentavalent Antimonial in American Cutaneous Leishmaniasis. An bras. Dermatol; 68: , 261. Marsden, Philip Davis. Pentavalent Antimonials: Old For New Diseases, Rev Soc. Bras. Med. Trop.18: Moss, AJ1993. Measurement of the QT Interval and the Risk Associated with QTc Interval Prolongation: A Review. Am J Cardiol; 72:23B-25B. Ribeiro, A.L.P., Drummond, J.B., Volpini, A.C. 1999, Electrocardiographic Changes During Low-Dose, Short-Term Therapy of Cutaneous Leishmaniasis With the Pentavalent Antimonial Meglumine. Braz J Med Biol Res. 32: Saldanha CR, Romeiro GÁS, Guerra, C -Humana EM e Macedo VO, Estudo Comparativo Entre Estibogluconato de Sódio BP 88 e Meglumine Entimoniate no Tratamento da Leishmaniose Cutânea II. Toxicidade Bioquímica e Cardíaca. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 33: Sawicki PT, Kiwitt S, Bender R, Berger M, The Value of QT Interval Dispersion for Identification of Total Mortality Risk in Non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Intern Med 243:

59 48 Schouten EG, Dekker JM, Meppelink P, Kok FJ, Vandenbroucke JP and Pool J. QT Interval Prolongation Predicts Cardiovascular Mortality in an Apparently healthy Population. Circulation.84: Sundar S, Sinha PR, Agrawal NK, Srivastava R, Rainey PM, Berman JD, Murray HW, Singh VP., A Cluster of Cases of Severe Cardiotoxicity Among Kala-Azar Patients Treated With a High-Osmolarity Lot Of Sodium Antimony Gluconate. Am J Trop Med Hyg. 59: Viguer MTC, Errazti IE, Soriano,FR, Esteban EE, Fernández y Gemma FACE.,1999. Torsade de Pointes durante el tratamiento de la leishmaniasis con meglumine antimoniate Rev Esp Cardiol 52:

60 49 Table 1 Clinical and demographic characterization of the cutaneous leishmaniasis patients according to self-reported use of ACE Inhibitors. Caracteristics Self-reported use of ACE Inhibitors YES (n=12) NO (n=100) p Male sex n (%) Age - years (mean ± SD) Daily dose of meglumine antimoniate - mg/kg (mean ± SD) 11 (91.7) 85 (85.0) ± ±15.3 < ± ± Total daily dose of meglumine antimoniate - mg (mean ± SD) Time using meglumine antimoniate - days (mean ± SD) 961.9± ± ± ±

61 50 Table 2 - QTc intervals calculated in the electrocardiograms obtained 12.4±5.8 days after the beginning of antimonial therapy for cutaneous leishmaniasis, according to self-reported use of ACE Inhibitors. QTc interval after 12.4±5.8 days of therapy (seconds) = YES (n=12) Self-reported use of ACE Inhibitors NO (n=100) n (%) 9 (75.0) 61 (61.0) > n (%) 3 (25.0) 39 (39.0) p 0,27* Increment Mean ( SD) 0,011 (0,026) 0,033 (0,031) 0,02 * Fisher exact test

62 51 QTc interval increment (sec) 0,07 0,06 0,04 0,02 0,00 Use of ACE Inhibitors P=0.02 Without ACE Inhibitors Figure 1 QTc interval increment in electrocardiogram of patients during meglumine antimoniate therapy for cutaneous leishmaniasis, according to self-reported use of ACE inhibitors.

63 52 Texto em português 4. RESULTADO SUBMETIDO PARA PUBLICAÇÃO Possível efeito cardioprotetor dos inibidores da enzima conversora da angiotensina durante tratamento de leishmaniose tegumentar com antimoniato de meglumina (Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene)

64 53 Possível efeito cardioprotetor dos inibidores da enzima conversora da angiotensina durante tratamento de leishmaniose tegumentar com antimoniato de meglumina. Alex Miranda Rodrigues 1,2,3 Andréia Ferreira Néry 3 Márcia Hueb 3 Cor Jesus Fernandes Fontes 1,3 1. Mestrado em Ciências da Saúde, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Federal de Mato Grosso, Av. Fernando Corrêa da Costa s/n, Bairro Coxipó, Cuiabá (MT), CEP: Secretaria Municipal de Saúde de Chapada dos Guimarães, Rua 15 s/n, Centro, Chapada dos Guimarães (MT), CEP: Núcleo de Estudo de Doenças Infecciosas e Tropicais de Mato Grosso. Hospital Universitário Júlio Müller, Rua Luiz Phelippe Pereira Leite s/n, Bairro Alvorada, Cuiabá (MT), CEP: Corresponding author Prof. Alex Miranda Rodrigues Caixa Postal Chapada dos Guimarães (MT) Phone: FAX: gsveredas@brturbo.com.br

65 54 INTRODUÇÃO A leishmaniose tegumentar (LT) é um complexo de patologias com grande importância epidemiológica, ocorrendo em 88 países, com cerca de 350 milhões de pessoas em risco de contágio em todo o mundo e com expectativa anual de 1,5 milhão de casos novos da doença em sua forma cutânea. No Brasil, acomete pessoas por ano e sua incidência tem aumentado nos últimos 20 anos em praticamente todos os estados. Assume grande importância em nosso país, não apenas por magnitude em números mas, sobretudo, pelas dificuldades relacionadas aos atuais esquemas de tratamento (Gontijo & Carvalho, 2003; Desjeux, 2004). A medicação utilizada como primeira escolha para o tratamento da LT no Brasil é o antimoniato de meglumina, que pode apresentar efeitos colaterais cardíacos, hepáticos, renais e, ocasionalmente, levar ao óbito (Desjeux, 2004). Os efeitos cardiovasculares mais freqüentemente descritos relacionam-se ao prolongamento do intervalo QT, que pode inclusive evoluir com formas graves de arritmias ventriculares, inclusive a torsade de pointes (Kopke et al., 1993; Viguer et al., 1999). Várias drogas têm sido identificadas como causadoras de alargamento do intervalo QT e QTc, especialmente quanto administradas a cardiopatias ou se associadas a outras drogas que atuam sinergicamente na eletrofisiologia cardíaca (Ashikaga, 1998). Contudo, os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), largamente utilizados para cardiopatas, atuam como estabilizadores do intervalo e da dispersão do QTc (Barr et al., 1997; González-Juanatey et al., 1998), sendo este efeito associado à diminuição da morbimortalidade cardiovascular em grupos de hipertensos e idosos (Schouten et al.,1991; Glancy et al., 1995; Ashikaga, 1998; de Bruyne et al., 1998; Sawicki et al., 1998).

66 55 MATERIAL E MÉTODOS Uma recente revisão de prontuários de pacientes tratados para LT foi realizada no Ambulatório de Infectologia do Hospital Universitário Julio Müller (Cuiabá) e no Centro de Saúde Santa Cruz (Chapada dos Guimarães), localizados em Mato Grosso, Brasil, com o objetivo de avaliar cardiotoxicidade da terapia antimonial. Foram identificados 112 pacientes que fizeram uso de antimoniato de meglumina e que dispunham de pelo menos dois traçados eletrocardiográficos, sendo um realizado antes do início do tratamento e o outro durante o período de uso da terapia antimonial. A leitura do ECG foi feita por um único examinador, que desconhecia os dados clínicos e laboratoriais dos pacientes. Com auxílio de régua milimetrada foram obtidas as medidas da duração (em milissegundos) da onda P, do intervalo PR, do complexo QRS, do intervalo QT e intervalo RR. O intervalo QT corrigido (QTc) foi calculado segundo a fórmula de Bazett (Moss, 1993). Todas as medidas foram feitas na derivação DII, evitando-se batimentos prematuros. O intervalo QTc foi calculado nos eletrocardiogramas de cada paciente, realizados antes e durante o tratamento antimonial. A medida resultante do QTc foi categorizada como normal, se menor ou igual a 0,440 s, ou alargada, se maior que 0,440 s (Algra A,1991; Schouten et al.,1991). Embora as doses de antimoniato de meglumina utilizadas na terapêutica da LT apresentem relativa segurança quanto aos seus efeitos cardiotóxicos (Ribeiro et al, 1999), a influência da utilização concomintante de outras drogas como risco adicional para alterações eletrofisiológicas e surgimento de arritmias, ainda não foi adequadamente estudada (Glancy et al.,1995; Barr et al.,1997). Os inibidores da ECA são drogas com ampla

67 56 utilização no mundo atual, devido à sua bem estabelecida eficácia para doenças de alta prevalência como hipertensão arterial e insuficiência cardíaca. Um dos efeitos eletrofisiológicos já identificados com esse grupo de drogas é a redução da dispersão dos intervalos QT e QTc, resultando, provavelmente, em menor incidência de arritmias cardíacas nos pacientes tratados (Batur MK et al., 1999). Por esta razão, os pacientes foram analisados em dois grupos distintos: os que receberam antimoniato de meglumina e não usavam inibidores da ECA (n=100) e os que receberam antimoniato de meglumina e relataram uso concomintante de inibidores de ECA (n=12). O estudo foi aprovado pelo comitê institucional de ética em pesquisa, sob o número 099- CEP-HUJM/2003. Os dados foram analisados pelo software Epi-Info versão 6.04d. Os valores médios dos intervalos QTc observados nos eletrocardiogramas obtidos antes e durante o tratamento com antimoniato de meglumina foram comparados pelo teste t de Student pareado. Diferença entre proporções de indivíduos cujo intervalo QTc ultrapassou 0,440 s foi comparada pelo teste exato de Fisher. Teste t de Student (não pareado) foi utilizado para comparar médias dos intervalos QTc entre dois grupos. Para todos os testes estatísticos foi considerado o nível de significância de 0,05. RESULTADOS Dos 112 pacientes que receberam tratamento com antimoniato de meglumina, 93 (83,0%) eram previamente sadios e não usavam qualquer medicamento e 19 (17,0%) eram portadores de morbidades crônicas e relataram fazer uso crônico de anti-hipertensivos, anti-inflamatórios ou anti-microbianos. Uso de inibidores da ECA foi relatado por 12 dos pacientes portadores de comorbidades. A maioria (85,7%) dos pacientes era do sexo masculino e com média de idade±dp de 40,2±16,5 anos. Entretanto, os pacientes que

68 57 relataram uso concomitante de inibidores de ECA eram, em geral, mais velhos do que os pacientes do grupo que não fazia uso de inibidores de ECA (59,3±13,7 vs 37,8±15,3 anos; p <0,001). Não se observou diferença na distribuição por sexo nem na dose diária do antimonial entre os dois grupos analisados. O tempo de uso do antimoniato de meglumina, após o qual o eletrocardiograma foi realizado, foi semelhante para os dois grupos (Tabela 1). Intervalo QTc acima de 0,440 s foi observado nos eletrocardiogramas realizados após 12,4 ± 5,8 dias de terapia antimonial em 42 (37,5%) dos 112 pacientes tratados. Entretanto, esse incremento do QTc foi significativamente menor (0,011s vs 0,033 s; p=0,02) e menos freqüente, embora sem significância estatística (25% vs. 39%; p=0.26) entre os pacientes do grupo que relatou uso crônico de inibidores da ECA (Tabela 2 e Figura 1). DISCUSSÃO O prolongamento do intervalo QTc relaciona-se ao aumento no grau de dispersão temporal dos períodos refratários entre diferentes áreas da superfície cardíaca, potencializando a ocorrência do fenômeno de reentrada do estímulo elétrico e, conseqüentemente, aumentando o risco de arritmias ventriculares e morte súbita (Ashikaga,1998). Desta forma, o aumento do QTc demonstrou ser um preditor independente de mortalidade cardíaca e cerebrovascular em vários estudos (de Bruyne et al.,1998; Barr et al.,1997; Batur MK et al., 1999). Por outro lado, uma redução do intervalo QTc está associada a uma menor mortalidade pós-infarto agudo do miocárdio (Glancy et al.,1995), além de melhorar o prognóstico de indivíduos portadores de insuficiência cardíaca congestiva (Sawicki et al.,1998).

69 58 No presente estudo, aumento do intervalo QTc foi observado em 37,5% dos pacientes em uso de doses habituais de antimoniato de meglumina para tratamento da LTA. Elevação e dispersão do intervalo QTc têm sido descritas em outros estudos (Marsden, 1985; Ribeiro et al., 1999; Saldanha et al., 2000), embora em proporção menor de pacientes. Apesar de nenhuma outra alteração de relevância ter sido registrada nos pacientes aqui relatados, durante o período de reavaliação eletrocardiográfica, é preocupante a constatação de QTc superior a 0,440 s em alguns pacientes com apenas 7 a 10 dias de tratamento. Esse tempo é inferior ao relatado por outros estudos (Ribeiro et al.,1999; Saldanha et al.,2000), podendo ser decorrente de particularidade da formulação do antimonial utilizado neste estudo, já demonstrada por outros pesquisadores (Hepburn et al.,1994,sundar, 1998). CONCLUSÃO Os resultados observados neste estudo revelam um possível efeito cardioprotetor dos inibidores da ECA durante o tratamento com antimoniato de meglumina para LT. A idade mais avançada, observada no grupo que relatou uso de inibidores da ECA, provavelmente subestimou esse efeito e não compromete essa interpretação. É sabido que a idade, por si só, está associada a alargamento do intervalo QTc e a uma maior sensibilidade aos efeitos tóxicos do antimoniato de meglumina (Glancy et al.,1995; Barr et al.,1997). No entanto, devido ao pequeno número de pacientes em uso de inibidores da ECA aqui avaliado, serão necessários estudos posteriores, com metodologia adequada, para identificar com maior clareza a magnitude desse possível efeito cardioprotetor.

70 59 Tabela 1 Características demográficas e clínicas dos pacientes estudados, segundo relato de uso concomitante de inibidores da ECA durante a terapia antimonial Característica Relato de uso de inibidores da ECA p SIM (n=12) NÃO (n=100) Sexo Masculino n (%) 11 (91.7) 85 (85.0) 0,85 Idade em anos (média ± DP) Dose de antimoniato de meglumina por Kg de peso (média ± DP) Dose diária de antimoniato de meglumina em mg (média ± DP) Tempo de uso de antimoniato de meglumina em dias (média ± DP) ECA: enzima conversora da angiotensina 59,3±13,7 37,8±15,3 <0,001 14,0±3,5 14,5±3,1 0,61 961,9±308,2 1010,7±238,0 0,58 11,9±4,8 12,4±5,9 0,78

71 60 Tabela 2 - Resultado da análise do intervalo QTc obtido nos traçados eletrocardiográficos pré- e durante o tratamento com antimoniato de meglumina para leishmaniose tegumentar, segundo relato de uso de inibidores da ECA Intervalo QTc após 12,4 ± 5,4 dias de tratamento > 0,440 s Relato de uso de inibidores da ECA SIM NÃO (n=12) (n=100) n (%) 9 (75.0) 61 (61.0) = 0,440 s n (%) 3 (25.0) 39 (39.0) p 0,27* Incremento média (DP) 0,011 (0,026) 0,033 (0,031) 0,02 * Teste exato de Fisher ECA: enzima conversora da angiotensina

72 61 Incremento do intervalo QTc (sec) 0,07 0,06 0,04 0,02 P=0.02 0,00 Uso de Inibidores da ECA Sem uso de Inibidores da ECA Figura 1 Incremento do intervalo QTc nos eletrocardiogramas de pacientes em tratamento com antimoniato de meglumina para leishmaniose cutânea de acordo com o relato de uso de inibidores da ECA.

73 62 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Algra A, Tijssen JG, Roelandt JR, Pool J and Lubsen J, QTc Prolongation Measured By Standard 12-lead Electrocardiography Is an Independent Risk Factor For Sudden Death Due to Cardiac Arrest. Circulation.83, Ashikaga T, Increased QTc Dispersion Predicts Lethal Ventricular Arrhythmias Complicating Coronary Angioplasty. Am J Cardiol. 15: de Bruyne MC, Hoes AW, Kors JA, Hofman A, van Bemmel JH, Grobbee DE, QTc Dispersion Predicts Cardiac Mortality in the Elderly: the Rotterdam Study. Circulation; 97: Barr CS, Naas AA, Fenwick M, Struthers AD, Enalapril Reduces QTc Dispersion in Mild Congestive Heart Failure Secondary to Coronary Artery Disease. Am J Cardiol; 79: Batur MK, Aksoyek S, Oto A, Yildirir A, Ozer N, Atalar E,1999. Circadian Variations of QTc Dispersion: Is It a Clue to Morning Increase in Sudden Cardiac Death? Clin Cardiol. 22: Desjeux P,2004. Leishmaniasis: Current Situation and New Perspectives. Comp Immunol Microbiol Infect Dis. 27: FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE (Brazil), Manual de Controle da Leishmaniose Tegumentar Americana. Brasília. Glancy JM, Garratt CJ, Woods KL, de Bono DP, QT Dispersion and Mortality After Myocardial Infarction. Lancet; 345:

74 63 González-Juanatey JR, Garcia-Acuña JM, Pose A, Varela A, Calvo C, Cabezas-Cerrato J, Peña MG, Reduction of QT and QTc Dispersion During Long-Term Treatment of Systemic Hypertension With Enalapril Am J Cardiol. 81: Gontijo B, e Carvalho MLR, Leishmaniose Tegumentar Americana. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 36: Hepburn NC, Nolan J, Fenn L, Herd RM, Neilson JM, Sutherland GR, Fox KA., 1994 Cardiac Effects of Sodium Stibogluconate: Myocardial, Electrophysiological and Biochemical Studies. QJM. 87: Kopke LFF, Café MEM, Neves LB; Scherrer MAR, Machado Pinto J, Souza MSL, Alves de VES, Andrade ARC, Figueiredo JOP, Silva RANP,1993. Morte Após Uso de Antimonial Pentavalente em Leishmaniose Tegumentar Americana / Death After the Use of Pentavalent Antimonial in American Cutaneous Leishmaniasis. An bras. Dermatol; 68: , 261. Marsden, Philip Davis. Pentavalent Antimonials: Old For New Diseases, Rev Soc. Bras. Med. Trop.18: Moss, AJ1993. Measurement of the QT Interval and the Risk Associated with QTc Interval Prolongation: A Review. Am J Cardiol; 72:23B-25B. Ribeiro, A.L.P., Drummond, J.B., Volpini, A.C. 1999, Electrocardiographic Changes During Low-Dose, Short-Term Therapy of Cutaneous Leishmaniasis With the Pentavalent Antimonial Meglumine. Braz J Med Biol Res. 32:

75 64 Saldanha CR, Romeiro GÁS, Guerra, C -Humana EM e Macedo VO, Estudo Comparativo Entre Estibogluconato de Sódio BP 88 e Meglumine Entimoniate no Tratamento da Leishmaniose Cutânea II. Toxicidade Bioquímica e Cardíaca. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 33: Sawicki PT, Kiwitt S, Bender R, Berger M, The Value of QT Interval Dispersion for Identification of Total Mortality Risk in Non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Intern Med 243: Schouten EG, Dekker JM, Meppelink P, Kok FJ, Vandenbroucke JP and Pool J. QT Interval Prolongation Predicts Cardiovascular Mortality in an Apparently healthy Population. Circulation.84: Sundar S, Sinha PR, Agrawal NK, Srivastava R, Rainey PM, Berman JD, Murray HW, Singh VP., A Cluster of Cases of Severe Cardiotoxicity Among Kala-Azar Patients Treated With a High-Osmolarity Lot Of Sodium Antimony Gluconate. Am J Trop Med Hyg. 59: Viguer MTC, Errazti IE, Soriano,FR, Esteban EE, Fernández y Gemma FACE.,1999. Torsade de Pointes durante el tratamiento de la leishmaniasis con meglumine antimoniate Rev Esp Cardiol 52:

76 5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 65

77 66 1. Algra A, Tijssen JG, Roelandt JR, Pool J and Lubsen J. QTc prolongation measured by standard 12-lead electrocardiography is an independent risk factor for sudden death due to cardiac arrest. Circulation, 83: , Altamirano-Enciso, AJ., Marzochi, MCA., Moreira, JS.. Sobre a origem e dispersão das leishmanioses cutânea e mucosa com base em fontes históricas pré e póscolombianas. História. Ciência. Saúde-Manguinhos 10: , Andrade-Narvaez FJ, Vargas-Gonzalçes A, Canto-Lara SB. Damián-Centeno AB Clinical picture of cutaneous leishmaniases due to Leishmania (Leishmania) mexicana in the Yucatan peninsula, Mexico. Memórias do. Instituto Oswaldo Cruz 96: , Ashikaga T. Increased QTc dispersion predicts lethal ventricular arrhythmias complicating coronary angioplasty. American Journal of Cardioliology; 15: 814-6, Azeredo-Coutinho, RBG. Mendonça, SCF O esquema de tratamento antimonial intermitente é superior ao contínuo na terapia da leishmaniose cutânea no município do Rio de Janeiro, Brasil Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 35: , Barr CS, Naas AA, Fenwick M, Struthers AD. Enalapril reduces QTc dispersion in mild congestive heart failure secondary to coronary artery disease. American Journal of Cardiolology 79: , Basano, AS, Camargo, LMA. American cutaneous leishmaniasis: history, epidemiology and prospects for control. Revista Brasileira de Epidemiologia.7: , Batur MK, Aksoyek S, Oto A, Yildirir A, Ozer N, Atalar E, Circadian varia variations of QTc dispersion: is it a clue to morning increase in sudden cardiac death?

78 67 Clinical Cardiolology 22: Camargo LMA, Barcinski MA Leishmanioses, feridas bravas e kalazar. Ciência e Cultura 1:34-7, Castro EA, Soccol VT, Membrive, N, Luz, N. Epidemiological and clinical study of 332 cases of cutaneous leishmaniasis in the north of Parana State from 1993 to Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 35: , Croft SL. Monitoring drug resistence in leishmaniasis. Tropical Medicine and International Health. 06: , Cuba-Cuba CA, Marsden PD, Barretto AC, Jones TC, Richards F. The use of different concentrations of leishmanial antigen in skin testing to evaluate delayedhypersensitivity in American cutaneous leishmaniasis. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 18: , de Bruyne MC, Hoes AW, Kors JA, Hofman A, van Bemmel JH, Grobbee DE. QTc dispersion predicts cardiac mortality in the elderly: the Rotterdam Study. Circulation 97: Delgado J et al. High frequency of serious side effects from meglumine antimoniate given without an upper limit dose for the treatment of visceral leishmaniasis in human immunodeficiency virus type-1-infected patients.americam Journal of Tropical Medicine and Hygiene 61: , Deps PD, Viana MC, Falqueto A, Dietze R. Evaluation of the efficacy and toxicity of N-methyl-glucamine vs BP88 Sodium Stibogluconate in the treatment of localized cutaneous leishmaniasis Revista da Sociedade Brasileira de Medicina. Tropical 33: , Desjeux P. Leishmaniasis: current situation and new perspectives. Comp Immunology Microbiology Infectious Diseases 27:305-18, 2004.

79 Falqueto A, Sessa PA.Leishmaniose Tegumentar Americana. In: Veronesi, R, Focaccia, R.(ed) Tratado de Infectologia, 2 a Edição. Atheneu, São Paulo,p , FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE (Brasil). Doenças infecciosas e parasitarias: aspectos clínicos, de vigilância epidemiológica e de controle - guia de bolso. Brasília FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE (Brasil). Manual de Controle da Leishmaniose Tegumentar Americana. Brasília Furtado T. Critérios para diagnóstico de LTA. Anais Brasileiros de Dermatologia 65: 51-86, Glancy JM, Garratt CJ, Woods KL, de Bono DP. Qt dispersion and mortality after myocardial infarction. Lancet; 345: 945-8, Gontijo, B,Carvalho, MLR. American cutaneous leishmaniasis. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina. Tropical , González-Juanatey JR, Garcia-Acuña JM, Pose A, Varela A, Calvo C, Cabezas- Cerrato J, Peña MG. Reduction of QT and QTc Dispersion During Long-Term Treatment of Systemic Hypertension With Enalapril American Journal of Cardiology 81: Grogl M, Thomason TN, Franke ED. Drug resistance in leishmanisis: its implication in systemic chemotherapy of cutaneous and mucocutaneous disease. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 47: , Guerra, JAO, Talhari, S, Paes, MG,Garrido M, Talhari JM. Aspectos clínicos e diagnósticos da leishmaniose tegumentar americana em militares simultaneamente expostos à infecção na Amazônia. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina. Tropical 36: , 2003

80 Hepburn NC, Nolan J, Fenn L, Herd RM, Neilson JM, Sutherland GR, Fox KA.Cardiac effects of sodium stibogluconate: myocardial, electrophysiological and biochemical studies, QJM 87:465-72, Herwaldt, BL. Leishmaniasis Lancet 354: , Hosmer DW, Lemenshow S. Applied Logistic Regression. Johns Wiley and Sons, New York, Kopke LFF, Café MEM, Neves LB; Scherrer MAR, Machado Pinto J, Souza MSL, Alves de VES, Andrade ARC, Figueiredo JOP, Silva RANP. Morte após uso de antimonial pentavalente em leishmaniose tegumentar americana / Death after the use of pentavalent antimonial in american cutaneous leishmaniasis. Anais brasileiros de Dermatologia;68:259-60, Lainson R. Leishmania e leishmaniose, com particular referência à região Amazônica do Brasil. Revista Paraense de Medicina 11: 29-40, Lainson R, Shaw JJ. New world Leishmaniasis - The Neotropical Leishmania species. In: Topley & Wilson. Microbiology and Microbial Infections.: Ed. Feg Cox, London, Leandro C, Campino, L Leishmaniasis: efflux pumps and chemoresistance International Journal of Antimicrobial Agents 22: , Luna, Expedito J. A. The emergence of emerging diseases and emerging and reemerging infectious diseases in Brazil. Revista. Brasileira de Epidemiologia 5: , Marsden PD. Mucosal Leishmaniasis (Espundia/Escomel, 1911). Transactions of Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene., 80;859-76, Marsden, PD Pentavalent antimonials: old for new diseases Revista da Sociedade Brasileira de Medicina. Tropical 18:187-98, 1985.

81 Marsden, PD Mucosal leishmaniasis due to Leishmania (Viannia) brasiliensis L(V)b in Três Braços, Bahia-Brazil. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina. Tropical.,27:93-101, Marzochi MCA. Leishmanioses no Brasil (As Leishmanioses Tegumentares). Jornal Brasileiro de Medicina 63 :81-105, Moss, AJ.Measurement of the QT interval and the risk associated with QTc interval prolongation: a review. American Journal of Cardioliology 72:23B-25B, Oliveira-Neto MP; Mattos M; Pirmez C; Fernandes O; Gonçalves-Costa SC; Souza CF; Grimaldi G, Leishmaniose mucosa ("espundia") respondendo a baixa dose de N-metil-glucamina (Glucantime ) no Rio de Janeiro, Brasil.. Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo 42:321-5, Oliveira-Neto MP, Mattos, M, Cuzzi-Maya, Tulia et al. Localized eosinophilic panniculitis following intramuscular injection of pentavalent antimonium for treatment of american tegumentary leishmaniasis. Anais Brasileiros de Dermatolologia 79: , Paraguassu-Chaves CA. Geografia Médica ou da Saúde (Espaço e doença na Amazônia Ocidental). Edufro, Rondônia, Passos VMA, Barreto SM, Romanha AJ, Krettli AU, Volpini AC, Lima e Costa MFF. American cutaneous leishmaniasis: use of a skin testa as a predictor of relapse after treatment. Bulletin of the World Health Organization, 78: , Passos VAM, Barreto SM, Romanha AJ, Krettli AU, Volpini AC, Gontijo CMF, Falcão AL, Lima e Costa MFF. Leishmaniose tegumentar na Região Metropolitana de Belo Horizonte: aspectos clínicos, laboratoriais, terapêuticos e evolutivos ( ). Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 34:5-12, Pessôa SM. Parasitologia Médica. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro,1982.

82 Ribeiro, A.L.P., Drummond, J.B., Volpini, A.C. Electrocardiographic changes during low-dose, short-term therapy of cutaneous leishmaniasis with the pentavalent antimonial meglumine. Brazilian Journal of Medical and Biological Research.32: , Roberts, LJ, Handman, E, Foote, SJ.Leishmaniasis. British Medical Journal 321: , Romero GAS. Predicting relapse after treatment for american cutaneous leishmaniasis. Bulletin of the World Health Organization, 79:1169, Romero, ASR, Guerra, MVF, Paes, MG Macedo, VO Comparison of Cutaneous Leishmaniasis Due to Leishmania (Viannia) braziliensis and L. (V.) guyanensis in Brazil: Clinical Findings and Diagnostic Approach Clinical Infectious Diseases 32: , Saldanha, ACR., Romero, GAS, Merchan-Hamann E, Magalhães AV, Macedo VO. Comparative study between sodium stibogluconate BP 88R and meglumine antimoniate for cutaneous leishmaniasis treatment: I. Efficacy and safety Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 32: , Saldanha, ACR., Romero, GAS, Merchan-Hamann E, Magalhães AV, Macedo VO. Comparative study between sodium stibogluconate BP 88 and meglumine antimoniate in cutaneous leishmaniasis treatment. II. Biochemical and cardiac toxicity. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 33: , Santos, MA., Marques, RC., Farias, CA. Vasconcelos DM, Stewart JM, Costa DL, Costa CHN. Predictors of an unsatisfactory response to pentavalent antimony in the treatment of American visceral leishmaniasis. Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 35: , Santos RV, Coimbra JRCEA. Saúde e Povos Indígenas, Ed. FIOCRUZ, Rio de

83 72 Janeiro, Sawicki PT, Kiwitt S, Bender R, Berger M, The value of QT interval dispersion for identification of total mortality risk in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Journal of Internal Medicine 243: Schouten EG, Dekker JM, Meppelink P, Kok FJ, Vandenbroucke JP and Pool J. QT interval prolongation predicts cardiovascular mortality in an apparently healthy population. Circulation 84: , SES-MT-Boletim Epimiológico- Escritório Regional de Saúde da Baixada Cuiabana 1: 4-5, Silva, NS, Viana, AB, Cordeiro, JÁ Cavasini CE. American cutaneous leishmaniasis in the State of Acre, Brazil. Revista de. Saúde Pública 33: , Silveira FT, Lainson R, Brito AC, Oliveira MRF, Paes MG, Souza AAA, Silva BM. Leishmaniose Tegumentar Americana. In: Leão RNQ. Doenças Infecciosas e Parasitárias: Enfoque Amazônico. Editora CEJUP, Belém, Soto J, Toledo J, Vega J, Berman J.Short report: efficacy of pentavalent antimony for treatment of colombian cutaneous leishmaniasis. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 72:421-2, Sundar S, Sinha PR, Agrawal NK, Srivastava R, Rainey PM, Berman JD, Murray HW, Singh VP. A cluster of cases of severe cardiotoxicity among kala-azar patients treated with a high-osmolarity lot of sodium antimony gluconate.american Journal of Tropical Medicine amd Hygiene 59:139-43, Viguer MTC, Errazti IE, Soriano,FR, Esteban EE, Fernández y Gemma FACE Torsade de pointes durante el tratamiento de la leishmaniasis con antimoniato de meglumina Revista Espanhola de Cardiolgia 52: , 1999.

84 73 6. ANEXOS

85 74 ANEXO 1 QUESTIONÁRIO Avaliação dos fatores associados ao insucesso do tratamento da Leishmaniose Tegumentar Americana (LTA) com antimoniato de meglumina. Nome: Registro: Sexo: M ( ) F ( ) Idade no diagnostico: anos. Data Nascimento: / /. Raça: Local de moradia: Distancia(Km) ao HUJM: Km Ocupação: Doença relacionada ao trabalho:s( ) N( ) Forma clinica: C ( ) M ( ) CM ( ). Numero de lesões: Lesão n o Medida Localização Característica 1 x cm. 2 x cm. 3 x cm. 4 x cm. 5 x cm. 6 x cm. 2. Diagnostico Data / /. Tecnica Resultado Raspado P( ) N( ) Data: / /. Imprint P( ) N( ) Data: / /. Biopsia P( ) N( ) Data: / /. Cultura P( ) N( ) Data: / /. Aspirado P( ) N( ) Data: / /. IRM P( ) N( ) Medida: x mm Data: / /. Exames Datas Inicio( / / ) ( / / ) ( / / ) Termino( / / ) Uréia Creatinina AST ALT Glicose Amilase Fos. alcalina ECG Anti HIV Carga Viral / CD4 Hb Leucócitos Dados sobre o tratamento 1 o Esquema. 2 o Esquema. Droga: ( ) Antimoniato Meglumina ( )Stibogluconato ( )Pentamidina ( ) Anfotericina B. Dose: mg/kg/dia Dose total: mg. Dias de tratamento: Data de inicio: Data de termino: Adesão Sim( ) Não( ) Droga: ( ) Antimoniato Meglu mina ( )Stibogluconato ( )Pentamidina ( ) Anfotericina B. Dose: mg/kg/dia Dose total: mg. Dias de tratamento: Data de inicio: Data de termino: Adesão Sim( ) Não( )

86 75 3 o Esquema. 4 o Esquema. Droga: ( ) Antimoniato Meglumina ( )Stibogluconato ( )Pentamidina ( ) Anfotericina B. Dose: mg/kg/dia Dose total: mg. Dias de tratamento: Data de inicio: Data de termino: Adesão Sim( ) Não( ) Droga: ( ) Antimoniato Meglumina ( )Stibogluconato ( )Pentamidina ( ) Anfotericina B. Dose: mg/kg/dia Dose total: mg. Dias de tratamento: Data de inicio: Data de termino: Adesão Sim( ) Não( ) 1. Efeitos Colaterais Relatados 1 o Esquema. 2 o Esquema. 3 o Esquema. 4 o Esquema. 2. Efeitos Colaterais Observados 1 o Esquema. 2 o Esquema. 3 o Esquema. 4 o Esquema. 1. Comorbidades / Uso de Fármacos Patologia / Fármaco. Sim Não Observação Hanseníase Tuberculose Infecção pelo HIV AIDS Hepatite Viral (Especificar) Colagenose (Especificar) Diabetes Hipertensão Arterial Asma/DBPOC. Alergia(Especificar) Uso de Corticoesteroides. Uso de Imunossupressores. Alcoolismo. Tabagismo. Drogas ilícitas (Especificar) Hepatopatia(Especificar). Nefropatia(Especificar). Outras patologias(especificar). Outras drogas (Especificar).

87 76 ANEXO 2 COMPROVAÇÃO DE RECEBIMENTO DE ARTIGO SUBMETIDO A REVISTA DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE MEDICINA TROPICAL

88 77 ANEXO 3 COMPROVAÇÃO DE RECEBIMENTO DE ARTIGO SUBMETIDO A TRANSACTIONS OF THE ROYAL SOCIETY OF TROPICAL MEDICINA AND HYGIENE