Infecção pelo HIV/Aids: uma Doença Crônica e Tratável

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1 Infecção pelo HIV/Aids: uma Doença Crônica e Tratável Alexandre Naime Barbosa e Lenice do Rosário de Sza Uma das 6 das Metas de Desenvolvimento do Milênio da Declaração do Milênio da Organização das Nações Unidas é Combater o HIV/Aids, a malária e tras doenças. Em várias regiões do mundo, epidemias mortais vêm destruindo gerações e ameaçando qualquer possibilidade de desenvolvimento. Ao mesmo tempo, a experiência de países como o Brasil, Senegal, Tailândia e Uganda vem mostrando que podese deter a expansão do HIV. Seja no caso da Aids de tras doenças que ameaçam, acima de tudo, as populações mais pobres e vulneráveis, como a malária, a tuberculose e tras, parar sua expansão e depois reduzir sua incidência dependerá fundamentalmente do acesso da população à informação, aos meios de prevenção e aos meios de tratamento, sem descuidar da criação de condições ambientais e nutritivas que estanquem os ciclos de reprodução das doenças. Fonte: Relatório de Desenvolvimento Humano 2003, Programa das Nações Unidas para o Desenvolvimento (PNUD) 32

2 Perspectiva histórica Passados mais de 25 anos da descrição do primeiro caso, atualmente a Aids pode ser considerada uma doença crônica e tratável. Popularmente conhecida como coquetel, a estratégia de associação entre diferentes drogas, denominada terapia anti-retroviral combinada e potente (em inglês, highly active antiretroviral therapy, HAART), aument de forma significativa a expectativa de vida das pessoas vivendo com HIV/Aids (PVHA). Isso, porque foi possível inibir de forma eficaz a reprodução do vírus, sendo que os pacientes que usam o medicamento de forma regular atingem a indetectabilidade da carga viral plasmática do HIV (CV HIV), e, na maior parte das vezes, conseguem aumentar os níveis de linfócitos T, que antes estavam sendo constantemente destruídos. Com isso, há recuperação parcial da imunidade e as infecções oportunistas que levavam, invariavelmente, à morte na era pré-haart, antes de 1996, hoje são mais raras nos indivíduos em tratamento, resultando em importante aumento da sobrevida (Figura 1). Figura 1 - População cumulativa de PVHA, divididos pelo ano de diagnóstico (1) (modificado) % de sobreviventes Epidemiologia Meses pós o diagnóstico Ano do diagnóstico Este cenário, porém, só ocorre em locais em que as PVHA têm acesso à terapia HAART, o que não acontece na maioria dos países pobres, em especial na África Sub-Saariana, região que concentra mais de 60% dos 40 milhões de casos em todo o mundo (Figura 2). Muitos países africanos têm mais de 30% da população adulta total infectada pelo HIV, sendo que o número anual de casos novos nesse continente gira em torno de 2,5 milhões, e o de mortes atinge dois milhões. Essa tragédia tem tros números assustadores, como o de órfãos de pais que morreram por Aids, que já somam mais de 10 milhões (2). Figura 2 - Distribuição das PVHA em 2005 (2) (modificado) América do Norte 1,3 milhões Caribe América Latina 1,6 milhões O Brasil concentra entre 600 a 700 mil PVHA, 1/3 do total da América Latina. Desde o início da epidemia, em 1981, até junho de 2006, foram notificados casos, sendo que desses, evoluíram para óbito (3). A conclusão é que, atualmente, cerca de 400 mil brasileiros desconhecem ser portadores do HIV. O número de casos novos é estável desde 1998, com uma incidência nacional em torno de 34 mil por ano. A relação entre homens e mulheres infectados, que já foi de mais de 25H:M em 1985, atualmente está em 1,5H:M, mostrando tendência de feminização da epidemia. A maior concentração ocorre na faixa etária entre anos, com mais de 80% dos casos em ambos os sexos (3). Porém, em indivíduos acima de 35 anos, as taxas de incidência continuam crescendo, especialmente entre as mulheres entre anos. Há também aumento proporcional do número de infectados entre a população parda, decrescendo nos brancos. Em relação ao modo de aquisição do HIV, historicamente hve uma importante queda da transmissão vertical (mãe-filho), bem como pelo uso de drogas ilícitas injetáveis, pela utilização de sangue e hemoderivados e entre os homens que fazem sexo com homens (HSH), sendo que o modo mais comum, atualmente, é a relação sexual heterossexual desprotegida (3). Testagem anti-hiv Europa Ocidentale Central Norte da África e Oriente Médio África Sub-Saariana 24,5 milhões Total: 38,6 (33,4-46,0) milhões Europa Oriental e Ásia Central 1,5 milhões Sudeste Asiático Sul e Sudeste Asiático 7,6 milhões Oceania A testagem anti-hiv deve ser realizada em todos os indivíduos com dúvidas em relação ao seu status quanto ao HIV, que se expuseram a situações de risco de infecção, como relações sexuais desprotegidas, parceiros sexuais de 33

3 pessoas sabidamente portadoras do HIV, usuários de drogas ilícitas injetáveis acidentes ocupacionais com sangue tros materiais biológicos. A investigação também está indicada em gestantes acompanhadas em pré-natal no momento do parto, e em doadores de sangue de órgão e tecidos (4). A critério médico, a testagem também deve ser solicitada em pacientes com sinais e sintomas sugestivos de Aids (Figura 3). Entretanto, a decisão de fazer não o teste nem sempre é fácil, principalmente em indivíduos assintomáticos, em função das responsabilidades e conseqüências psicológicas, sociais e éticas que o resultado traz. O preconceito e a discriminação afastam muitas pessoas da possibilidade e dos benefícios de diagnóstico precoce da infecção, além de, em muitos casos, contribuir para a manutenção da cadeia de transmissão do vírus (4). Por todos esses motivos, não basta simplesmente que o teste seja realizado. Além da necessidade do consentimento do indivíduo, é essencial que o exame seja acompanhado por profissionais especializados, capazes de oferecer aconselhamento adequado, interpretar os resultados e orientar sobre as implicações em relação à sua própria vida, além de, frente a uma possível confirmação de infecção pelo HIV, informar sobre as alternativas terapêuticas existentes e encaminhá-lo para um serviço de referência (4). No Brasil, o Programa Nacional de DST/Aids (PN DST/Aids) tem uma rede de mais de 300 Centros de Testagem e Aconselhamento espalhados pelo País, com exames e orientações gratuitos (Figura 3). Figura 3 - Quem deve ser testado para HIV 1. Dúvidas quanto ao status anti-hiv 2. Exposição à situação de risco 3. Gestantes 4. Doadores de sangue de órgãos 5. Sinais e sintomas de Aids *O aconselhamento pré e pós testagem realizado por profissional qualificado é fundamental para a correta interpretação dos resultados, e está disponível nos centros de testagem e Aconselhamentos e nos Centros de Referência em HIV/Aids. Diagnóstico laboratorial Para confirmação laboratorial do diagnóstico de infecção pelo HIV, o PN DST/Aids propõe que, em uma mesma amostra de sangue sejam reagentes dois testes imunoenzimáticos, Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), com princípio metodológico e, antígeno diferentes e mais um teste confirmatório por imunofluorescência indireta por Imunoblot. Em casos de discordância de resultados, é necessário realizar teste por Western-Blot (5). É importante lembrar que há algumas situações de testes falso-negativos, conhecidas como janela sorológica imunológica, quando o contágio foi muito recente. Nesse caso, é necessário aguardar de um a três meses, dependendo do kit utilizado, para que ocorra viragem sorológica,, então, proceder imediatamente um teste de detecção direta do HIV, como a amplificação do material genético viral por reação da polimerase em cadeia (PCR). Fisiopatologia e diagnóstico clínico Logo após o contágio, o HIV invade algumas células especiais, que apresentam em sua superfície um receptor conhecido como. Na sua maioria, essas células são linfócitos T helper, agentes fundamentais na ativação e regulação da resposta imune contra microorganismos intra-celulares, tais como, vírus, fungos, protozoários, micobactérias e algumas bactérias. Posteriormente, o vírus migra para o tecido retículo endotelial, em especial para os linfonodos, onde ocorre uma grande reprodução inicial. A quantidade de vírus no sangue periférico então aumenta à razão de milhões por mm 3, e como resultado dessa intensa atividade replicativa, há uma grande destruição da população dos linfócitos T (Figura 4, na página seguinte). Nessa fase, conhecida como infecção primária pelo HIV síndrome de soro-conversão, ainda, síndrome retroviral aguda, o paciente pode apresentar sintomas inespecíficos, como febre, linfoadenomegalia, faringite, exantema e mialgia, entre tros, que se confundem com uma gripe tras doenças infecciosas como a mononucleose, a citomegalovirose e a toxoplasmose (síndromes mononucleoselike). Além disso, muitas vezes a sorologia anti-hiv nessa etapa é falso negativo. Por esses motivos, o diagnóstico de infecção aguda pelo HIV é evento raro. Subseqüentemente, há uma resposta imunológica natural contra o HIV, com diminuição importante da 34

4 Quadro 1 - Correlação entre a contagem de e manifestações clínicas mais freqüentes da Aids (7) (Modificado) (mm 3 ) Infecções Outras complicações viremia plasmática e recuperação parcial na contagem de linfócitos T. Essa resposta tem grande variação individual, e quanto mais potente for, maior o tempo de evolução para uma situação de imunodepressão grave. Alguns pcos pacientes, conhecidos como progressores lentos, conseguem persistentemente manter taxas altas de linfócitos T, mesmo sem tratamento anti-retroviral. Porém, a grande maioria evolui lenta e gradativamente com redução de e aumento da viremia plasmática, sendo que em média, após 8 a 10 anos, a contagem de está menor que 200 cels/mm 3 (Figura 4) < Pneumonias bacterianas - Tuberculose pulmonar - Herpes zoster - Candidiase oral - Pneumonia por Pneumocystis jiroveci - Neurotoxoplasmose - Tuberculose disseminada - Leucoencefalopatia multifocal progressiva - Candidose esofágica - Sarcoma de Kaposi - Histoplasmose disseminada - Neurocriptococose - Citomegalovirose - Criptosporidiose - Micobacteriose atípica - Linfoadenomegalia persistente - Câncer de útero - Linfomas de células B e de Hodgkin - Anemia - Síndrome consumptiva - Neuropatia periférica - Demência associada ao HIV - Mielopatias - Linfomas não-hodgkin - Miocardiopatia - Linfoma de sistema nervoso central Figura 4 - Fases clínicas da Aids e relação com a contagem de linfócitos T CD4 e viremia plasmática (6) Linifócitos T /mm 3 Semanas Anos Apesar de ser um método quantitativo e não avaliar de forma qualitativa os diferentes componentes da resposta imune celular, há forte correlação entre a contagem de linfócitos T e as manifestações clínicas da Aids. Assim, para cada faixa de existem infecções oportunistas (IO) e tras complicações não infecciosas mais freqüentes, o que permite orientar o diagnóstico e o tratamento (Quadro 1). As infecções listadas abaixo de 200 cels/mm 3 são muito específicas do indivíduo com Aids, e, portanto, são denominas doenças oportunistas definidoras. Em pacientes não tratados, a sobrevida média após a contagem inferior a 200 cels/mm 3 é de 3,7 anos e após a primeira infecção definidora de Aids é de 1,3 anos (7). Título da Viremia Plasmática Dessa forma, nos indivíduos assintomáticos, após a confirmação do diagnóstico de infecção pelo HIV, é necessário proceder à contagem de linfócitos T para estimar o risco de manifestação de IOs, e decidir sobre a necessidade de tratamento e de profilaxia das mesmas. Muitas vezes, porém, não há testagem precoce e o indivíduo chega ao serviço médico apresentando uma IO. Nessa situação, a testagem anti-hiv deve ser realizada para confirmar o diagnóstico de Aids. Aqueles indivíduos que nunca apresentaram sintomas e têm contagem de sempre maiores que 200 cels/mm 3 são classificados como infecção assintomática pelo HIV, enquanto que, em tro pólo, tem-se como definição de Aids aqueles pacientes que já apresentaram IOs definidoras, mesmo aqueles assintomáticos com CD4 menor que 200 cels/mm3. Tratamento anti-retroviral e profilaxia das infecções oportunistas As drogas que compõe a HAART inibem diferentes pontos do ciclo de reprodução do HIV (Figura 5), sendo que o objetivo principal e mais imediato é a redução da CV a níveis indetectáveis, tanto nos pacientes virgens de tratamento, quanto naqueles que já utilizaram algum esquema anti-retroviral. Para evitar a proliferação de cepas virais que surgem naturalmente resistentes à determinada droga, utiliza-se a combinação de três mais medicamentos que atuem em pontos distintos do ciclo. 36

5 Atualmente existem quatro classes de drogas disponíveis no Brasil: a) inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN), b) inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeo (ITRNN), c) inibidores da protease (IP), e d) inibidores de fusão (IF). Drogas de duas novas classes estão em fases de estudo avançadas e devem ser lançadas em breve: e) inibidores de entrada e f) inibidores de integrase (Figura 5). Figura 5 - Ciclo esquematizado da reprodução do HIV e os pontos onde os antiretrovirais atuam respectivamente: inibição da entrada, da fusão, da transcriptase reversa, da integrase e da protease te pela lenta destruição dos linfócitos T. Com isso, haveria não só a manutenção de contagens mais altas de, como também melhor qualidade da recuperação imunológica (11). O esquema inicial deve ser composto por dois inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN) e um inibidor da transcriptase reversa não nucleosídeo (ITRNN), preferencialmente pela ótima eficácia, facilidade posológica e melhor adesão, além de risco menor de efeitos adversos. O uso de um inibidor de proteases (IP) pode ser alternativo ao ITRNN (Quadro 2). Quadro 2 - Esquemas iniciais para terapia inicial (8) (modificado) Classe 2 ITRN ITRNN OU IP 1ª Escolha Zidovudina (AZT) Lamivudina (3TC) Efavirenz (EFZ) OU Lopinavir/ritonavir (LPV/r) Atazanavir/ritonavir (ATV/r) 2ª Escolha Abacavir (ABC) 3TC Didanosina (ddi) 3TC Tenofovir (TDF) 3TC Nevirapina (NVP) OU ATV Saquinavir/ritonavir (SQV/r) Fonte: figura dos autores O PN DST/Aids e a maioria dos consensos internacionais recomendam, atualmente, início de tratamento para todos os pacientes com contagem de menor que 200 cels/mm 3 e/ que apresentem alguma IO definidora. Na faixa entre 200 e 350 cels/mm 3, a indicação de HAART depende de fatores como o valor da CV e sua tendência de aumento em curto prazo, a motivação do paciente e a probabilidade de adesão ao esquema. Já em indivíduos com a contagem de maior que 350 cels/mm 3, não há indicação de tratamento (8,9,10). É importante ressaltar que essas recomendações têm como principal objetivo reduzir a ocorrência de IOs, e conseqüentemente, a morbi-mortalidade das PVHA, e também minimizar o tempo de exposição à drogas com potenciais efeitos adversos a curto e a longo prazo. Porém, mais recentemente, alguns pesquisadores têm sugerido que o início da HAART seja o mais precoce possível, visando preservar o sistema imune do desgas- O principal cuidado no início de qualquer esquema anti-retroviral é com a compreensão da posologia e da importância do uso regular do medicamento pelo paciente, pois toda combinação irá falhar, em maior menor tempo, se não hver boa adesão à terapia. Isso ocorre porque na ausência de concentração plasmática adequada das drogas, cepas virais mutantes naturalmente resistentes se multiplicam, e, quando o medicamento volta à sua concentração ótima, os vírus resistentes predominam, agora sem competição com a cepa selvagem, que é, geralmente, multi-sensível. As mutações vão sendo então acumuladas e o fármaco, por vezes, mesmo toda a classe, torna-se resistente. É um complexo mecanismo de seleção natural da cepa viral mais adaptada ao meio. Portanto, o fator adesão é fundamental para a eficácia da terapia. Facilidade posológica, número e tamanho dos comprimidos, efeitos adversos imediatos e tardios, interação com alimentos e tros fármacos e teratogenicidade, além da eficácia, são algumas das variáveis de avaliação indispensável na escolha de esquema. 38

6 Na verificação da eficácia do esquema, o maior objetivo é atingir a CV indectectável em um período de até seis meses. Caso isso não ocorra, fatores como baixa adesão, má absorção e resistência primária ao HIV devem ser pesquisados. Outra situação possível é que, após um período de indetectabilidade, a CV volte a ficar positiva, o que caracteriza, excetuando o envolvimento dos fatores descritos acima, falha terapêutica virológica. Posteriormente, a CV aumentará progressivamente e poderá causar redução na contagem de células, denominada falha terapêutica imunológica, e, finalmente, após a manifestação de IOs, caracteriza falha terapêutica clínica. Portanto, o diagnóstico de falha exige pronta intervenção, seja, a troca das drogas utilizadas, às quais, provavelmente, o HIV já esteja resistente. O modo mais seguro para a substituição do esquema é a realização de genotipagem do HIV, teste que, de modo indireto, revela quais drogas podem ser potencialmente ativas não, pela determinação da presença de mutações genéticas no vírus que são relacionadas à diminuição da suscetibilidade às drogas. Se o teste de genotipagem apontar sensibilidade, há possibilidade de alcançar, novamente, a indetectabilidade da carga viral (CV) com o novo esquema, porém, muitas vezes o paciente já foi exposto a diversas drogas e suas combinações e não se encontram opções terapêuticas viáveis. Por isso, é importante reiterar a importância da adesão inicial, que vai garantir a durabilidade do esquema. Além do tratamento anti-retroviral, deve ser indicada profilaxia primária das IOs mais freqüentes em pacientes com Aids, quando a contagem de estiver abaixo de 200 células/mm 3, conforme resumo abaixo (Quadro 3). Após o primeiro episódio de algumas IOs, tais como, pneumocistose, neurotoxoplasmose, citomegalovirose, criptococose e micobacteriose atípica está indicada profilaxia secundária, que deve ser mantida por pelo menos seis meses, após contagem de sustentada acima de 200 células/mm 3, após o início do esquema HAART. Quadro 3 - Profilaxias primárias indicadas nas PVHA (7) Infecção Pneumocystis jiroveci Neurotoxoplasmose Micobacterim tuberculosis Complexo M. Avium Início < PPD > 5mm* < 50 Droga de Escolha Sulfametoxazol - Trimetropim Sulfametoxazol - Trimetropim Isoniazida Claritromicina Cuidados adicionais às PVHA Após a introdução da HAART, é necessário fazer o manejo dos possíveis efeitos adversos, que podem ser imediatos, auto-limitados que cedem com sintomáticos, como prurido, náuseas e vômitos, mesmo mais graves como reações de hipersensibilidades sistêmicas, que impedem a reutilização da droga. Também existem as complicações a médio e a longo prazo como citopenias, hepatotoxicidade, dislipidemias, acidose lática, neuropatia periférica, diabetes, necrose asséptica de cabeças de fêmur e úmero e lipodistrofia, entre tras. Exames laboratoriais para controle e diagnóstico de eventos adversos, a cada quatro meses, juntamente com a contagem de e CV são recomendados. As vacinas devem estar atualizadas. PVHA sem alterações imunológicas e sem sinais indicativos de imunodeficiência podem receber todas as vacinas do calendário nacional. Em casos de imunodepressão avançada, aumenta o risco de imunização com agentes vivos, bem como a possibilidade de resposta imunológica insuficiente inadequada. Nesse contexto, devem ser consideradas individualmente as seguintes vacinas: DTP/ dt, Hib, Hepatites A e B, Influenza, Pneumococo 23, Raiva, Poliomielite, Febre Amarela, Sarampo e Varicela (8). Outras comorbidades como hepatite crônica pelos vírus B e/ C, neoplasias ginecológicas, de próstata e de cólon devem ser rotineiramente rastreadas, além de cuidados e atenção especial à saúde mental e bucal. Finalmente, é importante ressaltar que o atendimento à saúde das PVHA é atividade complexa e envolve aspectos específicos que são abordados com maior efetividade por uma equipe multiprofissional treinada, em ambiente adequado para este fim. Alexandre Naime Barbosa é médico infectologista assistente do Serviço de Ambulatórios Especializados e Hospital Dia do Complexo Médico e Hospitalar da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP) de Botucatu (SP). Lenice do Rosário de Sza é professora dtora do Departamento de Doenças Tropicais e Diagnóstico por Imagem da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho (UNESP) de Botucatu (SP). Referências Bibliográficas A lista contendo as referências bibliográficas deste artigo encontra-se à disposição dos leitores da e pode ser solicitada pelo revista@racine.com.br. 40

7 Teste seus Conhecimentos Panorama Geral Assinale Verdadeiro (V) Falso (F) para as questões abaixo: 1 O aumento da expectativa de vida das pessoas vivendo com HIV/Aids deve-se à melhoria das condições sociais e econômicas em todo o mundo, o que facilit o atendimento médico dessa população ( ) 2 Os indivíduos com dúvidas em relação ao seu status sorológico quanto ao HIV tem indicação de procurar um centro com profissionais qualificados para realizar o anti-hiv e receber orientações ( ) 3 Os linfócitos T são responsáveis pela ativação e regulação da resposta imune contra microorganismos intracelulares, como vírus, fungos, protozoários, microbactérias e algumas bactérias ( ) 4 A epidemia de Aids se mantém até hoje, principalmente, devido às altas taxas de transmissão entre homens que fazem sexo com homens e usuários de drogas injetáveis ( ) 5 A terapia anti-retroviral é composta pela associação de drogas que são isentas de efeitos adversos e que não necessitam de uso regular para ter eficácia ( ) 6 No Brasil, estima-se que a maioria dos portadores do HIV desconhece tal fato ( ) 7 O fenômeno de resistência do HIV às drogas ocorre, porque na ausência de uma concentração plasmática adequada, cepas virais mutantes resistentes emergem e são selecionadas posteriormente ( ) 8 A motivação pessoal, a compreensão da posologia e a adesão ao tratamento estão entre os principais fatores ligados ao sucesso do tratamento anti-retroviral ( ) 9 Logo após o contágio pelo HIV, o indivíduo já começa a apresentar as manifestações específicas da Aids, seja, as infecções oportunistas, que levam ao diagnóstico em pcas semanas ( ) 10 O atendimento à saúde das PVHA é atividade complexa e envolve aspectos específicos que são abordados com maior efetividade por uma equipe multiprofissional treinada, em um ambiente adequado para este fim ( ) Respostas: 1 - (F); 2 - (V); 3 - (V); 4 - (F); 5 - (F); 6 - (V); 7 - (V); 8 - (V); 9 - (F); 10 - (V). 41