Pró-Reitoria de Graduação Escola de Saúde Curso de Biomedicina Trabalho de Conclusão de Curso

Transcrição

1 Pró-Reitoria de Graduação Escola de Saúde Curso de Biomedicina Trabalho de Conclusão de Curso A IMPORTÂNCIA DO DIAGNÓSTICO CITOPATOLÓGICO NO RASTREAMENTO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO Autora: Marina de Matos Pereira do Amaral Orientador: Prof. Esp. Fábio de França Martins Brasília - DF 2015

2 MARINA DE MATOS PEREIRA DO AMARAL A IMPORTÂNCIA DO DIAGNÓSTICO CITOPATOLÓGICO NO RASTREAMENTO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO Monografia apresentado ao curso de graduação em Biomedicina da Universidade Católica de Brasília, como requisito parcial para obtenção do Título de Bacharel em Biomedicina. Orientador: Prof. Esp. Fábio de França Martins Brasília 2015

3 Monografia de autoria de Marina de Matos Pereira do Amaral, intitulado A IMPORTÂNCIA DO DIAGNÓSTICO CITOPATOLÓGICO NO RASTREAMENTO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO, apresentado como requisito parcial para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina da Universidade Católica de Brasília, 04 de novembro de 2015, defendida e aprovada pela banca examinadora abaixo assinada: Prof. Esp. Fábio de França Martins Orientador Biomedicina UCB Prof. MsC. Fernando Vianna Cabral Pucci Biomedicina UCB Profa. MsC. Cláudia Mendonça Magalhães Gomes Garcia Biomedicina - UCB Brasília 2015

4 Dedico este trabalho ao meu avô, Leiber de Jesus Pereira, um dos pioneiros da citologia em Brasília, que dedicou grande parte de sua vida ao exercício da citopatologia, um exemplo de caráter, dignidade e humildade, e a todos os familiares, amigos e professores que estiveram comigo nesta jornada, me apoiando e acreditando em mim.

5 AGRADECIMENTO Agradeço primeiramente a Deus e a Nossa Senhora pelo término dessa jornada, me fazendo compreender mais do que nunca a existência de uma força maior pelo esforço que me foi proporcionado para enfrentar as diversas dificuldades e superá-las da melhor maneira possível. A minha mãe, que me criou com tanto amor para fazer de mim a pessoa que sou hoje. A toda minha família, especialmente minha avó, que me incentivou e fez concretizar esse curso mediante todo suporte e inspiração. Aquele que partiu desta vida e gostaria de presenciar esse momento: obrigada avô por ser minha grande inspiração. Os amigos que me deram apoio nos momentos mais difíceis para que eu nunca desistisse do meu sonho, tornando-o enfim realizado. As amigas do curso que passaram por essa trajetória junto comigo, compartilhando conhecimentos, idéias, desafios e expectativas. Ao meu namorado, Felipe, que sempre me incentivou e acreditou em mim. Ao professor Fábio, que me orientou e ajudou a concretizar um dos desafios mais importantes da minha vida, meu especial muito obrigada. Ao Dr. Regis Sales Azevedo, médico citologista do Laboratório de Patologia e Citologia Aplicada (LAB), que gentilmente cedeu informações e imagens obtidas dos exames de rotina, minha gratidão e reconhecimento. A todos os professores e colegas de curso, que deram sua contribuição à minha formação. Finalmente, a todos aqueles que contribuíram e amenizaram, à sua maneira, minha trajetória.

6 Talvez não tenha conseguido fazer o melhor, mas lutei para que o melhor fosse feito. Não sou o que deveria ser, mas Graças a Deus, não sou o que era antes. Marthin Luther King

7 RESUMO Referência: Amaral, Marina. A importância do diagnóstico citopatológico no rastreamento do câncer do colo do útero Folhas. Biomedicina Universidade Católica de Brasília, Brasília, O câncer do colo do útero é um dos mais comuns na população feminina brasileira, sendo a terceira causa de morte de mulheres por câncer no país e o terceiro tipo de câncer mais comum entre as mulheres. Por possuir alta taxa de incidência e mortalidade e grande relevância epidemiológica e social, é um problema grave de saúde pública. Mas apresenta grande potencial de prevenção e cura se diagnosticado e tratado no início. Por falta de políticas públicas e divulgação, não há uma cobertura eficiente da população de risco, então as mulheres não aderem à rede de atenção básica e não tem conhecimento sobre a importância do diagnóstico citopatológico. E por ainda não existirem estratégias suficientes e efetivas, que compreendam sua promoção, prevenção, diagnóstico precoce, tratamento e reabilitação, ainda há dificuldades de acesso aos serviços de saúde. Por isso, o presente estudo tem como objetivo abordar parte dos estudos já existentes sobre o tema, apresentando as principais recomendações e condutas estabelecidas para o rastreamento e diagnóstico citopatológico das atipias do trato genital feminino e das alterações precursoras do câncer do colo do útero, e demonstrar a importância da elaboração destas estratégias para melhora da qualidade de vida da mulher brasileira. Para isso, foi realizada uma revisão bibliográfica elaborada a partir da pesquisa de estudos já publicados, utilizando legislações, portarias, diretrizes, dados do Ministério da Saúde, do Instituto Nacional de Câncer, jornais e revistas da área da saúde. Foi utilizada uma metodologia de busca baseada nos bancos de dados da LILACS, MEDLINE e SciELO. Palavras-chave: Câncer do colo do útero. Diagnóstico citopatológico. Atipias. Alterações precursoras.

8 ABSTRACT Cervical cancer is the most common in the Brazilian female population and is the third leading cause of cancer death for women in the country and the third most common type of cancer among women. By owning a high rate of incidence and mortality and great epidemiological and social relevance, it is a serious public health problem. But shows great potential for prevention and cure if diagnosed and treated early. For lack of public disclosure and policies, there is no coverage of efficient risk population, so women do not adhere to basic care network and is not aware of the importance of cytological diagnosis. Why has not there are sufficient and effective strategies, to understand their promotion, prevention, early diagnosis, treatment and rehabilitation, there are still difficulties in accessing health services. Therefore, this study aims to address part of the existing studies on the topic, presenting the main recommendations and guidelines established for the screening and cytological diagnosis of atypical female genital tract and starting changes of cervical cancer, and demonstrate the importance of these strategies for improving the quality of life of Brazilian women. For this, a literature review prepared on the basis of studies already published research was conducted using laws, ordinances, guidelines, Ministry of Health, the National Cancer Institute, newspapers and magazines in the health field. A search methodology based on databases LILACS, MEDLINE and SciELO was used. Keywords: Cervical cancer. Cytological diagnosis. Atypicol. Precursor changes.

9 LISTA DE FIGURAS Figura 1. Células superficiais Figura 2. Células intermediárias Figura 3. Células basais Figura 4. Células parabasais Figura 5. Células endocervicais ciliadas e mucíparas Figura 6. Células metaplásicas Figura 7. Células endometriais Figura 8. Células de usuária de dispositivo intra-uterino (DIU) Figura 9. Metaplasia escamosa imatura Figura 10. Células de reparação Figura 11. Quadro citológico de processo inflamatório Figura 12. Radiação Figura 13. Lactobacillus sp. e citólise Figura 14. Células escamosas atípicas de significado indeterminado, possivelmente não neoplásicas Figura 15. Células de reserva e metaplásicas imaturas, núcleo aumentado e irregular, hipercromasia e cromatina finamente irregular Figura 16. Células glandulares atípicas de significado indeterminado, possivelmente não neoplásicas e células glandulares atípicas de significado indeterminado, quando não se pode excluir lesão intraepitelial de alto grau Figura 17. Células atípicas de origem indefinida, possivelmente não neoplásicas e células atípicas de origem indefinida, quando não se pode excluir lesão de alto grau Figura 18. Células cianofílicas com cavidade perinuclear vazia, circundada por citoplasma condensado e núcleo aumentado de tamanho: coilócitos verdadeiros; discariose Figura 19. HPV: disceratose e LSIL Figura 20. Histopatologia de paciente com HPV Figura 21. Lesão intraepitelial de alto grau com núcleos aumentados e contornos irregulares Figura 22. Histopatologia de paciente com NIC III Figura 23. Histopatologia de paciente com carcinoma microinvasor: ruptura da membrana basal Figura 24. Histopatologia de paciente com carcinoma in situ... 71

10 Figura 25. Adenocarcinoma in situ com bordos em plumagem Figura 26. Neoplasia maligna: citoplasma aberrante Figura 27. Carcinoma invasor Figura 28. Histopatologia de paciente com carcinoma invasor Figura 29. Adenocarcinoma invasor

11 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO DESENVOLVIMENTO ALTERAÇÕES CELULARES BENIGNAS (REATIVAS OU REPARATIVAS) METAPLASIA ESCAMOSA IMATURA REPARAÇÃO ATROFIA COM INFLAMAÇÃO RADIAÇÃO ACHADOS MICROBIOLÓGICOS CÉLULAS ESCAMOSAS ATÍPICAS DE SIGNIFICADO INDETERMINADO, POSSIVELMENTE NÃO NEOPLÁSICAS - ASC-US CÉLULAS ESCAMOSAS ATÍPICAS DE SIGNIFICADO INDETERMINADO, NÃO PODENDO SE EXCLUIR LESÃO INTRAEPITELIAL DE ALTO GRAU - ASC-H CÉLULAS GLANDULARES ATÍPICAS DE SIGNIFICADO INDETERMINADO, POSSIVELMENTE NÃO NEOPLÁSICAS AG-US, E CÉLULAS GLANDULARES ATÍPICAS DE SIGNIFICADO INDETERMINADO, QUANDO NÃO SE PODE EXCLUIR LESÃO INTRAEPITELIAL DE ALTO GRAU CÉLULAS ATÍPICAS DE ORIGEM INDEFINIDA, POSSIVELMENTE NÃO NEOPLÁSICAS E CÉLULAS ATÍPICAS DE ORIGEM INDEFINIDA, QUANDO NÃO SE PODE EXCLUIR LESÃO DE ALTO GRAU LESÃO INTRAEPITELIAL DE BAIXO GRAU - LSIL LESÃO INTRAEPITELIAL DE ALTO GRAU - HSIL LESÃO INTRAEPITELIAL DE ALTO GRAU, NÃO PODENDO EXCLUIR MICROINVASÃO OU CARCINOMA EPIDERMÓIDE INVASOR CARCINOMA IN SITU ADENOCARCINOMA IN SITU CARCINOMA EPIDERMÓIDE INVASOR... 73

12 2.17 ADENOCARCINOMA INVASOR CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 85

13 13 1 INTRODUÇÃO O câncer do colo do útero consolida-se cada vez mais como um grave problema de saúde pública. Sua incidência cresce progressivamente e muitos óbitos poderiam ser evitados com ações e programas de prevenção e detecção precoce (TAVARES; PRADO, 2006). A evolução lenta deste tipo de câncer, suas lesões precursoras e as atipias são estudadas através do exame citopatológico de Papanicolaou, cujo nome é referente ao seu criador, o médico grego Geórgios Papanicolaou, considerado o pai da citologia. É um exame seguro e eficiente, que torna possível perceber que o problema não deveria ter a extensão que possui. A prevenção deste tipo de câncer é muitas vezes mais barata que o tratamento de um câncer invasivo, que requer procedimentos de alto custo. (TAVARES; PRADO, 2006). Por ser um país com dimensões continentais e altos índices de desigualdade socioeconômica regional, o Brasil possui grande incidência de câncer do colo uterino, principalmente nas regiões norte e nordeste. É na região norte onde morrem mais mulheres por essa causa (TAVARES; PRADO, 2006). Por falta de políticas públicas, a população feminina do país fica sem saber que as atipias e lesões precursoras deste tipo de câncer podem ser curáveis em até 100% dos casos quando tratadas precoce e adequadamente. A detecção precoce tem sido uma estratégia segura e eficiente para modificar as taxas de incidência e mortalidade deste câncer. Quando o rastreamento é realizado dentro de padrões de qualidade, apresenta uma alta cobertura e as lesões iniciais são tratadas, a redução desta neoplasia pode chegar a 90%. Por isso, a implantação de exames preventivos periódicos deve ser priorizada (TAVARES; PRADO, 2006). Evidências epidemiológicas comprovaram que a infecção pelo vírus do papiloma humano (HPV) é causa necessária, mas não suficiente para a ocorrência do câncer do colo do útero. Baixas coberturas do exame de rastreamento e modificações na exposição aos fatores de risco para infecção pelo HPV tem sido descritos nas análises da situação epidemiológica do câncer do colo do útero (AYRES; SILVA, 2010). As campanhas governamentais de rastreamento criadas até hoje foram importantes, levaram as mulheres a procurar os serviços de saúde, principalmente no período de maior divulgação, entretanto, a conscientização de que o exame preventivo é um exame que se faz de modo sistemático, ainda não está evidente (TAVARES; PRADO, 2006).

14 14 O ideal seria um trabalho regular, sistematizado, com profissionais qualificados, que valorizassem, além do exame, a educação e a divulgação da prevenção para a população. As articulações entre as instituições ainda não estão claras, falta pactuar compromissos para integrar o sistema de saúde e como resultado disso, tem acontecido a descontinuidade e a ineficiência das ações (TAVARES; PRADO, 2006). Por estas questões, o presente estudo tem como objetivo demonstrar a importância da elaboração de estratégias e da divulgação de informações para adesão da mulher brasileira ao exame preventivo, e apresentar as recomendações e condutas estabelecidas até hoje para o rastreamento de alterações no colo do útero. É importante que estas recomendações estejam adaptadas à realidade epidemiológica de cada população, às condições de estrutura e à organização da rede de serviços de saúde de cada região, pois o objetivo é apresentar informações às mulheres, atualizar profissionais da área, promover a adesão da mulher à rede de atenção desde as ações preventivas até o tratamento, reduzir a incidência das alterações e a progressão para o carcinoma invasor e diminuir as repercussões físicas, psíquicas e sociais, melhorando a qualidade de vida da mulher brasileira.

15 15 2 DESENVOLVIMENTO O câncer não é uma doença única, é um conjunto de doenças diferentes resultante de alterações que determinam um crescimento celular desordenado, não controlado pelo organismo, que resulta na formação de um tumor, comprometendo tecidos e órgãos, tendo como principal via de disseminação a linfática (BRASIL, 2002). O prognóstico é tanto pior quanto mais indiferenciado é o tumor (SIQUEIRA et al., 2014). No caso do câncer do colo do útero, conhecido também como câncer ou carcinoma cervical, o órgão é acometido em uma parte específica, o colo, que fica em contato com a vagina (BRASIL, 2002). O colo uterino apresenta duas mucosas, a escamosa, que recobre a ectocérvice, o fundo de saco vaginal e a vagina, e é revestida pelo epitélio escamoso estratificado não queratinizado. E a glandular, que recobre a superfície interna do colo, sobretudo na endocérvice, que corresponde ao canal cervical, está situada entre o orifício externo, em sua abertura para a vagina, e o istmo uterino, que leva a cavidade uterina e é revestida por epitélio cilíndrico ou colunar mucíparo, sendo monoestratificado (KOSS; GOMPEL, 2006). O tumor se inicia a partir da replicação desordenada de células anormais na junção escamo colunar, a JEC (área do colo na qual o epitélio do tipo endocervical encontra o epitélio estratificado escamoso não queratinizado), do epitélio de revestimento do órgão, invadindo o tecido adjacente, o estroma (BRASIL, 2013a). Normalmente progride lentamente, por anos, antes de atingir o estágio invasor da doença, quando a cura se torna mais difícil, quando não impossível (BRASIL, 2006). Em casos raros, ele pode se desenvolver em períodos mais curtos, por isso é importante que seja feita sua detecção precoce (BRASIL, 2014a). Na infância e no período pós-menopausa, geralmente, a JEC situa-se dentro do canal cervical. Quando ocorre produção estrogênica, geralmente a JEC situa-se ao nível do orifício externo ou para fora deste (ectopia ou eversão), característica que a torna mais vulnerável às infecções de transmissão sexual. Nesta situação, o epitélio colunar fica em contato com um ambiente vaginal ácido, hostil às suas células. Assim, células subcilíndricas (de reserva) bipotenciais, através de uma metaplasia, se transformam em células mais adaptadas (escamosas), dando origem à um novo epitélio, situado entre os epitélios originais, chamado de terceira mucosa ou zona de transformação (zona T). Nesta região, pode ocorrer obstrução dos ductos excretores das glândulas endocervicais subjacentes, dando origem a estruturas císticas sem significado patológico, chamadas de Cistos de Naboth. É nessa zona onde se

16 16 localizam mais de 90% dos cânceres do colo do útero (LIMA; ALVES, 2009; BRASIL, 2013a). O processo metaplásico configura a substituição do epitélio cilíndrico original, por outro metaplásico. A metaplasia tem início com uma hiperplasia de células de reserva. Essas células de reserva se organizam em camadas estratificadas e com o tempo, passam a assumir as mesmas características das células escamosas. A área de metaplasia representa a região de reepitelização ou zona de transformação (ZT). Essa região possui grande modificação celular, apresenta duas fases distintas: imatura e madura, e também sofre agressões de agentes externos veiculados principalmente pelas relações sexuais. Isso possibilita o surgimento de um processo metaplásico atípico, podendo evoluir para uma displasia e até mesmo para um carcinoma, e envolve os processos reativos benignos até o adenocarcinoma in situ. São exemplos destes processos a hiperplasia microglandular, a endometriose, a metaplasia tubária e a reação de Arias Stella (AZEVEDO; SILVA, 2013). O termo displasia significa perda da forma ou forma diferente. Durante o processo de diferenciação, a célula primitiva, comprometida com uma linhagem específica, entra em um processo de amadurecimento através de estímulos externos (inflamatório, físico, químico, viral) ou sem uma causa definida, fazendo com que a expressão gênica do RNA mensageiro, que será sintetizado, seja anômala. As células formadoras dos tecidos que desenvolvem displasia sofrem alterações em suas características morfológicas. As displasias são mais evidentes em tecidos epiteliais, já em outros tecidos (mesoderma e sangue) a morfologia displásica não é tão expressa (AZEVEDO; SILVA, 2013). Nas displasias o processo de diferenciação ocorre dentro da proliferação normal, obedecendo ao ciclo celular. Poderá ocorrer uma hiperplasia, contudo é um processo clonal controlado. Esta é a principal diferença entre processos displásicos e processos neoplásicos: a célula consegue cumprir o seu programa de amadurecimento. A displasia de um modo geral mantém a estrutura do tecido, como esse tecido dá seguimento à estratificação, as células maduras são atingidas. Nas células das camadas inferiores o epitélio é mantido, porém também há displasia em células imaturas. Para que o processo displásico seja refletido nas camadas superiores é necessário que o núcleo discariótico (alterado) da célula imatura seja preservado imaturo, o conteúdo de DNA na célula discariótica é transferido das células imaturas para as células da camada superior do epitélio, permitindo apenas o desenvolvimento citoplasmático, compreendendo uma lesão de baixo grau. É possível também que a displasia se mantenha apenas nas camadas profundas do epitélio. Neste caso a displasia é entendida

17 17 como de alto grau, devido a maior possibilidade de proliferação das células primitivas (AZEVEDO; SILVA, 2013). Mesmo que a célula basal seja alterada, ela tenta se diferenciar desta forma em uma tentativa do epitélio ser mantido. A evolução desse processo é basicamente funcional, uma modificação gênica determina uma alteração de natureza clonal e pode em alguns casos sofrer regressão (AZEVEDO; SILVA, 2013). O desenvolvimento da lesão pré-cancerosa se dá de acordo com o sentido da proliferação celular, as lesões que são originadas no epitélio escamoso, junto a JEC, avançam para a ectocérvice conservando a maturação do epitélio original, já as lesões que partem do epitélio glandular migram para a endocérvice na forma de metaplasia escamosa, que apresenta uma maturação comprometida (AZEVEDO; SILVA, 2013). Existem duas principais categorias de carcinomas invasores do colo do útero, dependendo da origem do epitélio comprometido: o carcinoma epidermóide, tipo mais incidente e que acomete o epitélio escamoso (representa cerca de 80% dos casos), e o adenocarcinoma, tipo mais raro e que acomete o epitélio glandular (10% dos casos) (BRASIL, 2013a). Raramente produzem sintomas. Mas quando estão presentes, eles podem passar despercebidos como uma fina secreção vaginal aquosa que pode ser notada após a relação sexual. Quando ocorre secreção anormal, sangramento irregular ou sangramento depois da relação sexual, leucorreia e dor abdominal ou pélvica, com queixas urinárias ou intestinais, a doença pode estar em estágio avançado (SIQUEIRA et al., 2014). Sua origem também se dá por condições multifatoriais. Estes fatores causais podem agir em conjunto ou em sequência e determinam a regressão ou a persistência da infecção pelo Papilomavírus Humano (HPV), e também sua progressão para lesões precursoras ou câncer. São eles qualquer situação, hábito, condição ambiental ou fisiológica, que aumente a vulnerabilidade de um indivíduo ou grupo, quanto à doença ou ao estado não saudável. A resposta imune inata e humoral, a associação com Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS), imunossupressão por transplantes de órgão sólidos, a ativação de proto-oncogenes ou inativação dos genes supressores de tumor, o polimorfismo da proteína p53, a idade, o tabagismo (dependendo do número de cigarros fumados por dia e início em idade precoce), o sobrepeso, a obesidade, o sedentarismo, o uso prolongado de contraceptivos orais e corticosteróides, a baixa ingestão de vitamina A e C, beta-caroteno e ácido fólico, o início precoce da atividade sexual, a multiplicidade de parceiros, a baixa escolaridade e o baixo

18 18 nível socioeconômico, a multiparidade, a higiene íntima inadequada, o histórico de DST e a infecção pelo HPV são alguns exemplos (SIQUEIRA et al., 2014). Já a prática de atividade física é um fator de proteção (FALCÃO et al., 2014). Segundo a Organização Mundial de Saúde, a OMS, a incidência deste tipo de câncer pode ocorrer na faixa etária de 20 a 29 anos, o risco aumenta nas mulheres entre 30 e 39 anos e atinge seu pico na faixa de 40 a 60 anos. Segundo Souto (2005), alguns tipos de Papilomavírus humano (HPV), nos últimos anos, estão sendo responsáveis pelo desenvolvimento de lesões e malignidade nas regiões que comumente infectam (SOUTO; FALHARI; CRUZ, 2005). De acordo com dados da OMS, o HPV é responsável por cerca de 5% a 10% de todos os cânceres do mundo. Sua infecção é considerada a doença sexualmente transmissível mais comum. Seu pico de incidência ocorre aos 20 anos e o pico de detecção de alterações ocorre aos 30 anos. Dados globais demonstraram que quase todas as pessoas entrarão em contato com o vírus em algum momento da vida. Estima-se que cerca de 80% das mulheres sexualmente ativas irão adquirir a infecção ao longo de suas vidas. Aproximadamente 291 milhões de mulheres no mundo são portadoras (BRASIL, 2015c). O HPV é um vírus que pertence à família Papillomaviridae, do gênero Papilomavírus. Não possui envelope, tem simetria icosaédrica e nm de diâmetro, com capsídeo composto por 72 capsômeros e um genoma de DNA dupla fita circular, com cerca de pares de bases. Mais de 200 tipos já foram identificados, cerca de 40 destes infectam o trato genital feminino e 13 tipos são reconhecidos como oncogênicos para o colo uterino pela Iarc (International Agency for Research on Cancer) (FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2012; SOUTO; FALARI; CRUZ, 2005). É altamente contagioso, sendo possível infectar-se com uma única exposição. Infecta tanto as mucosas quanto os tecidos cutâneos não íntegros, podendo ser classificado segundo seu tropismo como mucosotrópicos (alto risco) ou cutaneotrópicos (baixo risco). A principal forma de contágio é pela via sexual, que inclui contato oral-genital, genital-genital ou mesmo manual-genital, por meio de abrasões ou microlacerações da pele e da mucosa. Também pode ser transmitido da mãe para filho no momento do parto e através das mãos contaminadas pelo vírus, objetos, toalhas e roupas, desde que haja secreção com vírus vivo em contato com pele ou mucosa não íntegra, independendo do sexo (BRASIL, 2015c).

19 19 Esta infecção, por si só, não representa uma causa suficiente para o surgimento da neoplasia, faz-se necessária sua persistência e, em sua maioria, regride espontaneamente, entre seis meses a dois anos após exposição (BAZZO et al., 2014). O sistema imunológico consegue combater de maneira eficiente alcançando a cura, com eliminação completa do vírus, principalmente entre os mais jovens, não chegando a apresentar manifestações. O vírus pode permanecer no organismo por vários anos também sem causar nenhuma manifestação (BRASIL, 2014a). No pequeno número de casos nos quais a infecção persiste, sendo causada por um subtipo viral oncogênico, pode ocorrer o desenvolvimento de lesões, cuja identificação e tratamento adequado possibilitam a prevenção da progressão para o câncer invasivo (BAZZO et al., 2014). Os tipos são classificados entre vírus de alto ou baixo risco oncogênico, de acordo com a propensão das células infectadas à transformação neoplásica, ou seja, estão relacionados ao comportamento do seu genoma no núcleo da célula hospedeira. HPVs de baixo risco oncogênico tendem a manter o seu DNA íntegro, circular e epissomal, diferente dos HPVs de alto risco oncogênico, cujas fitas de DNA circular se abrem, sofrem deleções e se integram ao genoma da célula hospedeira. Os tipos de HPV considerados de baixo risco oncogênico são representados principalmente pelos tipos 6, 11, 40, 42, 43, 54, 61, 70, 72, 81. Aqueles considerados de alto risco oncogênico, estando frequentemente associados à lesão intraepitelial de alto grau e ao carcinoma invasor, são representados principalmente pelos tipos 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82. (SOUTO; FALARI; CRUZ, 2005; FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2012) Os subtipos 16 e 18 são responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer do colo do útero em todo mundo e os subtipos 6 e 11 por 90% das verrugas anogenitais (BRASIL, 2015a). Os tipos de HPV são caracterizados por diferentes sequências de bases de nucleotídeos. Um novo tipo é reconhecido, quando a sequência de DNA difere mais de 10% dos tipos já existentes. Quando essas diferenças encontram-se entre 2 e 10%, define-se um subtipo e quando as diferenças são menores de 2%, define-se uma variante (ANDRADE, 2012). O ciclo normal da infecção pelo HPV passa por cinco etapas consecutivas: a infecção, a manutenção do genoma, a fase proliferativa, a amplificação genômica e a síntese e liberação de novas partículas virais (FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2012).

20 20 Segundo Ferraro (2011) e Souto (2005), a infecção inicial por HPV ocorre nas células tronco, localizadas nas camadas mais baixas do epitélio estratificado, mediante um lento processo de endocitose, a partir da ligação a um receptor específico na superfície das células basais. As células da camada basal se dividem e, posteriormente, passam por um processo de diferenciação gerando células epiteliais maduras. As células de divisão transitória produzem células filhas que migram da camada basal, direcionando-se às camadas mais externas, diferenciando-se ao longo do trajeto. Após a entrada do HPV na célula, ocorre a perda do capsídeo e o transporte do genoma para o núcleo, onde vai persistir como DNA extracromossomial (epissomal), e o número de cópias virais aumenta, pois o processo de diferenciação celular não ocorre, mas as células continuam sintetizando DNA e expressando marcadores de proliferação. Ao se dividirem, estas células infectadas distribuem o DNA viral entre as células filhas. Uma das células filhas migra da camada basal e inicia o programa de diferenciação celular (ANDRADE, 2012; FERRARO et. al., 2011; FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2012; SOUTO; FALARI; CRUZ, 2005). A montagem das partículas virais, o empacotamento do DNA celular e a liberação das partículas ocorrem na camada superficial. As outras células filhas continuam dividindo-se na camada basal e servem de reservatório de DNA viral para as próximas divisões celulares. Como a produção do HPV é restrita às células suprabasais, as células na camada basal não são lisadas pela produção de novos vírus, continuando a proliferação (ANDRADE, 2012; FERRARO et. al., 2011; FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2012; SOUTO; FALARI; CRUZ, 2005). De acordo com Souto (2005), Ferraro (2011) e Ferraz (2012), o genoma do HPV possui regiões conhecidas como fases de leitura aberta (Open Reading Frames) e uma região não-codificadora. As fases de leitura aberta são organizadas em regiões: a região precoce (early), expressa logo após a infecção, composta pelos genes E1, E2, E4, E5, E6, E7, e a região tardia (late), composta pelos genes L1 e L2, que codificam as proteínas do capsídeo. A região não-codificadora é a LCR (Long Control Region), que varia de 400 a 1000 pares de base e está localizada entre as regiões L1 e E6. Nesta região, existem sequências estimuladoras e repressoras da transcrição viral, além da origem de replicação, sincrônica com o ciclo celular do hospedeiro. (FERRARO et al., 2011; FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2012; SOUTO; FALARI; CRUZ, 2005) A expressão dos genes virais é regulada e dependente da diferenciação das células infectadas pelo HPV. Após entrada nas células hospedeiras, os genes E1 e E2, que codificam

21 21 proteínas que são vitais para a replicação do DNA viral e controle da transcrição gênica do vírus, são expressos primeiro. Estes genes também são responsáveis por manter o DNA viral como um epissoma. Além disso, regulam um número estável de 20 a 100 cópias do DNA do HPV por célula. E2 facilita a separação do genoma do HPV durante a divisão celular, resultando na distribuição do DNA do HPV nas células filhas, e está envolvido na promoção da montagem da partícula viral. A transcrição de E1 e E2 causa repressão de E6 e E7, permitindo a função de supressão tumoral da proteína retinoblastoma (prb) e de controle da diferenciação da proteína p53, mantendo a homeostase epitelial. A proteína (ou gene supressor de tumor) p53 atua como uma das principais vias de controle do ciclo celular, interrompendo o ciclo em células com DNA alterado, reparando o DNA e induzindo a apoptose nas células cujo reparo do DNA não foi possível. A proteína E4 é expressa nos estágios tardios da infecção e tem um papel importante na alteração da matriz intracelular, maturação e liberação das novas partículas virais. As proteínas E5, E6 e E7 são importantes para a amplificação do genoma viral (FERRARO et al., 2011; FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2012; SOUTO; FALARI; CRUZ, 2005). As regiões tardias L1 e L2 codificam as proteínas virais dos capsídeos durante os últimos estágios da replicação dos vírus. A proteína L1 é expressa após a L2 no ciclo de replicação viral e atua na montagem das partículas virais. A proteína L2 interage com E2, facilita o transporte da L1 para o núcleo e tem papel no encapsulamento do DNA viral (FERRARO et al., 2011; FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2012; SOUTO; FALARI; CRUZ, 2005). O desenvolvimento da neoplasia está associado à perda da regulação do ciclo produtivo do HPV, evento observado em infecções persistentes pelo HPV de alto risco oncogênico, que tende a integrar o seu genoma ao da célula hospedeira (FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2012). Se não há transcrição de E1 e E2, os genes E6 e E7 estarão disponíveis para, respectivamente, ligarem-se às proteínas p53 e prb, inibindo a ação destes fatores celulares. A proteína E7 inibe a atividade da prb, que forma complexos estáveis com o fator de transcrição E2F, resultando em efeitos antiproliferativos. Mas, o E2F quando livre, desencadeia o processo de replicação do DNA. A inativação da prb pela proteína E7 do HPV resulta em um aumento da expressão de uma proteína conhecida como p16ink4, que tem sua expressão controlada pela prb, nas células infectadas. A proteína p16ink4a exerce papel fundamental nos mecanismos de regulação do ciclo celular das células eucarióticas. Essa

22 22 molécula faz parte do controle da transição do ciclo celular, mediada pela prb. Quando expressa, a p16ink4a tem efeito antiproliferativo. Os produtos dos genes E6 e E7 se ligam à p53, marcando-a para degradação, mediada por um processo proteossômico. Esta degradação compromete a integridade do DNA replicado, causando instabilidade cromossomal, imortalização e proliferação anormal das células transformadas, acúmulo de mutações e inibição da resposta imune das células tumorais, favorecendo o desenvolvimento do tumor (ANDRADE, 2012; FERRARO et al., 2011; FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2012). A alta velocidade de proliferação das células infectadas que já não é mais restrita às camadas inferiores do epitélio, a perda de polaridade e maturação das células com perturbação da arquitetura tecidual, assim como a perda da capacidade de completar o ciclo produtivo do vírus, diferenciam as lesões de baixo grau, das lesões de alto grau e carcinoma provocados por HPV de alto risco oncogênico (FERRAZ; SANTOS; DISCACCIATI, 2012). Estima-se que somente cerca de 5% das pessoas infectadas pelo HPV desenvolverá alguma forma de manifestação, desencadeada pela diminuição da resistência do organismo e pela multiplicação do vírus. O período necessário para surgirem as primeiras manifestações é de aproximadamente 2 a 8 meses, mas pode demorar até 20 anos. Por este motivo não é possível determinar se o contágio foi recente ou antigo (BRASIL, 2014a). Elas podem se manifestar de duas formas: clínica e subclínica. As clínicas podem ser únicas ou múltiplas, restritas ou difusas, se apresentam como verrugas ou lesões exofíticas, são tecnicamente denominadas condilomas acuminados e popularmente chamadas "crista de galo", "figueira" ou "cavalo de crista". Têm aspecto de couve-flor e tamanho variável e são visíveis a olho nu. Nas mulheres podem aparecer no colo do útero, vagina, vulva, região pubiana, perineal, perianal, ânus. E menos comumente podem estar em áreas extragenitais como conjuntiva, mucosa nasal, oral e laríngea. Dependendo do tamanho e localização, podem ser dolorosas, friáveis e pruriginosas. Já as subclínicas (não visíveis ao olho nu) podem ser encontradas nos mesmos locais e não apresentam nenhum sintoma ou sinal. A verruga genital é altamente contagiosa e a infecção subclínica tem menor poder de transmissão. Nas infecções latentes há detecção do DNA, mas não há expressão viral, e por isso, estas infecções não são transmissíveis. O desenvolvimento de qualquer tipo de lesão clínica ou subclínica em outras regiões do corpo é raro (BRASIL, 2002; BRASIL, 2015c). Segundo Ferraro (2011), quando o vírus infecta uma célula epitelial, pode resultar em uma infecção latente, produtiva ou transformante. Na latência, há persistência do DNA circular, com baixo número de cópias epissomais, que se duplicam junto com as células

23 23 basais. O tempo entre o início da infecção produtiva e a liberação das partículas virais é de cerca de três semanas, tempo necessário para o ceratinócito basal sofrer diferenciação completa e descamação. Já na infecção transformadora, não há formação de partículas virais infectantes e o DNA viral integra-se ao genoma do hospedeiro e, quando interfere na homeostase do ceratinócito, pode transformá-lo e causar alterações morfológicas e/ou funcionais progressivas, que atingem o máximo de dano quando há o estabelecimento do carcinoma (FERRARO, et. al., 2011). O diagnóstico das verrugas ano-genitais pode ser feito por meio do exame clínico e as lesões subclínicas podem ser diagnosticadas por meio de exames laboratoriais ou do uso de instrumentos com poder de magnificação (lentes de aumento), após a aplicação de reagentes químicos para contraste (BRASIL, 2015c). As adolescentes possuem um risco três vezes maior de contrair o vírus. Isso e a elevada frequência de infecções por microrganismos se dão pelo aumento da precocidade nas relações sexuais, aumento no número de parceiros, falta do uso constante do preservativo, uso inadequado de métodos contraceptivos de barreira, como anticoncepcionais orais (associados ao aumento da transcrição de tipos de HPV), e à maior suscetibilidade ao trauma durante a relação sexual devido à produção diminuída de muco cervical (BAZZO et al., 2014). Nesta fase da vida a atividade biológica cervical está em nível máximo. O epitélio colunar da endocérvice está mais exposto. A replicação celular e substâncias presentes no meio cervical facilitam a infecção (PINTO; BARBOSA; PAIVA, 2012). Existe também uma maior exposição da mucosa genital feminina aos fluidos seminais e, nas adolescentes pós-menarca, existe a imaturidade do colo do útero associada a um ph vaginal elevado (LIMA; ALVES, 2009). Além de variáveis como o tabagismo (metabólicos carcinogênicos do tabaco nas secreções cervicais, dano genômico à célula por genotoxinas, imunossupressão local que permite maior facilidade na penetração do vírus nas células), gravidez, higiene íntima inadequada e nível social, citados anteriormente, a desnutrição, o uso de álcool, radiação ultravioleta e história anterior de verrugas genitais, também podem influenciar no aparecimento das infecções subclínicas (PINTO; BARBOSA; PAIVA, 2012). Aspectos relacionados à imunidade e à genética podem influenciar os mecanismos que determinam a regressão ou a persistência da infecção e também a progressão para lesões precursoras ou câncer (BRASIL, 2015c).

24 24 A infecção prévia pelo HIV e coinfecções podem atuar como cofatores na ativação de mecanismos de transformação celular ou deprimindo a imunidade local do trato genital (PINTO; BARBOSA; PAIVA, 2012). A ocorrência de infecção pelo HPV durante a gravidez não implica em má formação do feto. O parto normal não é contra-indicado, pois, apesar de ser possível a contaminação do bebê, o desenvolvimento de lesões é muito raro. Pode também ocorrer contaminação antes do trabalho de parto e a opção pela cesariana não garante a prevenção da transmissão da infecção. A via de parto (normal ou cesariana) deverá ser determinada pelo médico após análise individual de cada caso (BRASIL, 2015c). A OMS ressalta que a melhor forma de prevenir a infecção em jovens é a vacinação. Ela prioriza meninas de 9 a 13 anos de idade, que provavelmente não iniciaram atividade sexual, e portanto, nunca entraram em contato com o vírus. Para garantir proteção contra os principais subtipos de HPV, a vacina será ofertada para adolescentes do sexo feminino da faixa etária de 9 a 11 anos, neste ano de 2015, nas unidades básicas de saúde e também em escolas públicas e privadas, de forma articulada com as unidades de saúde de cada região. Sua implantação é gradativa. Em 2014, a população alvo da vacinação foi composta por adolescentes de 11 a 13 anos e a partir de 2016, serão vacinadas as meninas de 9 anos de idade. Elas devem tomar todas as doses previstas na vacinação: a segunda, dois meses depois da primeira, e a terceira seis meses depois. No entanto, o Ministério da Saúde irá adotar o esquema estendido: a segunda, seis meses depois da primeira, e a terceira, de reforço, cinco anos depois (BRASIL, 2015c). Com isso, os meninos passam a ser protegidos indiretamente com a vacinação no grupo feminino (BRASIL, 2014a). Existem duas vacinas profiláticas contra HPV aprovadas e registradas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária, a ANVISA e que estão comercialmente disponíveis: a vacina quadrivalente, da empresa Merck Sharp & Dohme (nome comercial Gardasil), que confere proteção contra HPV 6, 11, 16 e 18, e a vacina bivalente, da empresa Glaxo-Smith- Kline (nome comercial Cervarix), que confere proteção contra HPV 16 e 18 (BRASIL, 2015c). A vacina quadrivalente é indicada para mulheres e homens entre 9 e 26 anos de idade e vacina bivalente é indicada para mulheres entre 10 e 25 anos de idade. No momento as clínicas de vacinação ainda não estão autorizadas a aplicar as vacinas em faixas etárias superiores às estabelecidas pela ANVISA (BRASIL, 2015c).

25 25 O Ministério da Saúde implantou no calendário vacinal, em 2014, a vacina quadrivalente, com 98% de eficácia (BRASIL, 2015c). Ela é contra-indicada para gestantes, indivíduos acometidos por doenças agudas e com hipersensibilidade aos componentes (princípios ativos ou excipientes) de imunobiológicos (BRASIL, 2015c). Na rede privada, as vacinas foram implantadas antes da vacinação chegar na rede pública. O custo é alto, pois o valor das três doses ultrapassa mil reais (BRASIL, 2015c). Para produção desta vacina são utilizadas técnicas moleculares avançadas nas quais a proteína viral L1 de cada tipo de vírus é produzida em laboratório. Estas proteínas se organizam espontaneamente formando os capsômeros e, em seguida, uma estrutura semelhante ao vírus inteiro que é chamada de Partícula Semelhante a Vírus (VLP Virus Like Particules). As VLPs são mais imunogênicas que as proteínas solúveis utilizadas nas vacinas convencionais e não apresentam potencial infeccioso nem oncogênico, pois não possuem material genético viral. Para produção das VLPs, foi feito inicialmente cultivo do HPV de interesse em laboratório, clonagem do gene L1 de cada tipo de HPV e, em seguida, foi feita a expressão de cada uma das proteínas L1 recombinantes, e posterior purificação da VLP (VEZPA JUNIOR, 2006). A imunização não substitui a realização do exame preventivo e nem o uso do preservativo nas relações sexuais. Mas apesar de sempre recomendado, o uso de preservativo (camisinha) durante todo contato sexual, com ou sem penetração, não protege totalmente, pois não cobre todas as áreas passíveis de serem infectadas. Na presença de infecção na vulva, na região pubiana, perineal e perianal ou na bolsa escrotal, o HPV poderá ser transmitido apesar do uso do preservativo. A camisinha feminina, que cobre também a vulva, evita mais eficazmente o contágio se utilizada desde o início da relação sexual (BRASIL, 2015c). As mulheres vacinadas, quando alcançarem a idade preconizada, deverão realizar o exame preventivo, pois a vacina não protege contra todos os subtipos oncogênicos do HPV (BRASIL, 2014a). Nenhuma das vacinas é terapêutica, ou seja, não há eficácia contra infecções ou lesões já existentes (BRASIL, 2014a). Mulheres que iniciaram a atividade sexual ou que foram previamente tratadas podem se beneficiar da vacina e outras não. Nestes casos a decisão sobre a vacinação deve ser individualizada, levando em conta as expectativas e a relação custo-benefício pessoal. Não existe risco à saúde caso uma pessoa que já tenha tido contato com o HPV for vacinada (BRASIL, 2015c).

26 26 Existem ainda lacunas de conhecimento sobre a vacinação, relacionadas à adesão ao esquema vacinal, à duração da eficácia, à eventual necessidade de dose de reforço e à proteção cruzada para outros tipos virais (BRASIL, 2013a). O Sistema Único de Saúde, o SUS, oferece Unidades Básicas de Saúde, onde as pacientes são atendidas, examinadas, diagnosticadas e encaminhadas, caso apresentem algum tipo de alteração que necessite de encaminhamento (BRASIL, 2011). Na rede privada, as mulheres devem pagar ou utilizarem seus convênios para serem atendidas e examinadas, em consultórios particulares. A vantagem desta rede é que o responsável pela consulta pode fazer o uso de alguns métodos complementares que não estão dispostos no atendimento da rede pública (BRASIL, 2015c). No Brasil, a estratégia adotada no atendimento para rastreamento de alterações é o exame de Papanicolaou, disponível nos postos de coleta em todos os Estados da Federação, conhecido também como exame citopatológico preventivo, citologia oncótica ou colpocitologia oncótica (BRASIL, 2011). É um procedimento gratuito, seguro, simples, de baixo custo para o governo e consultórios, de fácil execução e fácil aceitação pela população, indolor, não-invasivo, rápido, eficaz, com sensibilidade e especificidade comprovadas. Pode, no máximo, causar um pequeno desconforto que diminui se a mulher conseguir relaxar e se o exame for realizado com boa técnica e de forma delicada (BRASIL, 2015c). Seu diagnóstico deve ser confirmado pela histopatologia, através da biópsia incisional (retirada de um ou mais fragmentos de área alterada) dirigida por colposcopia, biópsia em cone, curetagem endocervical ou biópsia excisional através da cirurgia de alta freqüência (CAF). Dependendo do diagnóstico, a paciente deve ser encaminhada para outras Unidades de Saúde (BRASIL, 2013a). É um exame que analisa as células do colo do útero através de um esfregaço ou raspado de células esfoliadas do epitélio cervical e vaginal (SIQUEIRA et al., 2014). Pode detectar alterações celulares de natureza degenerativa, reativa e reparativa, alterações celulares de significado indeterminado (em células escamosas e glandulares), pode também identificar agentes biológicos, detectar lesões intraepiteliais cervicais, detectar neoplasias malignas, avaliar quadros hormonais e dar seguimento dos casos tratados (BRASIL, 2015a). Permite frequentes repetições de amostragem celular, importante para a avaliação da progressão ou da regressão após tratamento de uma enfermidade, porque não provoca dano tecidual (KOSS; GOMPEL, 2006).

27 27 Os esfregaços representam uma superfície corporal maior que uma biópsia. Este método pode acessar áreas que uma biópsia não alcança, como por exemplo, a pelve renal. As estruturas celulares de uma célula isolada no esfregaço sofrem menor distorção do que na biópsia. Também é um método que permite a visão tridimensional, que é conseguida focalizando-se o microscópio para cima e para baixo (SOLOMON; NAYAR, 2005). A determinação de certos estados hormonais é melhor avaliada pela citologia do que na biópsia. Os esfregaços permitem avaliar melhor a natureza de inflamação e infecções, como por exemplo, fungos, leveduras e outros parasitas, que são facilmente reconhecidos, podendo-se fazer colorações especiais como nos tecidos. As alterações de radiação e outras formas de terapias ficam bem evidenciadas (KOSS; GOMPEL, 2006). Mas este exame possui alguns limites tais como a qualidade da coleta, preparo inadequado dos esfregaços, defeitos de fixação e coloração, inexperiência, fadiga e falta de atenção do observador, células esfoliadas que podem não representar a verdadeira natureza da lesão, como por exemplo, células cancerosas pouco diferenciadas são frequentes, como as células esfoliadas de uma neoplasia de componentes mistos. As amostras de células podem ser originadas de um local não adequado, como por exemplo, obter-se células hepáticas na punção de líquido ascítico. A extensão de uma lesão pode ser calculada pela citologia, pois não há correlação entre o número de células esfoliadas e o tamanho da lesão. Mas a localização exata de uma lesão não pode ser definida, como por exemplo, uma célula escamosa maligna no escarro pode ser da mucosa oral, da faringe, laringe ou brônquios (SOLOMON; NAYAR, 2005). A interpretação citológica é subjetiva, baseada na interpretação individual do patologista ou citopatologista, portanto os critérios morfológicos podem variar de um observador para o outro (SOLOMON; NAYAR, 2005). O teste de Papanicolaou requer uma estrutura de laboratório, com controle de qualidade interno e externo, treinamento de alta qualidade e educação continuada dos profissionais para garantir a eficiência e um sistema de comunicação dos resultados para a mulher. Quando há falhas em uma ou mais dessas áreas, situação comum nos países em desenvolvimento, o rastreamento tem impacto positivo inferior ao esperado (BRASIL, 2010). A coleta dos esfregaços é representada pela coleta para esfregaço vaginal, que consiste em recolher células que descamaram espontaneamente no fundo de saco posterior da vagina e superior (hormonal), e para esfregaço cervical, que consiste em raspar a mucosa de modo a

28 28 soltar as células da ectocérvice (com auxílio da espatúla de Ayre) ou da endocérvice (escovação endocervical) (SOLOMON; NAYAR, 2005). Para isso, é introduzido um espéculo vaginal e procede-se à escamação ou esfoliação da superfície externa e interna do colo (BRASIL, 2008). Os esfregaços nas lâminas devem ser fixados imediatamente, preferencialmente com álcool a 96%, para preservação do estado morfológico das células e para evitar a dessecação, que deforma as células e altera suas afinidades tintoriais. Os exames devem ser enviados ao laboratório o mais breve possível (SOLOMON; NAYAR, 2005). Uma amostra satisfatória é constituída de um número adequado de células bem preservadas, sem hemácias ou células do estroma devido a uma abrasão excessivamente vigorosa, presença de células endocervicais e/ou metaplásicas (KOSS; GOMPEL, 2006). Já a amostra considerada insatisfatória pode ser rejeitada por alguns motivos, como identificação incorreta, lâmina quebrada, material acelular ou hipocelular, células muito obscuras, muita quantidade de sangue, artefatos de dessecamento, grande número de leucócitos, contaminantes externos, sobreposição celular (KOSS; GOMPEL, 2006). Qualquer amostra com células anormais é, por definição, satisfatório para avaliação. Se existe uma preocupação com a possibilidade do comprometimento da amostra, pode-se anexar um adendo indicando que não é possível excluir uma anormalidade mais grave (SOLOMON; NAYAR, 2005). Nos casos de mulheres grávidas, não se deve perder a oportunidade para a realização do rastreamaento. Pode ser feito em qualquer período da gestação, preferencialmente até o 7º mês. A coleta deve ser feita com a espátula de Ayre, sem usar escova de coleta endocervical. E para mulheres virgens, a coleta não deve ser realizada na rotina. A ocorrência de condilomatose na genitália externa, principalmente vulvar e anal, é um indicativo da necessidade de realização do exame do colo, devendo-se ter o devido cuidado e respeitar a vontade da mulher. E para mulheres submetidas à histerectomia total, recomenda se a coleta de esfregaço de cúpula vaginal. Na histerectomia subtotal a rotina de coleta deve ser a habitual (BRASIL, 2008). A coleta também deve ser feita quando a mulher não souber informar sobre o resultado do exame anterior, seja por desinformação ou por não ter buscado seu resultado (BRASIL, 2008). É necessário ressaltar que a presença de colpites, corrimentos ou colpocervicites pode comprometer a interpretação da citopatologia. A presença de processo inflamatório intenso