Absorção da glicose, glicólise e desidrogénase do piruvato

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1 Absorção da glicose, glicólise e desidrogénase do piruvato 1- O amido é, habitualmente, o mais abundante componente glicídico da dieta. É um polímero formado exclusivamente por resíduos de D-glicose ligados entre si por ligações glicosídicas de tipo α. O amido natural é formado por dois tipos de estruturas distintas: a amilose e a amilopectina. Na amilose as ligações são exclusivamente de tipo α-1,4 enquanto na amilopectina também existem ligações do tipo α-1,6. 2- Na hidrólise do amido participam duas isoenzimas (amílases salivar e pancreática) que catalisam a rotura de ligações glicosídicas α-1,4 mas poupam as ligações α-1,6 assim como as α-1,4 das extremidades das cadeias ou as que se situam na vizinhança das ligações α-1,6. Assim, da acção das amílases digestivas sobre o amido, resulta a formação de maltose (α-dglicopiranosil-(1 4)- D-glicose), maltotriose (trímero com 3 resíduos glicose) e dextrinas limite (oligossacarídeo formado por vários resíduos glicose sendo que dois deles estão ligados por uma ligação α-1,6). 3- A hidrólise da maltose, maltotriose e dextrinas limite resulta na formação de glicose e é catalisada por duas dissacarídases que estão ancoradas no pólo apical da membrana celular dos enterócitos: a maltase (α-1,4 glicosídase) e a isomaltase (α-1,6 glicosídase). 4- A absorção da glicose e outros monossacarídeos ocorre no duodeno e jejuno. No processo de transporte transmembranar intervêm moléculas proteicas da membrana dos enterócitos (que se designam como transportadores) e por isso o transporte diz-se mediado. O transporte pode ocorrer a favor do gradiente (transporte passivo) mas nos casos da glicose e da galactose existem mecanismos de transporte contra gradiente (transporte activo). 5- No pólo apical dos enterócitos a absorção da glicose e da galactose pode ocorrer contra gradiente de concentrações e, neste caso, está indirectamente dependente da hidrólise de ATP (ATP + H 2 O ADP + Pi). (a) A bomba de sódio-potássio (ou ATPase do Na + /K + ) é um proteído da membrana citoplasmática de todas as células do organismo que, usando a energia libertada na hidrólise do ATP, promove a entrada de iões K + do meio extracelular para o citosol e a saída de iões Na + do citosol para o meio extracelular. A bomba de sódiopotássio é uma máquina biológica que faz a acoplagem de um processo exergónico (a hidrólise do ATP) com processos endergónicos (o transporte de iões Na + e K + contra gradiente). Porque a energia usada no processo de transporte destes iões provém directamente da hidrólise do ATP diz-se que este transporte activo é de tipo primário. (b) A acção da bomba de sódio-potássio cria gradientes de concentração que explicam uma tendência para a saída do K + das células e a entrada do Na + para dentro das células. No caso concreto do pólo apical dos enterócitos do jejuno existe uma proteína que é capaz de transportar conjuntamente Na + e glicose na mesma direcção; por este motivo se designa um simporter. O transportador de glicose (e galactose) existente no pólo apical dos enterócitos faz a acoplagem entre um processo exergónico (o transporte de Na + a favor do gradiente) e outro endergónico (o transporte de glicose contra gradiente). A existência do gradiente de Na + que tende a mover este ião para dentro da célula fornece a energia que permite o transporte de glicose contra gradiente. Este tipo de transporte activo diz-se secundário. 6- No pólo basal dos enterócitos o transportador da glicose é um uniporter (designado de GLUT2) e a energia envolvida no transporte da glicose é a corresponde ao seu gradiente de concentrações. O transporte dá-se sempre a favor do gradiente: dos enterócitos para o sangue durante o período absortivo e em sentido inverso quando a glicose escasseia nos enterócitos. 7- O metabolismo energético dos seres vivos pode ser interpretado como um processo no qual os nutrientes são oxidados pelo O 2 (catabolismo) gerando a energia necessária para a síntese de ATP (a partir de ADP + Pi) ao mesmo tempo que o ATP formado é hidrolisado (a ADP + Página 1 de 7

2 Pi) fornecendo a energia utilizada na síntese de múltiplas substâncias (anabolismo), na actividade muscular e na manutenção dos gradientes iónicos. Juntamente com outros mecanismos, a fome é um importante mecanismo homeostático: a ingestão de alimentos fornece ao organismo substâncias cuja oxidação permite manter a concentração de ATP praticamente constante ( estacionária ). Numa determinada célula do organismo a concentração de ATP praticamente não varia mesmo quando a sua velocidade de hidrólise aumenta porque, quando isto acontece (por exemplo, nas fibras musculares, durante o esforço físico), aumenta de forma igual a sua velocidade de síntese (formação de ATP a partir de ADP e Pi). Este aumento da velocidade de síntese de ATP implica um aumento da velocidade do catabolismo: um aumento na velocidade de oxidação dos nutrientes. 8- A glicólise é uma via metabólica do citosol das células (de todas as células) em que a glicose é, num processo exergónico, convertida em piruvato (ou lactato) e se forma, concomitantemente e num processo endergónico, ATP a partir de ADP + Pi. As enzimas da glicólise são, no seu conjunto, a máquina que permite a acoplagem dos dois processos. 9- Na maioria das células do organismo a entrada da glicose do sangue para o citoplasma dá-se a favor do gradiente e o transporte é catalisado por proteínas da membrana que são uniporters. Estes uniporters designam-se por GLUTs e podem ser produtos de genes distintos em órgãos distintos. Nos casos do pólo basal dos enterócitos e nos hepatócitos a concentração de glicose pode, em certas condições, ser mais alta no citoplasma que no sangue: nestas condições o GLUT (nestes casos, GLUT2) catalisa a saída de glicose da célula. Noutras condições ocorre o inverso e a glicose entra para estas células. No caso dos músculos porque toda a glicose que entra é imediatamente fosforilada a glicose-6-p (catálise pela cínase das hexoses; ATP + glicose ADP + glicose-6-p) e não existem, aqui, enzimas capazes de converter a glicose-6- P em glicose, o gradiente de concentrações favorece sempre a entrada de glicose. Nos músculos o transporte de glicose é catalisado pelo GLUT4 mas o número de transportadores nas membranas de uma fibra muscular varia consoante o estado hormonal e a actividade contráctil da fibra muscular. O número de GLUT4 e, consequentemente, a velocidade com que uma fibra muscular capta a glicose do sangue aumenta quando aumenta a concentração de insulina no sangue ou quando aumenta a actividade contrátil da fibra muscular em questão [1]. 10- As enzimas da glicólise são: (1) a cínase da glicose ou das hexoses 1 (glicose + ATP glicose 6-P + ADP), (2) a isomérase das fosfohexoses (glicose-6-p frutose-6-p), (3) a cínase-1 da frutose 6-P (frutose-6-p + ATP frutose-1,6-bisfosfato + ADP), (4) a aldólase (frutose-1,6-bisfosfato gliceraldeído-3-p + dihidroxiacetona-p), (5) a isomérase das trioses-p (dihidroxiacetona-p gliceraldeído-3-p), (6) a desidrogénase do gliceraldeído 3- P (gliceraldeído-3-p + Pi + NAD + 1,3-bisfosfoglicerato + NADH), (7) a cínase do 3- fosfoglicerato (1,3-bisfosfoglicerato + ADP 3-fosfoglicerato + ATP), (8) a mútase do fosfoglicerato (3-fosfoglicerato 2-fosfoglicerato), (9) a enólase (2-fosfoglicerato fosfoenolpiruvato + H 2 O) e (10) a cínase do piruvato (fosfoenolpiruvato + ADP piruvato + ATP). Tal como em todas as vias metabólicas um dos produtos formados pela acção catalítica de uma enzima é substrato de uma outra enzima permitindo compreender que se possa desenhar uma cadeia sequenciada de reacções e que, no seu conjunto, as enzimas da glicólise convertam glicose em piruvato. 11- A aldólase é a enzima da glicólise que catalisa a cisão (lise) da molécula de frutose-1,6- bisfosfato (6C) em gliceraldeído-3-p (3C) e dihidroxiacetona-p (3C). A transformação da dihidroxiacetona-p em gliceraldeído 3-P e a posterior transformação deste composto em 1 A cínase da glicose (também chamada hexocínase IV) é uma enzima mais específica para a glicose e existe no fígado, rim e células β dos ilhéus pancreáticos; a cínase das hexoses existe noutras células e é uma isoenzima menos específica funcionando também outras hexoses como substratos aceitadores de fosfato. Página 2 de 7

3 piruvato (3C) permite compreender que uma molécula de glicose (6C) dê origem a duas de piruvato (2 * 3C). Antes da lise da frutose-1,6-bisfosfato duas moléculas de ATP servem como substratos dadores de fosfato em reacções de fosfotransferência catalisadas pelas cínases da glicose e da frutose-6-p. Depois da lise da frutose-1,6-bisfosfato ocorre a formação de ATP em duas reacções de fosfotransferência em que o substrato aceitador é o ADP e os substratos dadores são o 1,3-bisfosfoglicerato (cínase do 3-fosfoglicerato) e o fosfoenolpiruvato (cínase do piruvato). A este tipo de reacções de formação de ATP a partir de ADP através de reacções de fosfotransferência é comum denominarem-se de fosforilações ao nível do substrato (por contraponto com a fosforilação oxidativa mitocondrial). Também já depois da lise da frutose 1,6-bisfosfato ocorre a redução do NAD + (e consequente formação do NADH) numa reacção em que, concomitantemente, com a reacção de oxiredução ocorre a adição de fosfato inorgânico (Pi): esta reacção é a catalisada pela desidrogénase do gliceraldeído-3-p. 12- O somatório das reacções envolvidas na formação do piruvato pode ser expressa pela seguinte equação: glicose (C 6 H 12 O 6 ) + 2NAD + + 2ADP + 2Pi 2 ác. pirúvico (C 3 H 4 O 3 ) + 2NADH + 2ATP + 2H 2 O (1) A energia libertada no processo de cisão e oxidação de um mole de glicose pelo NAD + permite a formação de 2 moles de ATP (a partir de ADP e Pi). O processo oxidativo envolve um par de electrões que são cedidos pela glicose (que se oxida a piruvato) e aceites pelo NAD + (que se reduz a NADH). 13- Os eritrócitos são as células mais simples do organismo. Porque não têm mitocôndrias toda o ATP que hidrolisam (por exemplo, por acção da ATPase do Na + /K + ) formando ADP e Pi é reposto na reacção expressa pela equação (1): a glicólise. Existe assim, tal como em todas as células do organismo, um ciclo de formação e hidrólise de ATP que mantém as concentrações de ATP, ADP e Pi estacionárias. A concentração de NAD + (e NADH) dentro dos eritrócitos é (como em todas as células) muito baixa (78 µm; [2]) e, na ausência de um mecanismo que permitisse reoxidar o NADH a NAD +, todo o NAD + do eritrócito se esgotaria em cerca de 1 minuto 2. De facto a concentração de NAD + (e NADH) é estacionária porque cada molécula de NADH que se forma na glicólise é imediatamente oxidada a NAD + por acção catalítica da desidrogénase do lactato: 2 NADH + 2 ác. pirúvico 2 NAD ác. láctico (2) A somatório das equações (1), (2) e uma outra (equação 3) que representa todos os processos que no eritrócito hidrolisam ATP à mesma velocidade com que se forma permite escrever a equação (4). 2 ATP + 2 H 2 O 2 ADP + 2 Pi (3) glicose (C 6 H 12 O 6 ) 2 ác. láctico (C 3 H 6 O 3 ) (4) Assim os eritrócitos consomem glicose e libertam continuamente ácido láctico que vai ser metabolizado por outras células do organismo. À glicólise que tem como produto o ácido láctico (= lactato + protão) chama-se glicólise anaeróbia porque não consome oxigénio. A equação (4) mostra que o processo não é globalmente oxidativo: o número de oxidação dos carbonos da glicose e do ácido láctico são iguais (em ambos os casos, 0). Nos mamíferos, a única reacção em que o ácido láctico é substrato é a que é catalisada pela desidrogénase do lactato (equação 2), uma enzima que catalisa uma reacção fisiologicamente reversível. Nos 2 Temos 2 L de eritrócitos que oxidam 70 µmol de glicose por minuto (e reduzem 140 µmol de NAD+ no mesmo tempo). Página 3 de 7

4 órgãos para onde é exportada (fígado e coração, por exemplo) a única reacção em o ácido láctico intervém é a que é expressa pela equação 2 mas, agora, desenvolve-se no sentido de formar ácido pirúvico que será depois oxidado nas mitocôndrias desses órgãos ou, eventualmente, sofrer outras transformações. 14- Ao contrário dos eritrócitos todas as células têm mitocôndrias e em condições normais não exportam ácido láctico. Nestas células, cada molécula de NADH que se forma durante a glicólise é imediatamente oxidada, não por acção da desidrogénase do lactato, mas sim pelo O 2 na cadeia respiratória das mitocôndrias: 2 NADH + O 2 2 NAD H 2 O (5) Desta forma as concentrações de NADH são mantidas baixas na célula ao mesmo tempo que o NAD + é regenerado. O somatório das equações (1) e (5) expressa a acção conjugada das enzimas da glicólise e da cadeia respiratória oxidando o NADH formado durante a oxidação citoplasmática da glicose: a glicólise aeróbia (equação 6). glicose (C 6 H 12 O 6 ) + O 2 + 2ADP + 2Pi 2 ác. pirúvico (C 3 H 4 O 3 ) + 2ATP + 2H 2 O (6) 15- Em condições de aerobiose, o ácido pirúvico entra para a mitocôndria onde, por acção catalítica da desidrogénase do piruvato se converte em acetil-coa. A reacção catalisada pela desidrogénase do piruvato é fisiologicamente irreversível e é descrita pela equação (7): piruvato + CoA + NAD + acetil-coa + CO 2 + NADH (7) O processo catalítico é frequentemente descrito como uma oxidação descarboxilativa porque a par de uma reacção de oxi-redução ocorre uma descarboxilação (saída de CO 2 ) de tal forma que o número de carbonos do resíduo acetilo da acetil-coa (dois) é menor que o do piruvato (três). Permitindo a oxidação das novas moléculas de ácido pirúvico formadas durante a oxidação da glicose, cada molécula de NADH formada é imediatamente oxidada a NAD +, na esmagadora maioria dos casos pelo O 2 na cadeia respiratória (ver equação 5). O resíduo acetilo do acetil-coa é oxidado a CO 2 no ciclo de Krebs e neste processo também se formam ATPs. 16- A desidrogénase do piruvato (ver equação 7) é de facto um complexo multienzímico composto por 5 tipos diferentes de proteínas que se designam por (1) desidrogénase do piruvato, (2) transacetílase do dihidrolipoato, (3) desidrogénase do dihidrolipoato, (4) cínase da desidrogénase do piruvato e (5) fosfátase da desidrogénase do piruvato. Estas proteínas estão organizadas em agregados dentro da mitocôndria, sendo que as proteínas (1), (2) e (3) são colectivamente responsáveis pela catálise expressa pela equação (7) e contêm, como grupos prostéticos tiamina-pirofofato, ácido lipoico e FAD. A cínase da desidrogénase do piruvato promove a fosforilação (e consequente inactivação) do complexo catalisando a transferência do fosfato γ do ATP para o complexo (ATP + desidrogénase do piruvato ADP + desidrogénase do piruvato-p). A fosfátase da desidrogénase do piruvato catalisa a hidrólise da desidrogénase do fosfato fosforilada (desidrogénase do piruvato-p + H 2 O desidrogénase do piruvato + Pi) e, consequentemente, a sua activação. 17- Num coração normal cada molécula de ácido pirúvico formado durante a oxidação da glicose é imediatamente oxidada formando-se CO 2 : a glicólise do miocárdio normal é aeróbia. Contudo, em situações em que o fluxo sanguíneo está perturbado (situações de isquemia como o infarto ou angina de peito) o fornecimento de O 2 não é suficiente para oxidar todas as moléculas de NADH formadas. Assim, ocorre aumento da concentração intracelular de NADH (e diminuição na de NAD + ) que faz com que a reacção catalisada pela desidrogénase Página 4 de 7

5 do lactato (equação 2) passe a evoluir no sentido da formação de lactato. Ao contrário do que acontece no coração saudável, o coração isquémico produz ácido láctico: parte da glicólise do coração isquémico é anaeróbia [3]. Uma situação semelhante acontece em tumores sólidos mal irrigados. 18- Apesar do seu baixo rendimento energético (apenas 2 moles de ATP formadas por mole de glicose cindida), a glicólise anaeróbia tem um papel essencial na sobrevivência dos indivíduos e, em última análise, na sobrevivência das espécies. Nas fibras musculares esqueléticas a glicólise pode aumentar explosivamente de velocidade em situações em que a velocidade de hidrólise do ATP aumenta de forma dramática (subir a uma árvore, por exemplo). Numa situação deste tipo embora a velocidade de oxidação do piruvato pela cadeia respiratória aumente, este aumento de velocidade não é suficiente para acompanhar o aumento explosivo da velocidade da glicólise. A actividade da desidrogénase do lactato das fibras musculares permite este aumento explosivo da velocidade da glicólise porque converte o NADH e o ácido pirúvico em NAD + e ácido láctico (equação 2): em situações deste tipo uma parte substancial do ATP formado na fibra muscular (essencial para manter a sua síntese à mesma velocidade com que se hidrolisa) resulta da glicólise anaeróbia [4]. 19- Durante o trabalho anaeróbio a concentração de lactato nas fibras musculares pode aumentar cerca de 30 vezes e é comum afirmar-se que é esta acumulação do ião lactato que provoca a fadiga. Contudo as evidências experimentais demonstram que embora a concentração de lactato esteja directamente relacionada com o grau de fadiga o ião lactato não interfere na actividade contráctil. Como mostra a equação 4, na glicólise anaeróbia uma substância aprótica (a glicose) transforma-se numa outra que emite protões (ác. láctico). O pka do ácido láctico ( 4) é mais baixo que o ph do citoplasma das fibras musculares ( 7) e, por isso, a esmagadora maioria das moléculas de ácido láctico dissocia-se formando o ião lactato e provocando uma descida do ph (de cerca 7 para valores tão baixos como 6,5). No esforço muscular contráctil em regime anaeróbio a descida do ph inibe a actividade muscular contráctil e é um dos factores envolvidos no processo de fadiga que impede um sprinter de continuar a correr depois de terminar a sua prova. Durante os processos isquémicos esta descida do ph também contribui para a diminuição da capacidade contráctil e este efeito tem uma enorme importância clínica: no coração isquémico a capacidade de bombeamento está diminuída. 20- Pelo menos nos órgãos ditos excitáveis (como, por exemplo o músculo esquelético) a velocidade de hidrólise do ATP pode sofrer variações muito marcadas (no estado de esforço pode ser mais de 100 vezes superior à do estado de repouso) mas, em condições fisiológicas, a velocidade de síntese sobe de forma paralela. Isto só é possível porque a velocidade de consumo de nutrientes, incluindo o de glicose na glicólise (e subsequente oxidação do piruvato) também aumenta marcadamente em situações de esforço. Os mecanismos moleculares que, nos mamíferos, permitem explicar estas subidas de velocidade da glicólise são ainda mal compreendidos e, por isso, são actualmente objecto de intensa investigação e especulação [4]. (a) Um dos mecanismos que se crê terem importância nesta adaptação do consumo de glicose às necessidades de ATP já foi referido acima: o esforço muscular contráctil induz o aumento do número de moléculas de GLUT 4 na membrana das fibras musculares e o consequente aumento na velocidade da entrada de glicose para a célula. Esse aumento dá-se de forma muito rápida porque não implica a síntese de novas moléculas de transportador nos ribossomas mas sim a fusão de vesículas intracelulares que já contêm GLUT4 com a membrana celular. (b) Um outro mecanismo que poderá ser importante na adaptação do consumo de glicose às situações de esforço é o ião Ca 2+. Quando uma fibra muscular é excitada pelo seu nervo motor aumenta a concentração citoplasmática e mitocondrial de Ca 2+ : no caso do citoplasma este aumento pode ser de 100 vezes (de 0,1 µm Página 5 de 7

6 para 10 µm) [5]. A fosfátase da desidrogénase do piruvato é o componente do complexo desidrogénase do piruvato que catalisa a sua desfosforilação e consequente activação do processo de conversão do piruvato em acetil-coa (ver equação 7). A fosfátase da desidrogénase do piruvato é activada pelo Ca 2+ e, consequentemente, quando a concentração de Ca 2+ aumenta em resposta ao estímulo nervoso aumenta também a velocidade de oxidação do piruvato a acetil-coa. 21- É comum escrever-se que nas situações fisiológicas em há aumento do consumo de ATP nas células a sua concentração estacionária desce. De facto é possível observar descida da concentração de ATP em condições experimentais que não parecem reflectir situações fisiológicas [3, 6, 7]. Actualmente, crê-se que essas descidas são artefactos experimentais ou reflectem condições extremas dificilmente observáveis num ser vivo saudável; no actual estádio do conhecimento pensa-se que, em condições fisiológicas, a concentração de ATP não sofre qualquer variação apreciável dentro das células [6, 8-11]. No caso do músculo esquelético, parece poder ocorrer em situações de esforço, aumentos na concentração de ADP e AMP [4, 9, 10]. Pode parecer estranho que, resultando o ADP da hidrólise do ATP (ATP + H 2 O ADP + Pi) e que o AMP da conversão do ADP (2 ADP AMP + ATP; catálise pela cínase do adenilato) possam ocorrer aumentos de concentração do ADP e AMP sem que, praticamente, ocorram variações na concentração de ATP. Em repouso a concentração de ATP pode ser cerca de 100 vezes superior à de ADP e cerca de vezes superior à de AMP [9]. Assim, tendo em conta a reacção de hidrólise do ATP, à descida de 1% na concentração de ATP corresponde a subida para o dobro na concentração de ADP. Por sua vez, tendo em conta o equilíbrio químico da reacção catalisada pela cínase de adenilato, a uma subida percentual modesta no ADP corresponde uma variação percentual mais marcada no AMP [12]. Quer o AMP quer o ADP são potentes activadores alostéricos de uma das enzimas da glicólise que se pensa ter maior importância na regulação da velocidade da glicólise: a cínase-1 da frutose 6-P. Curiosamente, esta enzima tem como substrato o ATP (frutose-6-p + ATP frutose-1,6-bisfosfato + ADP) mas, em concentrações fisiológicas, o ATP pode ligar-se ao centro alostérico inibindo a actividade da enzima. A acção activadora do ADP e do AMP resulta da sua capacidade para competir com o ATP pelo centro alostérico da enzima; quando as concentrações de AMP e/ou ADP aumentam substituem o ATP no centro alostérico e impedem a sua acção inibidora. 22- No que se refere à regulação da glicólise no fígado destacaríamos o papel da glicemia (concentração de glicose no sangue) e das hormonas pancreáticas insulina e glicagina. Quando se ingere uma refeição rica em glicídeos a concentração de glicose aumenta no sangue e de forma muito marcada na veia porta; nesta veia, que irriga o fígado e o pâncreas, a concentração de glicose pode subir de 4 mm para 14 mm. Este aumento na glicemia provoca aumento da síntese e secreção de insulina e efeitos inversos no caso da glicagina. Quer directamente, quer através das acções destas hormonas (a insulina é activadora da glicólise e glicagina é inibidora) o aumento da glicemia vai estimular a velocidade de oxidação de glicose no fígado. Quando, pelo contrário, a glicemia baixa o fígado deixa de oxidar glicose (e passa a oxidar ácidos gordos). 23- Ao contrário do que acontece nos músculos, a concentração de glicose dentro dos hepatócitos é semelhante à do sangue: o transportador GLUT2 tem grande actividade e permite manter uma situação de quase equilíbrio entre as duas faces da membrana. Assim quando aumenta a concentração de glicose no sangue também aumenta de forma paralela a concentração de glicose dentro do hepatócito. Quando a glicemia é baixa grande parte da glicocínase (glicose + ATP glicose 6-P + ADP) está sequestrada dentro do núcleo ligada a uma outra proteína que a inibe. A ligação da glicose ao complexo induz a dissociação da glicocínase da proteína inibidora e a sua deslocação para o citoplasma onde inicia a glicólise [13]. O aumento da concentração plasmática da insulina (que acompanha a da glicose) também estimula a glicólise: no fígado, os efeitos activadores da insulina na velocidade da glicólise Página 6 de 7

7 resultam, pelo menos em parte, da indução da síntese de enzimas chave da glicólise, como a cínase da frutose-6-p e a cínase do piruvato. 24- A glicagina é uma hormona que é produzida no pâncreas em situações de jejum e que exerce os seus efeitos no fígado, o órgão que contém, na face externa da membrana celular dos hepatócitos, os seus receptores. A subida da glicagina durante o jejum faz parte dum mecanismo homeostático que permite poupar glicose no fígado neste estado nutricional; em jejum a glicagina vai diminuir a concentração de uma substância (frutose-2,6-bisfosfato) que é um potente activador alostérico de uma enzima da glicólise: a cínase-1 da frutose 6-P. Desta forma, a glicagina, diminuindo a actividade desta enzima da glicólise vai diminuir a velocidade de consumo de glicose. Por um mecanismo diferente a glicagina também induz a inibição da cínase do piruvato, outra enzima da glicólise. Bibliografia 1. Russell, R. R., 3rd, Bergeron, R., Shulman, G. I. & Young, L. H. (1999) Translocation of myocardial GLUT-4 and increased glucose uptake through activation of AMPK by AICAR, Am J Physiol. 277, H Millman, M. S. & Omachi, A. (1972) The role of oxidized nicotinamide adenine dinucleotide in fluoride inhibition of active sodium transport in human erythrocytes, J Gen Physiol. 60, Stanley, W. C. (2004) Myocardial energy metabolism during ischemia and the mechanisms of metabolic therapies, J Cardiovasc Pharmacol Ther. 9 Suppl 1, S Korzeniewski, B. & Liguzinski, P. (2004) Theoretical studies on the regulation of anaerobic glycolysis and its influence on oxidative phosphorylation in skeletal muscle, Biophys Chem. 110, Balaban, R. S. (2002) Cardiac energy metabolism homeostasis: role of cytosolic calcium, J Mol Cell Cardiol. 34, Korzeniewski, B. (2006) Oxygen consumption and metabolite concentrations during transitions between different work intensities in heart, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 291, H Ihlemann, J., Ploug, T., Hellsten, Y. & Galbo, H. (2000) Effect of stimulation frequency on contraction-induced glucose transport in rat skeletal muscle, Am J Physiol Endocrinol Metab. 279, E Sharma, N., Okere, I. C., Brunengraber, D. Z., McElfresh, T. A., King, K. L., Sterk, J. P., Huang, H., Chandler, M. P. & Stanley, W. C. (2005) Regulation of pyruvate dehydrogenase activity and citric acid cycle intermediates during high cardiac power generation, J Physiol. 562, Stephens, T. J., Chen, Z. P., Canny, B. J., Michell, B. J., Kemp, B. E. & McConell, G. K. (2002) Progressive increase in human skeletal muscle AMPKalpha2 activity and ACC phosphorylation during exercise, Am J Physiol Endocrinol Metab. 282, E Putman, C. T., Jones, N. L., Lands, L. C., Bragg, T. M., Hollidge-Horvat, M. G. & Heigenhauser, G. J. (1995) Skeletal muscle pyruvate dehydrogenase activity during maximal exercise in humans, Am J Physiol. 269, E Korzeniewski, B. (2003) Regulation of oxidative phosphorylation in different muscles and various experimental conditions, Biochem J. 375, Sacktor, B. & Wormser-Shavit, E. (1966) Regulation of metabolism in working muscle in vivo. I. Concentrations of some glycolytic, tricarboxylic acid cycle, and amino acid intermediates in insect flight muscle during flight, J Biol Chem. 241, de la Iglesia, N., Veiga-da-Cunha, M., Van Schaftingen, E., Guinovart, J. J. & Ferrer, J. C. (1999) Glucokinase regulatory protein is essential for the proper subcellular localisation of liver glucokinase, FEBS Lett. 456, Página 7 de 7