Validação de processos de limpeza de equipamentos utilizados na fabricação de medicamentos - comprimidos de uso oral

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1 Validação de processos de limpeza de equipamentos utilizados na fabricação de medicamentos - comprimidos de uso oral Rodinei Esser Dalcin (rodinei@esserconsultoria.com.br UNISOCIESC, SC, Brasil) Antonio José dos Santos (antoniodos.santos@bol.com.br UNISOCIESC, SC, Brasil) Resumo: Na busca pela segurança dos usuários de medicamentos e para atender as determinações regulatórias vigentes de Boas Práticas de Fabricação (BPF), as indústrias de medicamentos realizam a validação dos processos de limpeza, provendo evidências documentadas de que os procedimentos de limpeza dos equipamentos utilizados na rotina operacional são capazes de remover resíduos de produtos e agentes de limpeza, evitando a contaminação de lotes de produção subsequentes. Este artigo apresenta uma sistemática para a validação do processo de limpeza manual da rota produtiva de comprimidos orais, realizada conforme procedimentos padronizados. Os pontos amostrados foram pré-determinados e apontados no protocolo de validação. Os critérios de aceitação e o produto escolhido como pior caso foram determinados por análise de risco. Os resultados dos ensaios das amostras retiradas após a limpeza comprovaram que o procedimento é eficaz e reprodutível, garantindo que todos os produtos fabricados sejam produzidos com o nível de qualidade e segurança esperados. Palavras-chave: Validação de processos de limpeza; Fabricação de medicamentos comprimidos; Boas práticas de fabricação. Abstract: In the quest for safety of users of drugs and to meet current regulatory determinations of Good Manufacturing Practices (GMP), the drug companies conduct the validation of cleaning processes, providing documented evidence that the cleaning procedures of equipment used in routine operational are capable of removing waste products and cleaning agents, avoiding contamination of subsequent batches of production. This article presents a systematic process for the validation of manual cleaning of the production route of oral tablets, performed according to standardized procedures. The sampling sites were predetermined and pointed in the validation protocol. Acceptance criteria and chosen as "worst case" product were determined by risk analysis. The test results from samples taken after cleaning showed that the procedure is efficient and reproducible, guaranteeing that all the manufactured products are produced with the expected level of quality and safety. Keywords: Validation of cleaning processes; Manufacturing drugs tablets; Good manufacturing practices. 1. Introdução Os processos de fabricação de medicamentos são realizados em unidades de produção que utilizam uma mesma rota produtiva ou o mesmo conjunto de equipamentos para a fabricação de diversos medicamentos. A indústria deve assegurar que os resíduos do produto 1

2 que ficaram impregnados no equipamento após a sua limpeza, assim como os resíduos do agente de limpeza utilizado, não contaminem o produto subsequente, evitando a contaminação cruzada, que é um requisito imprescindível das boas práticas de fabricação de medicamentos vigente (ANVISA, 2010; MAPA, 2003; FDA, 1993). A validação de limpeza visa a segurança do paciente, atribuindo aos produtos a eficácia e a segurança esperada. A expectativa dos órgãos reguladores ao tornar compulsória a validação de limpeza para os fabricantes de medicamentos é evitar a adulteração dos produtos e aumentar a consistência dos processos mediante o seu controle. A validação de limpeza inicia-se com a avaliação do procedimento de limpeza. É muito comum que as empresas dediquem muito tempo elaborando metodologias de detecção de resíduos e complexos planos de amostragem sem antes rever o procedimento de limpeza para assegurar que este procedimento seja lógico e eficaz (ANVISA, 2006). A sistemática que será apresentada neste artigo é uma das práticas já existentes e aceitáveis para a validação do processo de limpeza, tanto para medicamentos de uso humano, como de uso veterinário. Este artigo mostra um estudo de validação de limpeza numa planta de fabricação de medicamentos de uso veterinário. Deve-se considerar que para validação de limpeza, assim como com outros processos de validação, pode haver mais do que uma forma para validar o processo. No entanto, o que é determinante para qualquer processo de validação é se os dados científicos resultantes cumprem consistentemente as especificações predeterminadas (FDA, 1993). Este artigo tem como objetivo mostrar, por meio de um estudo de caso, que o método empregado na limpeza de equipamentos utilizados na fabricação de medicamentos em comprimidos de uso oral, demonstra-se eficiente, evitando a contaminação cruzada entre produtos industrializados nos equipamentos estudados, comprovando a segurança dos medicamentos produzidos. 2. Fundamentação Teórica Os procedimentos de limpeza dos equipamentos utilizados para a fabricação de medicamentos devem detalhar os pontos críticos do equipamento, que são os pontos de maior dificuldade de limpeza, além da maneira como cada ponto deve ser limpo. A limpeza manual é muito comum nas rotas produtivas de comprimidos orais, nestes casos o procedimento deve detalhar os tempos, quantidade de solvente utilizado, tipo de solventes, tipo e concentração do 2

3 detergente, quantidade utilizada da solução de detergente (imutáveis após a validação) e os métodos empregados na limpeza. Durante o planejamento do processo de validação de limpeza, deve-se definir por quanto tempo o equipamento poderá permanecer sujo, antes que a limpeza seja executada, já que os solventes ou a umidade volatilizam-se com o passar das horas e o resíduo fica cada vez mais seco e difícil de ser removido, portanto a efetividade do procedimento de limpeza é inversamente proporcional ao tempo que o mesmo permanece sujo (ANVISA, 2006). Após a definição dos procedimentos de limpeza, o fabricante deve definir e desenvolver os métodos analíticos e suas respectivas validações, determinar os procedimentos de amostragem e realizar o teste de recuperação no laboratório. Este teste de recuperação avalia a eficiência da amostragem, contaminando-se uma superfície (do mesmo material que a superfície do equipamento) com uma quantidade conhecida da substância cujo resíduo será pesquisado. Após a secagem, executa-se o respectivo procedimento de amostragem e realizase o ensaio de teor da substância. Deve-se recuperar pelo menos 70% do teor da substância aplicada na superfície. O teste de recuperação deve ser realizado no mínimo em triplicata e o menor valor encontrado (valor mais conservador) deve ser usado como fator de correção nos resultados dos ensaios de teor do mesmo resíduo durante a validação do processo de limpeza, quando a amostragem for realizada utilizando-se o mesmo procedimento e no mesmo tipo de superfície do respectivo teste de recuperação. (ANVISA, 2013). O protocolo de validação deve contemplar os produtos e o equipamento a ser limpo, abrangendo a introdução, escopo, o equipamento ou os equipamentos da rota produtiva, deve referenciar o procedimento de limpeza, conter os procedimentos de amostragem, os procedimentos analíticos, os limites de resíduos, os critérios de aceitação para a validação e o teste de recuperação. Em caso de produção em campanha, o protocolo deve definir o tamanho da campanha, assim como o tempo e o número de lotes que serão produzidos (ANVISA, 2010; ANVISA, 2013). Dentre todos os produtos fabricados na rota produtiva, deve-se adotar um produto para realizar a limpeza após a sua fabricação. Utilizando um método de análise de risco, o fabricante define o produto considerado o pior caso, considerando vários fatores, como a solubilidade do princípio ativo, a dificuldade de limpeza de acordo com a experiência do operador, menor dose terapêutica, dentre outros fatores (ANVISA, 2006; LeBLANC, 1999). Os equipamentos devem ser limpos e submetidos à amostragem e análise para validação de limpeza. A validação do processo de limpeza deve ser acompanhada pela 3

4 inspeção visual e coleta física nos locais selecionados. As amostras são coletadas após a limpeza do equipamento para verificar a capacidade do sistema em remover os resíduos do produto, os resíduos dos produtos de degradação (quando cabível), dos agentes de limpeza e contaminação microbiológica. (ANVISA, 2006). A amostragem por swab (haste flexível com algodão nas extremidades) é realizada em 25 cm² da superfície do equipamento, nos pontos considerados críticos, ou seja, de difícil limpeza. A rinsagem com água purificada é realizada nos pontos críticos que o swab não alcança, resultando em somente uma alíquota da amostra para realização de todos os testes. A amostragem para análise microbiológica é realizada por rinsagem ou com swab estéril e é conservada em meio estéril para transporte até o laboratório, onde são realizados os testes de contagem total de bactérias heterotróficas, contagem de bolores e leveduras e pesquisa de microrganismos patogênicos (ANVISA, 2006). Os equipamentos devem ser limpos conforme indicado nos procedimentos vigentes. Seguindo a execução dos procedimentos escritos, os equipamentos devem ser monitorados para a avaliação dos resíduos de princípio ativo, agentes de limpeza e microbiologia (WHO, 1997). Os critérios utilizados para calcular a quantidade de resíduos permitidos no caso estudado neste artigo são os seguintes: a) Não mais que 0,1% da dose terapêutica normal de qualquer produto pode aparecer na dose diária máxima do produto a ser fabricado em seguida (critério MDTD Mínima Dose Terapêutica Diária); b) Não mais do que 10 ppm de qualquer produto pode aparecer no produto a ser fabricado em seguida (critério 10 ppm); c) Nenhuma quantidade de resíduo deve ser visível no equipamento após os procedimentos de limpeza terem sido efetuados (critério visualmente limpo) (ANVISA, 2013). Para realização do cálculo do critério de aceitação baseado no critério de 10 ppm utiliza-se a Equação (1) que considera a área total dos equipamentos da rota produtiva (AS) em cm² e o tamanho mínimo de lote (TML) em kg, contemplados na análise de risco (Tabela 1). Para o cálculo do critério de aceitação baseado no critério MDTD utiliza-se na análise de risco a Equação (2) que considera além da área total dos equipamentos e do tamanho mínimo de lote, a mínima dose terapêutica diária (MiDD) em mg/dia, a máxima dose terapêutica diária (MaDD) em g e o fator de segurança (1000 para produtos orais não estéreis) (ANVISA, 2006). 4

5 Limite 10 ppm = 10 mg/kg * TML/AS * 1000 ug/mg = µg/cm² (1) Limite MDTD = 0,001 * MiDD * TML * 1000 = µg/cm² (2) MaDD * AS Para determinação do resíduo de agente de limpeza é utilizado o critério de limite 10 ppm. Para determinar o resíduo de princípio ativo do produto, deve-se realizar os dois cálculos. O cálculo que resultar no menor valor em µg/cm², ou seja, a situação mais crítica, deverá ser escolhido como critério de aceitação para o resíduo de princípio ativo de produto. Após a execução do protocolo, deve-se elaborar um relatório que forneça um fundamento técnico detalhado do estudo de validação de limpeza, avaliando-se todos os dados gerados em relação aos critérios de aceitação, incluindo os desvios encontrados durante o processo de validação e os requerimentos para revalidação (periodicidade, controle de mudanças etc.) (ANVISA, 2013). Os processos de limpeza de equipamentos devem sofrer revalidação para garantir que se mantenham capazes de atingir os resultados esperados. As revalidações devem ser realizadas periodicamente ou quando inseridas mudanças no processo. A frequência e a extensão da revalidação devem ser determinadas em uma análise de risco (ANVISA, 2006). A empresa deve ter implementado um sistema de controle de mudanças. Para a validação de limpeza o sistema de controle de mudanças deve ser aplicado à estimativa de pior caso. Se houver mudança na metodologia de limpeza, mudança no processo ou aquisição de novo equipamento, por exemplo, deve-se realizar a revalidação. No caso de ocorrerem alterações na área ou superfície dos equipamentos ou entrar um novo produto na rota produtiva, deve-se fazer a análise de risco e avaliar se há necessidade de revalidação (ANVISA, 2013), acrescentando os novos dados na planilha de análise de risco e recalculando o critério de aceitação, comparando o novo critério de aceitação com os resultados obtidos nos ensaios das 3 replicatas, além de avaliar se o novo produto será ou não considerado o pior caso. 3. Validação de Limpeza: Estudo de Caso 3.1 Protocolo de Validação O protocolo de validação de limpeza tem o objetivo de estabelecer parâmetros para demonstrar que os procedimentos de limpeza para os equipamentos e produtos são 5

6 apropriados, eficientes e consistentes. Durante a execução do protocolo pode ser necessário o ajuste ou modificação do procedimento de limpeza ou ensaios. Caso isto ocorra, as modificações devem ser apropriadamente revisadas, aprovadas e documentadas. A rota produtiva estudada contém 5 equipamentos: amassadeira tipo sigma, estufa de secagem, granulador rotativo, misturador em V e compressora. O produto eleito como pior caso foi definido para o produto Clemastina Fumarato pelo critério de solubilidade e por experiência do operador, conforme a análise de risco descrita na Tabela 1, que contém todos os produtos que são fabricados nesta rota produtiva. Tabela 1. Análise de risco para determinação do produto pior caso Mínima Dose Terapêutica Diária (MiDD) ANÁLISE DE RISCO Máxima Dose Terapêutica Diária MaDD Tamanho mínimo de lote (TML) Princípio Ativo - Produto Solubilidade em Água (mg/kg) (mg/kg) (g) Dexametasona 0, , Maleato de Pirilamina e Mal.= 10 / Dex.= 0,1 50, Dexametasona Maleato de Pirilamina 10,000 42, Clemastina Fumarato 0,070 10, Albendazol e Praziquantel Alb. 30 / Praz. 5 60, Mebendazol e Tiabendazol Meb.= 10 / Tia.= 25 80, Praziquantel, Pirantel e Febantel Praz.= 12,5/ Pir.=36/ Feb.=37,5 165, Capsicum e Vitamina B1 Caps.= 20 / Tia.= 0,1 100, Cetoconazol 5,000 8, Doxiciclina 5,000 31, Pirantel e Praziquantel Pir.=15,4 / Praz.= 5,0 66, Pirantel e Praziquantel Pir.=19,8 / Praz.= 5,0 84, Albendazol, Pirantel e Praziquantel Alb.= 30 /Pir.= 5 /Praz.= 2,5 50, Enrofloxacino 5,000 10, Enrofloxacino 5,000 10, Produto Pior Caso 1 Insolúvel 2 Pouco solúvel 3 Solúvel Fonte: HSV Consultores e Associados Ltda. A análise de risco realizada pela empresa apresenta os princípios ativos de cada produto, seguido da mínima dose terapêutica diária (MiDD) destes produtos, sua máxima dose terapêutica diária (MaDD), a solubilidade dos princípios ativos em água e a tamanho mínimo de lote. Para realização do cálculo do critério de aceitação do resíduo de produto, utilizaram-se os valores mais críticos entre os produtos, independente de ser ou não do produto eleito como o pior caso. Embora o produto eleito como pior caso tenha sido o Clemastina Fumarato, a MiDD utilizada no cálculo foi a menor entre os produtos, de 0,025 mg/kg (da Dexametasona). Seguindo este mesmo raciocínio, a MaDD foi de 300 mg/kg (da Dexametasona) e o TML foi de 20 kg (do Enrofloxacino). 6

7 3.2 Cálculo das áreas dos equipamentos e definição dos pontos e técnicas de amostragem Para realizar o cálculo das áreas dos equipamentos que entram em contato com o produto, as diversas partes que compõe os equipamentos foram divididas em figuras geométricas, fotografadas e os pontos de amostragem foram definidos, conforme ilustrado na Figura 1 para a tampa do Misturador em V. Para realizar o cálculo das figuras geométricas utilizou-se o programa Geometry. Os pontos de amostragem foram definidos para os ensaios de resíduo de produto (princípio ativo), agente de limpeza e microbiologia. Figura 1. Parte do equipamento que entra em contato com o produto, cálculo de área e definição do ponto e técnica de amostragem. Tampa Área da tampa: 1.075,21 cm² Tampa Figura Geométrica: Círculo Amostragem por rinsagem em toda a superfície interna do equipamento Fonte: Autoria própria A tampa do misturador em V, indicada pela seta na Figura 1, possui uma superfície de contato com o produto de 1.075,21 cm², calculada pelo Geometry. Além da tampa, outras partes do equipamento que entram em contato com o produto foram consideradas no cálculo da superfície do misturador em V. A técnica de amostragem utilizada foi a rinsagem, tanto para o resíduo de produto, quanto para o agente de limpeza e os ensaios microbiológicos. As áreas dos equipamentos foram calculadas e definidas individualmente em cm², conforme a Tabela 2. Tabela 2. Área das superfícies que entram em contato com o produto, por equipamento e área total. Equipamentos Áreas (cm 2 ) Amassadeira Tipo Sigma ,46 Estufa Secagem ,80 Granulador Rotativo ,80 Misturador em "V" ,35 Compressora 4.000,42 7

8 Área Total ,83 Fonte: Autoria própria O resultado da soma das áreas foi utilizado nas equações (1) e (2) para o cálculo do critério de aceitação do estudo. 3.3 Métodos Analíticos O método analítico escolhido para determinação dos resíduos do agente de limpeza foi a espectrofotometria UV-Vis, de acordo com a norma NBR (ABNT, 1989). O agente de limpeza utilizado foi o detergente Extrán MA 02 neutro. As amostras foram submetidas a varredura no espectrofotômetro UV-Vis, conforme mostra o relatório da Figura 2 e o valor da absorbância a 652 nm foi proporcional a concentração do agente de limpeza de cada amostra. No relatório apresentado percebe-se que na medida em que a concentração aumenta, a absorbância neste mesmo comprimento de onda (652 nm) também aumenta. Figura 2. Leitura do agente de limpeza no espectrofotômetro UV-Vis Fonte: Autoria própria 8

9 A Lei de Lambert-Beer demonstra-se linear na faixa de trabalho proposto para a concentração do agente de limpeza, confirmado pelo software Minitab 16 conforme demonstra a Figura 3 (MONTGOMERY, 2004), o que indica que o método pode ser utilizado para a leitura das amostras residuais do agente de limpeza retiradas durante a validação de limpeza dos equipamentos. Figura 3. Coeficiente de correlação entre a concentração do agente de limpeza (ppm) e a absorbância (AU). Fonte: Autoria própria O resíduo do princípio ativo do produto escolhido como pior caso, a Clemestina Fumarato foi determinado pelo processo de HPLC Cromatografia Líquida de Alta Resolução (USP, 2012), conforme mostra o relatório da Figura 4. Figura 4. Cromatograma da Clemestina Fumarato no produto (comprimido oral 0,7mg) 9

10 Fonte: Autoria própria No cromatograma observa-se o pico da Clemestina Fumarato no tempo de retenção de 11,094 minutos, o que torna o método rápido e de baixo custo. A determinação do teor se dá pela comparação entre a área (mau) da amostra e do padrão no mesmo comprimento de onda e mesmo tempo de retenção (RIBANI et al, 2004). A empresa realizou a validação da metodologia analítica, contemplando a avaliação do Limite de Detecção (LD) e do Limite de Quantificação (LQ), além dos parâmetros de especificidade, precisão, precisão intermediária, linearidade, exatidão e robustez, exigidos por regulamentação específica (ANVISA, 2003). 3.4 Critério de Aceitação, Tempo de Equipamento Sujo e Lotes em Campanha O tempo máximo de espera entre o final do processo de fabricação e o início da limpeza foi determinado pela empresa como sendo de 24 horas para cada equipamento. A validação somente dá suporte ao tempo avaliado no estudo. O tempo de equipamento sujo deve ser acrescentado no procedimento de limpeza de cada equipamento após a conclusão dos estudos de validação. Deve-se enfatizar que o operador tem até 24 horas para efetuar a limpeza, não necessitando aguardar este período no dia a dia, após a conclusão da validação. Para avaliar se a empresa pode fabricar lotes em campanha, foram fabricados três lotes consecutivos sem a realização da limpeza, sendo a limpeza realizada após a fabricação do último lote. As amostragens foram realizadas após a limpeza de cada equipamento em três replicatas para estabelecer que o procedimento seja reprodutível, sendo fabricados três lotes em cada replicata, totalizando nove lotes produzidos durante o estudo de validação de limpeza. O número de lotes de campanha deve ser acrescentado no procedimento de limpeza de cada equipamento após a conclusão dos estudos de validação (ANVISA, 2013). Deve-se enfatizar que após a conclusão da validação, pode-se fabricar de um a três lotes antes da realização da limpeza do equipamento. Nas validações concorrentes, onde o estudo é realizado no decorrer da produção de lotes comerciais dos produtos, além da validação ser realizada por uma equipe multidisciplinar, é imprescindível que os diversos setores da empresa participem desta definição e se organizem para não haver atrasos na entrega para comercialização dos produtos 10

11 fabricados na rota produtiva em questão, já que durante o estudo, o equipamento deve permanecer parado o tempo determinado até que seja realizada a limpeza, para a determinação do tempo de equipamento sujo. Para realização do cálculo do critério de aceitação baseado no critério de 10 ppm foi utilizada a Equação (1) considerando a área total dos equipamentos da rota produtiva (AS = ,83 cm²) e o tamanho mínimo de lote (TML = 20 kg). Para o cálculo do critério de aceitação baseado no critério MDTD, foi utilizada a Equação (2) considerando também a mínima dose terapêutica diária (MiDD = 0,025 mg/dia), a máxima dose terapêutica diária (MaDD = 0,300 g) e o fator de segurança = 1000) (ANVISA, 2006). Os cálculos são descritos na Tabela 3. Tabela 3. Cálculo dos critérios de aceitação pelo método 10 ppm e MDTD Critério Cálculo Resultado do limite Limite 10 ppm 10 mg/kg * 20 kg/ ,83 * 1000 µg/mg Máximo 1,15 µg/cm² Limite MDTD 0,001 * 0,025mg/dia * 20 kg * ,3 g/dia * ,83 Máximo 0,00937 µg/cm 2 Fonte: Autoria própria Determinação do limite: a) Limite calculado considerando 0,1% dose limite (MDTD) : 0,00937 µg/cm 2 b) Limite calculado considerando 10 ppm: 1,15µg/cm 2 c) Escolha o menor limite (3.A ou 3.B): 0,00937 µg/cm 2 (para resíduo de produto) Para a investigação do resíduo do agente de limpeza na superfície dos equipamentos foi usado o limite de 1,15 µg/cm 2, calculado pelo critério de 10 ppm, já para a investigação do resíduo de produto foi usado o limite mais crítico entre os dois critérios, ou seja, o que resultou na menor concentração do resíduo, estabelecendo-se o limite de 0,00937 µg/cm 2. O processo de validação de limpeza é considerado satisfatório, se os resíduos de princípio ativo, agente de limpeza e a contagem microbiológica não apresentarem valores maiores que os limites estipulados no protocolo de validação e se as partes que não entram em contato direto com o produto estiverem visualmente limpas (Tabela 4). Tabela 4. Critérios de Aceitação para Validação de Limpeza Resíduo Equipamento Contato ou sem contato com produto Critério de Aceitação Produto (princípio ativo) Contato com produto 0,00937 µg/cm 2 Agente de limpeza Contato com produto 1,15 µg/cm 2 Contagem microrg. heterotróficos Contato com produto Máximo 25 UFC/25cm 2 Contagem de bolores e leveduras Contato com produto Máximo 2 UFC/amostra Patógenos Contato com produto Ausente/amostra Visual Sem contato com produto Nenhum resíduo visível Fonte: Autoria própria 11

12 Nos equipamentos que são amostrados por rinsagem, o valor do critério de aceitação dos resíduos é convertido via Equação (3) de 1 cm² para a área amostrada do equipamento, considerando-se a diluição do resíduo no solvente da rinsagem (Tabela 5). Equipamento Misturador em "V" Tabela 5. Limite de resíduo de agente de limpeza, produto e microbiológico - Rinsagem Volume de água Nome e número para a Pesquisa Cálculo da parte amostragem Cilindros, saída de produto, tampa. Amostragem em todo o interior do equipamento ml Resíduo de Agente de Limpeza Resíduo de Produto Microbiologia Fonte: HSV Consultores e Associados Ltda. limite 10 ppm = 1,15 µg/cm 2 Área amostrada equipamento (AAE) = ,35 cm 2 Volume de amostragem (V) = ml = 10 kg Resíduo permitido = 1,15 * ,35 = 27,25 mg/área do misturador = 27,25 mg / 10 kg de solução = Máximo 2,73 ppm (mg/kg) Limite MDTD = 0,00937µg/cm 2 Área amostrada equipamento (AAE) = ,35 cm 2 Volume de amostragem (V) = ml = 10 kg Resíduo permitido = 0,00937 * ,35 = 0,222 mg/área do misturador = 0,222 mg/ 10 kg de solução = Máximo 0,0222 ppm (mg/kg) Contagem total de bactérias heterotróficas: Máximo 25 UFC/25 cm² Área amostrada equipamento (AAE) = ,35 cm 2 Volume de amostragem (V) = ml Contagem permitida = 25 UFC * ,35 / 25 = UFC UFC (área do misturador) = UFC / ml de solução = Máximo 23 UFC/10 ml Contagem Bolores e Leveduras: Máximo 2 UFC/amostra Patógenos: Ausente/amostra O limite para resíduo de agente de limpeza é de 1,15 µg/cm 2 no misturador em V, e a área amostrada pela técnica de rinsagem possui ,35 cm². O volume de água purificada utilizada para a rinsagem é 10 L, o que diluirá o resíduo que restou na superfície do equipamento após a limpeza. Para considerar esta diluição ao longo da superfície do misturador em V, utiliza-se a equação Equação (3), que resulta em 2,73 ppm. Resíduo = Limite por cm² (µg/cm 2 ) x AAE (cm²) x 1000 (3) V (kg) O limite para resíduo do produto segue o mesmo raciocínio do agente de limpeza, porém de 0,00937 µg/cm 2, utilizando-se a equação Equação (3), obtém-se 0,0222 ppm. Já para a contagem total de bactérias heterotróficas, que o limite é 25 UFC/ 25 cm² (ou 1 UFC/cm²), calcula-se a quantidade de UFC permitidas na área total do equipamento e dividese por 25 cm² (25 UFC * ,35 cm²: 25 cm²), totalizando UFC em toda a área do 12

13 misturador em V. Como a rinsagem será realizada com ml de água purificada, divide-se UFC por ml, resultando em 23 UFC/ 10 ml. 4 Considerações Finais Este artigo apresentou um caso de utilização de uma sistemática para fornecer evidências de que o método empregado na limpeza dos equipamentos utilizados na fabricação de medicamentos em comprimidos de uso oral demonstra-se eficiente, evitando a contaminação cruzada entre os diversos produtos industrializados nos equipamentos estudados, o que comprova a segurança dos medicamentos produzidos. Os métodos analíticos utilizados na pesquisa de resíduo de agente de limpeza e de princípio ativo do produto possibilitaram quantificar os níveis residuais destas substâncias remanescentes nos equipamentos do processo visando garantir que todos os equipamentos submetidos aos procedimentos de limpeza atendessem aos requisitos dos critérios de aceitação, o que valida o processo de limpeza. Este estudo comprova que os níveis residuais do princípio ativo ainda presentes nos equipamentos ou transferidos para o lote subsequente estão em concentração inferior à menor concentração do produto capaz de causar qualquer ação terapêutica, que os níveis residuais do agente de limpeza estão presentes em quantidade inferior a 10 ppm, além de comprovar que a superfície dos equipamentos não apresenta contaminação microbiológica capaz de trazer risco ao produto ou lote subsequente. A sistemática utilizada para realizar a validação da limpeza demonstrou ser simples e eficaz, sendo aplicada na mesma empresa para as formas farmacêuticas líquidas e semisólidas. É importante destacar que um fator crítico e preocupante para o sucesso da validação de limpeza e da manutenção do status de validado é o treinamento e sensibilização, principalmente dos colaboradores que realizam a limpeza e a manutenção dos equipamentos. Outro aspecto não menos importante é a revalidação, que requer um sistema de controle de mudanças eficaz, que garanta que o processo continue validado ou que necessite de revalidação. Referências ABNT. Associação Brasileira de Normas Técnicas. NBR 10738: Água Determinação de surfactantes aniônicos pelo método espectrofotométrico do azul de metileno Método de ensaio. Rio de Janeiro: ABNT, ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução n 899, de 29 maio de Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos. Brasília, DF: ANVISA,

14 ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia relacionado à garantia da qualidade. Brasília, DF: ANVISA, ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Farmacopeia Brasileira V, volume 1. Brasília, DF: ANVISA, ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução RDC Nº 17 de , Dispões sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Brasília, DF: ANVISA, ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia de validação de limpeza para farmoquímicas. Brasília, DF: ANVISA, FDA. Food and Drug Administration. Guide to inspections of validation of cleaning process. Electronic publishing, July LeBLANC, D. A. Definição de critérios de aceitação cientificamente justificados na validação de protocolos farmacêuticos Pharm. Technol. Brasil, v. 5, n. 2, p , MAPA. Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento. Instrução Normativa 13 de 06/10/2003, Regulamento de Boas Práticas de Fabricação de Produtos de Uso Veterinário. Brasília, DF: MAPA, MONTGOMERY, Douglas C. Introdução ao controle estatístico da qualidade. Rio de Janeiro: LTC Livros Técnicos e Científicos Editora S/A, RIBANI, M.; BOTTOLI, C.; COLLINS, C.; JARDIM, I.; MELO, L. Validação em métodos cromatográficos e eletroforéticos. Química Nova. v. 27, n. 5, p , USP. United States Pharmacopeia. Clemastine Fumarate Tablets. 35. ed. Rockville: United States Pharm. Convention, WHO. World Health Organization. Guide to good manufacturing practice (GMP) requirements Part 2: Validation. Geneva: WHO,