Antônio Francisco Machado Pereira, Nelson Zocoler Galante, Sung In Park, Valdecira Maria Piveta, Hélio Tedesco-Silva Júnior, José O.

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1 Artigo Original Fatores de Risco para Deiscência de Ferida Cirúrgica em Receptores de Transplante Renal Risk Factors for Surgical Wound Dehiscence in Kidney Transplant recipients Antônio Francisco Machado Pereira, Nelson Zocoler Galante, Sung In Park, Valdecira Maria Piveta, Hélio Tedesco-Silva Júnior, José O. Medina-Pestana Departamento de Medicina, Disciplina de Nefrologia, Universidade Federal de São Paulo UNIFESP. Instituição onde o trabalho foi realizado: Hospital do Rim e Hipertensão Órgão Suplementar da UNIFESP. Trabalho baseado na tese de mestrado de Antônio Francisco Machado Pereira no programa de pós-graduação em Nefrologia da Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil, Riscos para deiscência de ferida operatória em pacientes transplantados renais. RESUMO Introdução. As complicações cirúrgicas após o transplante renal são a principal causa de morbidade no período pós-operatório. A deiscência da ferida cirúrgica (FC) aumenta o tempo e o número de internações hospitalares e determina pior evolução a longo prazo do transplante renal. Método. Estudo prospectivo de 582 transplantes renais consecutivos realizados no período de 20/JAN/2005 a 20/DEZ/2005, no Hospital do Rim e Hipertensão. Os pacientes foram acompanhados por 16 a 24 dias no período pós-operatório, para determinar a incidência de deiscência da ferida cirúrgica e o risco atribuído aos seguintes fatores de risco para sua ocorrência: idade do receptor, índice de massa corporal, circunferência abdominal, tipo de doador, tempo de utilização de cateter vesical, diabetes mellitus pré-transplante, tempo de cirurgia, tipo de anastomose ureterovesical e tipo de imunossupressão (análise de regressão logística). Resultados. A incidência de deiscência da FC no período de internação hospitalar após o transplante foi de 11,6%. O modelo de regressão logística múltipla mostrou que os fatores de risco independentes para o desenvolvimento de deiscência da FC foram a idade do receptor superior a 42 anos (OR 2,7, p<0,05), a presença de diabetes mellitus pré-transplante (OR 2,3, p<0,05), a utilização de rins de doadores falecidos (OR 2,2, p<0,05) e a utilização de sirolimo nos protocolos imunossupressores (OR 2,9, p<0,05). Conclusões. A incidência de deiscência da FC é elevada após o transplante renal e decorre da presença de fatores de risco prevalentes entre os receptores de transplante renal, sendo o uso de sirolimo o que apresenta o maior risco relativo (OR 2,9, p<0,05). Descritores: Transplante renal. Complicações pós-operatórias. Deiscência de ferida operatória. Fatores de risco. Modelos logísticos. ABSTRACT Introduction. Surgical complications after kidney transplantation are the major cause of morbidity in the post-operatory period. Surgical wound dehiscence (SWD) increases the time and the number of hospitalizations and impairs the long-term outcome of renal transplantation. Method. This is a prospective study of 582 recipients of kidney transplantation performed from JAN/20/2005 to DEC/20/2005 at Hospital do Rim e Hipertensão. Patients were followed up for days in the post-operatory period, to determine the incidence of SWD and the risk attributed to the following risk factors for its occurrence: recipient s age, body mass index, abdominal circumference, type of donor, time of urinary bladder catheterization, pre-transplantation diabetes mellitus, time of surgery, type of ureterovesical anastomosis, and type of immunosuppression (logistical regression analysis). Results. The incidence of SWD in the hospitalization period after transplantation was 11.6%. The multivariable logistic model showed that independent risk factors for the development of SWD were recipients over the age of 42 years (OR 2.7, p<0.05), pre-transplantation diabetes mellitus (OR 2.3, p=0.05), the use of kidneys from deceased donors (OR 2.2, p<0.05), and the use of sirolimus in the immunosuppressive regimens (OR 2.9, p<0.05). Conclusions. The incidence of SWD is high after kidney transplantation and derives from prevalent risk factors among kidney transplant recipients, in addition, sirolimus use is associated with the higher relative risk (OR 2.9, p<0.05). Keywords: Kidney transplantation. Postoperative complications. Surgical wound dehiscence. Risk factors. Logistic models. Recebido em 11/03/08 / Aprovado em 05/08/08 Endereço para correspondência: José O. Medina-Pestana Hospital do Rim e Hipertensão Rua Borges Lagoa 960, 11 andar, Vila Clementino, , São Paulo, SP, Brasil. medina@hrim.com.br.

2 201 INTRODUÇÃO As complicações diretamente relacionadas ao procedimento cirúrgico são a principal causa de morbidade após o transplante renal 1. Entre as complicações cirúrgicas, a trombose venosa ou a arterial implicam em perda do enxerto, sendo que a maioria das complicações cirúrgicas tem pouca repercussão para o enxerto e está relacionada à ferida cirúrgica 2. A deiscência da ferida cirúrgica, associada ou não à infecção, ocorre em até 22,7% dos receptores 3, sendo um processo multifatorial dependente das condições clínicas individuais e das condições técnicas aplicadas no procedimento cirúrgico 4. Nos pacientes renais crônicos submetidos ao transplante renal, além dos fatores co-mórbidos relacionados ao déficit de função renal, estão associadas a utilização rotineira de agentes imunossupressores, de cateteres vesicais e a técnica cirúrgica específica 5. Neste estudo, foram estabelecidos prospectivamente a incidência de deiscência da ferida cirúrgica e os fatores de risco para sua ocorrência em receptores de transplante renal. Estudamos a idade do receptor, o índice de massa corporal, a circunferência abdominal, o tipo de doador, o tempo de permanência de sonda vesical de demora, a presença de diabetes mellitus pré-transplante, o tempo de cirurgia, o tipo de anastomose uretral e o tipo de imunossupressão utilizada. Pacientes MÉTODOS Os dados foram obtidos prospectivamente pela observação clínica diária de 582 transplantes renais consecutivos realizados tanto com doadores vivos quanto com falecidos no período de 20 de janeiro de 2005 a 20 de dezembro de 2005, no Hospital do Rim e Hipertensão Fundação Oswaldo Ramos, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Foram excluídos os pacientes menores de 18 anos de idade (n=42) e aqueles que não concordaram em participar voluntariamente do estudo (n=60). O projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UNIFESP (Protocolo n 1.232/04). Todos os pacientes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e foram acompanhados durante todo o período de internação hospitalar, que variou entre 16 e 24 dias. Técnica cirúrgica Os transplantes foram realizados por um dos 11 cirurgiões integrantes da equipe do Hospital do Rim e Hipertensão, todos com treinamento específico em transplante de órgãos sólidos. O procedimento cirúrgico foi realizado sob anestesia geral e o enxerto colocado na fossa ilíaca direita ou esquerda, através da incisão curvilínea tradicional de Gibson, feita no quadrante inferior do abdome. Todos os pacientes receberam profilaxia antibiótica com cefalosporinas de primeira geração no período pré-operatório, iniciada durante a indução anestésica e mantida por 48 horas após o transplante. Após a ligadura dos vasos linfáticos, as anastomoses vasculares foram realizadas por anastomoses término laterais, utilizando-se, preferencialmente, os vasos ilíacos externos. A técnica de anastomose ureterovesical mais utilizada foi a de Gregoir. A utilização de cateter de duplo J ocorreu em 16% dos casos, seguindo a preferência individual do cirurgião, foi baseada nas condições anatômicas da parede vesical e indicada como profilaxia de fístula urinária. As camadas musculares foram aproximadas através de sutura simples com fios não absorvíveis. O cateter vesical foi rotineiramente mantido até o 4 dia de pós-operatório nos receptores cuja técnica de anastomose ureterovesical foi a de Gregoir e por seis dias quando a técnica foi a de Leadbetter-Politano. Os pacientes receberam diferentes regimes imunossupressores. Todos os receptores receberam corticosteróides (metilprednisolona 1,0g) no período perioperatório e manutenção com imunossupressão tríplice, incluindo um inibidor de calcineurina [ciclosporina (CSA) 8 12mg/kg/dia ou tacrolimo (TAC) 0,15-0,3mg/kg/dia], prednisona (PRED) (0,5mg/kg/dia reduzida progressivamente a 0,25mg/kg/dia ao final de quatro meses e a 0,20mg/kg/dia ao final de seis meses) e uma droga adjuvante [azatioprina (AZA) 1,5-2mg/kg/dia ou micofenolato mofetil (MMF) 2g/dia ou sirolimo (SRL) 6-15mg/dia reduzida a 2-5mg/dia ao final de uma semana]. A indução com timoglobulina foi utilizada em pacientes hipersensibilizados. O anticorpo anti-receptor de IL-2 não foi utilizado neste grupo de pacientes. Ferida cirúrgica A ferida cirúrgica foi considerada cicatrizada quando as bordas da sutura permaneceram completamente aproximadas e intactas após a remoção dos fios de sutura. Deiscência de ferida cirúrgica foi definida como a separação de qualquer extensão das camadas superficiais (pele e tecido celular subcutâneo) e/ou profundas (fáscia muscular) da ferida cirúrgica, necessitando ou não de correção. A presença isolada de drenagem fluida de qualquer natureza não caracterizou deiscência da ferida cirúrgica. Os fatores de risco potencialmente associados com a deiscência de ferida cirúrgica analisados foram idade, índice de massa corporal [peso (kg) / altura 2 (m)] (IMC), circunferência abdominal, tipo de doador, tempo de sonda vesical de demora, diabetes mellitus pré-transplante, tempo de cirurgia, tipo de anastomose uretral e tipo de imunossupressão. Análise estatística As variáveis numéricas foram descritas através de médias e desvios-padrão, e as variáveis categóricas, por freqüências percentuais. Análise de regressão logística simples

3 202 Fatores de Risco para Deiscência de Ferida Cirúrgica em Transplantados foi utilizada para estimar os riscos de deiscência da ferida cirúrgica associados a cada variável. Posteriormente, um modelo de regressão logística múltipla foi ajustado para as variáveis associadas a um valor de p<0,05 na análise univariada. Um valor de p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Todas as análises foram realizadas com o programa SPSS (versão 7.5.1, SPSS Inc., Chicago, IL, USA, 1996). RESULTADOS As características demográficas dos receptores são apresentadas na Tabela 1. A média de idade foi de 41,6 ± 14,6 anos, sendo 295 (61,5%) do sexo masculino. A glomerulonefrite crônica (GNC) foi a etiologia da insuficiência renal crônica em 94 (19,6%) pacientes, Tabela 1. Características demográficas dos pacientes e variáveis clínicas estudadas Variável n = 480 Idade (anos) 41,6 ± 14,6 Sexo Masculino 295 (61,5%) Feminino 185 (38,5%) Causa da IRC GNC 94 (19,6%) DM 49 (10,2%) Rins policísticos 38 (7,9%) Outras 19 (4%) Indeterminada 280 (58,3%) Tipo de doador Vivo 316 (66%) Falecido 164 (34%) Tempo de SVD (dias) 5,6 ± 1,8 Tempo de Cirurgia > 2 horas 360 (75%) < 2 horas 120 (25%) Tipo de Anastomose ureteral Gregoir 314 (65,4%) Não Gregoir 166 (34,6%) CSA AZA PRED 75 (15,6%) TAC AZA PRED 198 (41,2%) CSA MMF PRED 46 (9,6%) TAC MMF PRED 103 (21,6%) AZA SRL PRED 5 (1%) CSA SRL PRED 28 (5,8%) MMF SRL PRED 12 (2,5%) TAC SRL PRED 13 (2,7%) IRC, insuficiência renal crônica; GNC, glomerulonefrite crônica; DM, diabetes mellitus pré-transplante; SVD, sonda vesical de demora; CSA, ciclosporina; AZA, azatioprina; PRED, prednisona; TAC, tacrolimo; MMF, micofenolato mofetil; SRL,sirolimo. diabetes mellitus em 49 (10,2%) e rins policísticos em 38 (7,9%). Em 19 (4%) pacientes, a insuficiência renal crônica foi secundária a outras causas e, em 280 (58,3%), foi indeterminada. A maioria dos pacientes [316 (66%)] recebeu enxerto renal de doador vivo. O tempo médio de permanência com a sonda vesical de demora foi de 5,6 ± 1,8 dias. A maioria dos pacientes [360 (75%)] permaneceu por duas ou mais horas na sala cirúrgica, foi submetida a confecção de anastomose ureterovesical segundo a técnica de Gregoir [314 (65,4%)] e recebeu imunossupressão contendo TAC, AZA e PRED [198 (41,2%)]. A incidência de deiscência de ferida cirúrgica foi de 11,6% (n= 56). Os fatores de risco e os respectivos odds ratios (OR) obtidos pela análise univariada para a deiscência da ferida cirúrgica são mostrados na Tabela 2. Os pacientes com mais de 42 anos (OR 3,2, p<0,005), obesos [IMC > 25kg/m 2 (OR 2,3, p=0.006) com circunferência abdominal > 88cm (OR 2,3, p<0,005)], diabéticos (OR 2,5, p=0,02) e que receberam rins de doadores falecidos (OR 2,2, p=0,007) apresentaram maior risco de deiscência de ferida cirúrgica. As variáveis relacionadas direta ou indiretamente ao procedimento cirúrgico, tais como a opção por técnica de anastomose vesical diferente da preconizada por Gregoir (OR 2,1, p=0,009), o tempo de cirurgia superior a duas horas (OR 2,6, p=0,02) e a permanência da sonda vesical de demora por mais de quatro dias (OR 2,1, p=0,01), aumentaram significativamente o risco de deiscência da ferida cirúrgica. Os pacientes imunossuprimidos com SRL (OR 2,6, p=0,007) apresentaram menor risco de apresentar deiscência da ferida cirúrgica do que os pacientes que receberam inibidores de calcineurina (OR 4,5, p<0,005). A utilização de AZA ou MMF não mostrou correlação com o risco de desenvolvimento de deiscência da ferida cirúrgica. Tabela 2. Análise univariada dos fatores de riscos para a deiscência da ferida cirúrgica Fator de risco Odds ratio (95%) I.C. p Idade > 42 anos 3,2 1,7-6,0 <0,005 IMC >25kg/m 2 2,3 1,3 4,3 0,006 Circunferência abdominal 2,3 1,3 4,2 <0,005 >88cm DM pré-transplante 2,5 1,2 5,2 0,02 Doador falecido 2,2 1,2 3,8 0,007 Anastomose não Gregoir 2,1 1,2 3,7 0,009 Tempo de cirurgia >2 horas 2,6 1,1 5,8 0,02 Tempo de SVD >4 dias 2,1 1,2 3,7 0,01 CSA ou TAC 4,5 1,6 12,6 <0,005 AZA ou MMF 1,7 0,7 4 NS SRL 2,6 1,3 5,2 0,007 IC, intervalo de confiança; IMC, índice de massa corporal; DM, diabetes mellitus; SVD, sonda vesical de demora; CSA, ciclosporina; TAC, tacrolimo; AZA, azatioprina; MMF, micofenolato mofetil; SRL, sirolimo.

4 203 As variáveis significativamente associadas com o risco de deiscência da ferida cirúrgica na análise multivariada são mostradas na Tabela 3. Nesta análise, a utilização de SRL nos protocolos imunossupressores foi associada com o maior risco de desenvolvimento de deiscência de ferida cirúrgica (OR 2,9, p=0,03). Receptores de rins provenientes de doadores falecidos (OR 2,2, p=0,007), com idade superior a 42 anos (OR 2,7, p=0,006) e diabéticos (OR 2,3, p=0,04) foram também os mais propensos a apresentar complicações relacionadas à ferida cirúrgica. DISCUSSÃO A deiscência da ferida cirúrgica acrescenta risco significativo aos receptores de transplante renal, aumentando o tempo e o número das internações hospitalares 4, reduzindo a sobrevida do enxerto e do paciente 2. A identificação dos fatores de risco potencialmente envolvidos com o desenvolvimento da deiscência da ferida cirúrgica contribui para a prevenção e abordagem terapêutica mais adequada. A incidência de deiscência após o transplante renal tem sido variável e é dependente de um grande número de fatores de risco, especialmente o uso de agentes imunossupressores 4. Diferenças conceituais também impõem restrições nas comparações entre os estudos. A incidência de deiscências profundas (fasciais) no primeiro ano após o transplante foi 3,6% entre receptores de transplante renal recebendo CSA, AZA ou MMF e PRED, analisados por Humar e cols. em Quando a imunossupressão contém SRL, as incidências de deiscências, tanto superficiais quanto profundas, variam entre 17,7% 6 e 22,7% 3. A definição de deiscência de ferida cirúrgica empregada neste estudo incluiu as deiscências superficiais e profundas e também as secundárias à infecção. De acordo com esta definição, a incidência foi de 11,6% durante o período de internação hospitalar. Nosso estudo incluiu também 58 (12,8%) pacientes que recebiam SRL, o que pode explicar a incidência relativamente elevada desta complicação em nossa população. Todos os fatores de risco analisados foram significativamente associados com a deiscência da ferida cirúrgica quando submetidos à análise univariada. Entre- Tabela 3. Análise multivariada dos fatores de riscos para deiscência da ferida cirúrgica Fator de risco Odds ratio (95%) I.C. p Idade >42 anos 2,7 1,3 5,4 0,006 DM pré-transplante 2,3 1 5,3 0,04 Doador falecido 2,2 1,2 3,8 0,007 Uso de SRL 2,9 1,1 7,5 0,03 IC, intervalo de confiança; SRL, sirolimo; DM, diabetes mellitus. tanto, apenas a idade do receptor, o diabetes mellitus prétransplante, o uso de SRL e a utilização de enxertos de doadores falecidos foram identificados como fatores de risco independentes através da análise multivariadada. A idade é considerada um importante fator de risco individual para a deiscência após o transplante renal 2,4,5,7. Diferenças estruturais e funcionais inerentes à pele do idoso, como o reduzido número de fibroblastos, mastócitos, macrófagos e células de Langerhans e do conteúdo de colágeno da derme, contribuem para a cicatrização deficiente de feridas 8. Entretanto, a população idosa apresenta também maior freqüência de outras comorbidades consideradas importantes fatores de risco para a deiscência, como o diabetes mellitus 4,5, razão pela qual uma associação independente entre a idade do receptor e risco de deiscência no pós-operatório do transplante renal nem sempre pode ser estabelecida 3,5,6,9,10. O modelo de regressão logística múltipla ajustado neste estudo foi corrigido para a presença de diabetes mellitus e indicou que ambas as variáveis caracterizaram fatores de risco independentes para a deiscência no transplante renal. Outra variável associada com risco independente para a deiscência foi o uso de SRL, o qual exerce potente ação antiproliferativa não só em linfócitos T, mas também em células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas 11, sendo bem estabelecida a associação entre a utilização de SRL e cicatrização deficiente da ferida cirúrgica após o transplante renal 5-7,10,12,13. A utilização de rins de doadores falecidos foi também um importante fator de risco para a deiscência, embora esta observação não seja unânime entre os autores 3,6,7,9. Receptores de rins de doadores falecidos permanecem, por períodos prolongados, em tratamento dialítico à espera de doadores compatíveis 14, e o tempo prolongado de uremia cursa com deterioração da fáscia muscular 15, comprometimento funcional dos macrófagos peritoneais, da membrana peritoneal e acúmulo de efluente peritoneal, principalmente em pacientes recebendo diálise peritoneal, o que facilita o desenvolvimento de deiscência de ferida cirúrgica após o transplante renal 16. O IMC > 25kg/m 2 e a circunferência abdominal > 88cm caracterizam, respectivamente, sobrepeso 17 e aumento substancial da gordura abdominal 18 e foram utilizados como indicadores da presença de obesidade. Uma observação inesperada foi a de que estas variáveis não caracterizaram fatores de risco independentes para a deiscência. A obesidade é considerada uma das condições mais deletérias para o desenvolvimento de complicações relacionadas à ferida cirúrgica no pós-operatório de receptores de transplantes de órgãos sólidos 4. Valores de IMC > 28kg/m 2 são associados com risco aumentado de complicações relacionadas à ferida cirúrgica 2,5. O valor de IMC > 25kg/m 2, embora consi-

5 204 Fatores de Risco para Deiscência de Ferida Cirúrgica em Transplantados derado sobrepeso, incluiu também os pacientes considerados como pré-obesos, isto é, com IMC>25 e 29,9kg/m 2, em que o risco para a deiscência pode não ser tão elevado. Entre os 480 pacientes somente 25 apresentaram IMC>30kg/m 2, sendo que 11 (44%) apresentaram deiscência. Os resultados deste estudo mostraram que fatores de risco amplamente prevalentes na população de renais crônicos submetidos ao transplante renal - a presença de diabetes mellitus, o longo tempo de permanência em diálise associado à utilização de doadores falecidos, a utilização de esquemas imunossupressores contendo SRL e a idade mais avançada - são associados com o desenvolvimento de deiscência no pós-operatório. A identificação destes fatores de risco pode orientar medidas preventivas e terapêuticas específicas. AGRADECIMENTO Ao laboratório BioInnovation pelo suporte financeiro. REFERÊNCIAS 1. Humar A, Matas A. Surgical complications after kidney transplantation. Semin Dial. 2005;18: Humar A, Ramcharan T, Denny R, Gillingham KJ, Payne WD, Matas AJ. Are wound complications after a kidney transplant more common with modern immunosuppression? Transplantation. 2001;72: Grim S, Slover C, Sankary H, Oberholzer J, Benedetti E, Clark NM. Risk factors for wound healing complications in sirolimus-treated renal transplant recipients. Transplant Proc. 2006;38: Mehrabi A, Fonouni H, Wente M, Sadeghi M, Eisenbach C, Encke J, et al. Wound complications following kidney and liver transplantation. Clin Transplant. 2006;20 Suppl 17: Flechner S, Zhou L, Derweesh I, Mastroianni B, Savas K, Goldfarb D, et al. The impact of sirolimus, mycophenolate mofetil, cyclosporine, azathioprine, and steroids on wound healing in 513 kidney-transplant recipients. Transplantation. 2003;76: Knight R, Villa M, Laskey R, Benavides C, Schoenberg L, Welsh M, et al. Risk factors for impaired wound healing in sirolimus-treated renal transplant recipients. Clin Transplant. 2007;21: Gosain A, DiPietro L. Aging and wound healing. World J Surg. 2004;28: Kiberd B, Panek R, Clase C, MacDonald AS, McAlister V, Belitsky P, et al. The morbidity of prolonged wound drainage after kidney transplantation. J Urol. 1999;161: Valente J, Hricik D, Weigel K, Seaman D, Knauss T, Siegel CT, et al. Comparison of sirolimus vs. mycophenolate mofetil on surgical complications and wound healing in adult kidney transplantation. Am J Transplant. 2003;3: Humar R, Kiefer F, Berns H, Resink TJ, Battegay EJ. Hypoxia enhances vascular cell proliferation and angiogenesis in vitro via rapamycin (mtor)-dependent signaling. FASEB J. 2002;16: Troppmann C, Pierce J, Gandhi M, Gallay BJ, McVicar JP, Perez RV. Higher surgical wound complication rates with sirolimus immunosuppression after kidney transplantation: a matched-pair pilot study. Transplantation. 2003;76: Hernández D, Rufino M, Armas S, González A, Gutiérrez P, Barbero P, et al. Retrospective analysis of surgical complications following cadaveric kidney transplantation in the modern transplant era. Nephrol Dial Transplant. 2006;21: United States Department of Health and Human Services Annual Report of the U.S. Organ Procurement and Transplantation Network and the Scientific Registry of Transplant Recipients. Transplant Data Rockville, MD; Mazzucchi E, Nahas W, Antonopoulos I, Ianhez LE, Arap S. Incisional hernia and its repair with polypropylene mesh in renal transplant recipients. J Urol. 2001;166: Douzdjian V, Abecassis M. Deep wound infections in simultaneous pancreas-kidney transplant recipients on peritoneal dialysis. Nephrol Dial Transplant. 1995;10: Calle EE, Thun MJ, Petrelli JM, Rodriguez C, Heath CW Jr. Body-mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults. N Engl J Med. 1999;341: Pouliot MC, Després JP, Lemieux S, Moorjani S, Bouchard C, Tremblay A, et al. Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women. Am J Cardiol. 1994;73: Dean P, Lund W, Larson T, Prieto M, Nyberg SL, Ishitani MB, et al. Wound-healing complications after kidney transplantation: a prospective, randomized comparison of sirolimus and tacrolimus. Transplantation. 2004;77: