RENATO RIBEIRO DE PINHO UTILIZAÇÃO DE ISOFLAVONAS DA SOJA PARA TRATAMENTO DOS SINTOMAS DA SÍNDROME CLIMATÉRICA

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1 RENATO RIBEIRO DE PINHO UTILIZAÇÃO DE ISOFLAVONAS DA SOJA PARA TRATAMENTO DOS SINTOMAS DA SÍNDROME CLIMATÉRICA Trabalho de conclusão de curso apresentado ao curso de Nutrição da Universidade Católica de Brasília como requisito parcial para obtenção do Título de Bacharel em Nutrição. Orientador: Prof. Dra. Fabiani Lage Rodrigues Beal. UTILIZAÇÃO DE ISOFLAVONAS DA SOJA PARA TRATAMENTO DOS SINTOMAS DA SÍNDROME CLIMATÉRICA Resumo: O Climatério é um período onde a mulher passa de sua fase reprodutiva para a fase não reprodutiva e que se caracteriza por diversas alterações, sendo elas funcionais, morfológicas e hormonais. Este resulta de uma produção reduzida de estrógenos que começa a ocorrer durante a quarta e quinta décadas de vida da mulher e que também gera os sintomas somáticos, geniturinários e psicológicos característicos desse período. Com o objetivo de se minimizar o incômodo que o climatério pode causar nas mulheres, tem-se recorrido ao uso da terapia de reposição hormonal, porém a adesão a esta é baixa após o primeiro ano em razão de seus efeitos colaterais. Com o intuito de oferecer terapias alternativas e com o avanço da nutrição funcional tem-se realizados muitos estudos sobre a utilização da soja para o tratamento dos sintomas da síndrome climatérica. Os fitoestrógenos, entre eles as isoflavonas da soja, tem a capacidade de se ligar a receptores estrogênicos no organismo devido a sua estrutura ser bastante semelhante à do hormônio estrógeno humano, porém com menos afinidade, e com isso suprir a carência hormonal endógena. Com o objetivo de avaliar o efeito da utilização de isoflavonas da soja para amenização da sintomatologia dessa condição clínica esta revisão de literatura mostra que a maioria dos estudos tem resultados positivos com a suplementação de isoflavonas reduzindo os sintomas da síndrome, porém ainda não há unanimidade entre os estudiosos e a recomendação é que a as isoflavonas sejam utilizadas como terapia alternativa e não substitutiva à terapia de reposição hormonal. Palavras-chave: Climatério, Menopausa, Isoflavonas, Soja, Síndrome climatérica.

2 UTILIZAÇÃO DE ISOFLAVONAS DA SOJA PARA TRATAMENTO DOS SINTOMAS DA SÍNDROME CLIMATÉRICA 1. INTRODUÇÃO: De acordo com a definição da Organização Mundial de Saúde OMS (1996) o climatério é o período da vida da mulher em que essa experimenta diversas alterações fisiológicas que culmina com o término das menstruações e com isso também a sua capacidade reprodutiva (BRASIL, 2008). Como lembra Sena (2004), a última menstruação ocorrerá em torno dos 50 anos de idade, devido à produção reduzida de estrógenos que começa a ocorrer durante a quarta e quinta décadas de vida da mulher e que também gera os sintomas desse período. Dentre as funções dos estrógenos sintetizados no organismo da mulher, as mais marcantes são a de promover a proliferação celular e também o crescimento de tecidos dos órgãos sexuais, assim como outros relacionados à reprodução. Fisiologicamente, os estrógenos promovem a modificação do epitélio vaginal do tipo cuboide para o tipo estratificado e na puberdade promovem o crescimento e desenvolvimento da aparência madura das mamas. Os estrógenos também são responsáveis pela deposição de gordura nas áreas das mamas, glúteos e coxas, ainda estimula a mineralização óssea, melhora a vascularização da pele e relacionam-se também com o incremento da taxa metabólica basal (GRAEF; LOCATELLI; SANTOS, 2012). De acordo com Carvalho (2014), a redução da produção dos estrógenos ocasionada nesse período pode propiciar sintomas desagradáveis à mulher, que influenciarão a sua qualidade de vida. Essas alterações incluem sintomas vasomotores como as ondas de calor, palpitações, frequentes quadros de cefaleia e suores noturnos. Ainda são bastante comuns sintomas psicológicos tais como depressão, irritabilidade, fadiga e perda de libido. Os fogachos que acometem a mulher neste período ainda não tem sua exata fisiologia definida, mas acredita-se que tem início hipotalâmico como resultado das quedas nos níveis de hormônios estrogênicos. Os sintomas mais comuns relatados são a vermelhidão na parte superior do corpo abrangendo cabeça, pescoço e peito, acompanhados de intensa sensação de calor corpóreo e transpiração profusa, os quais costumam ser mais frequentes e intensos no período noturno. Os fogachos afetam cerca de 70 a 85% das mulheres na menopausa nos países ocidentais e menos de 10% das mulheres japonesas e outras asiáticas. Outra sintomatologia comumente relatada é a atrofia urogenital causada pelo hipoestrogenismo que ocasiona diminuição do colágeno e desidratação da epiderme, tendo como resultados diminuição de elasticidade da pele e mucosas. Os sintomas afetam de 15 a 38% das mulheres acima de 55 anos e são a polaciúria, a urgência com incontinência urinária e a micção dolorosa (SENA, 2004). Com o intuito de minimizar o incômodo que o climatério pode causar nas mulheres, tem-se recorrido ao uso da TRH (Terapia de reposição hormonal), que, apesar de seus benefícios, também traz implicações indejesadas, entre elas mastalgia, cefaleia, incremento do ganho de peso, náuseas e retenção hídrica (ANDRES, 2012). O uso da TRH por um período

3 curto parece não trazer prejuízos à saúde da mulher, mas o uso da terapia hormonal prolongada parece aumentar o risco de tromboembolismo em mulheres que já apresentam predisposição a essa doença. Assim, os consensos recomendam que seu uso deva ser avaliado individualmente (PARDINI, 2007). A soja pertence à família das leguminosas e seus grãos são ricos em proteínas, fibras, vitaminas e minerais. O termo soja é utilizado para produtos que tem aproveitamento integral do grão da leguminosa, enquanto proteína de soja refere-se a produtos que são feitos a partir somente da parte proteica do grão. Dentre as leguminosas, é a maior fonte de óleos e proteína vegetal para o consumo humano. A soja contém em média de 1 a 3 miligramas de isoflavonas por grama de proteína (CARVALHO, 2014). As isoflavonas, presente tanto na soja quanto nos seus concentrados proteicos, são classificadas como fitoestrógenos, por conterem certa atividade estrogênica em mamíferos (SIMÃO et al., 2008). Fitoestrogênio é um composto químico não hormonal, com organização estrutural análoga a dos hormônios estrogênicos humanos, [...] (SILVA; PRATA; REZENDE, 2013). Os fitoestrógenos, dentre eles as isoflavonas da soja, tem a capacidade de se ligar a receptores estrogênicos no organismo devido a sua estrutura ser bastante semelhante a do hormônio estrógeno humano, porém com menos afinidade, deste modo não proporcionando os efeitos colaterais hormonais muito descritos na literatura (NÓBREGA, 2011). As isoflavonas ou isoflavonoides pertencem à família dos polifenois. As principais isoflavonas encontradas nos grãos de soja são a daidzeína, a genisteína e a gliciteína, que também apresentam formas de conjugados glicosídicos: a didzina, a genistina e a glicitina, respectivamente, a depender do grau de processamento ou fermentação. Quando a soja ou seus derivados são consumidos, as isoflavonas são hidrolisadas no intestino por glicosidases intestinais e liberam, deste modo, as agliconas, daidzeína, genisteína e gliciteína, formas ativas que irão promover os efeitos benéficos à saúde (SILVA; PRATA; REZENDE, 2013). Segundo Carvalho (2014), na saúde da mulher o consumo de isoflavonas da soja tem demonstrado efeitos benéficos no que condiz a prevenção de doenças e também amenização dos sintomas do climatério sem, contudo mostrar efeitos adversos do seu uso. Os efeitos benéficos da isoflavona da soja podem ser explicados devido ao seu poder agonista e antagonista do estrógeno. Pelo fato de que o consumo das isoflavonas presentes na soja para o tratamento dos sintomas relacionados à síndrome climatérica não é um consenso, este artigo tem como objetivo fazer uma revisão da literatura a fim de investigar o real papel da utilização das isoflavonas da soja para tratamento dos sintomas gerados pelo climatério no organismo da mulher. 2. METODOLOGIA: Para a realização desta revisão bibliográfica foram utilizadas como fontes de pesquisa as bases de dados: CAPES, Scielo e Google acadêmico. Foram utilizadas as palavras-chaves: climatério, menopausa, isoflavonas, soja, síndrome climatérica. As buscas foram feitas em

4 português e sem definição de idioma, sendo selecionados artigos em português e inglês. A pesquisa bibliográfica foi realizada no período de 01 a 15 de março de A seleção dos artigos foi realizada através da análise do título e também leitura do resumo. Foram incluídas revisões bibliográficas (19 artigos) e artigos originais (10 artigos), abrangendo o período de 2001 a 2014, pertinentes ao tema do trabalho, depois de selecionados os artigos não houve exclusão de nenhum. Estão inclusos ainda livros, diretrizes e sites de internet como fonte de referência para confecção do trabalho. 3. REVISÃO LITERÁRIA: 3.1 CLIMATÉRIO E TRH: O climatério é o período da vida da mulher em que ela deixa de ter a capacidade de reproduzir. De acordo com a OMS, para a maioria das mulheres esse período se dá por volta dos 50 anos, onde ocorre a menopausa (ANDRES, 2012). O MS (Ministério da Saúde) do Brasil divide o climatério em 3 fases distintas que são a pré-menopausa, perimenopausa e a pós-menopausa. A pré-menopausa começa aos 40 anos e ocorre nesta fase uma diminuição da fertilidade em mulheres, com ciclos menstruais que se mantêm regulares ou similares ao período de sua vida reprodutiva. Em seguida, ocorre a perimenopausa, onde se observa ciclos menstruais irregulares e também alterações endócrinas, esta fase começa dois anos antes da última menstruação e se mantêm até um ano após o fim desta. A última fase, a pós-menopausa, se inicia após um ano do último ciclo menstrual (BRASIL, 2008). O estrogênio e a progesterona são hormônios sexuais ovarianos. O estrogênio tem múltiplas funções, que são o desenvolvimento dos órgãos sexuais femininos, amadurecimento ovular, alterações na mucosa do útero e da vagina, além do desenvolvimento e manutenção das características sexuais secundárias na mulher e do comportamento sexual. Enquanto a progesterona é responsável pela manutenção do miométrio uterino (FIGUEIREDO et al., 2011). De acordo com Andres (2012), a principal característica da menopausa é o resultado de uma diminuição gradativa da secreção estrogênica e, com isso, a irreversível cessação da função dos ovários. A menopausa então ocorre devido à falência da função ovariana. Durante a fase reprodutiva da mulher muitos folículos primordiais se desenvolvem e ovulam, e outros milhares de óvulos degeneram. À medida que a mulher vai envelhecendo o número de folículos que sofrem ação do hormônio folículo estimulante (FSH) e luteinizante (LH) diminuem e, com isso, a capacidade dos folículos de secretar estrogênio também diminui. Quando a produção de estrogênio não é mais capaz de inibir a produção de FSH e LH, o que acontece na menopausa, tanto o LH quanto o FSH são produzidos em quantidades elevadas e contínuas, mas os ovários, por estarem atrésicos já não conseguem mais responder a esse estímulo secretando estrogênios e liberando óvulos. Têm-se como resultado a parada dos ciclos menstruais e com isso também o fim da capacidade reprodutiva da mulher (HALL, 2011).

5 No climatério, diversas alterações que resultam das quedas dos hormônios sexuais femininos estrogênio e progesterona aparecem e afetam principalmente a pele, mucosas, esqueleto, a função emocional e o metabolismo de lipídios (PEREIRA, 2013). Como lembra Andres (2012), neste período também são desencadeados sintomas como ganho de peso, fogachos, sudorese na parte superior do corpo, e também insônia, cefaleia, fadiga alterações na região pélvica e alterações psicossociais, sintomas estes que podem perdurar por longo tempo. As manifestações mais comuns da menopausa são causadas por um desequilíbrio no nível dos neurotransmissores cerebrais que ocorre pela baixa quantidade de estrógenos levando a um aumento de Gn-Rh (Hormônio liberador de gonadotrofina) e, com isso, a geração do desequilíbrio térmico que provoca ondas de calor (fogachos), principalmente na parte superior do corpo associado a um intenso quadro de sudorese (ANTUNES; MARCELINO; AGUIAR, 2003). No que tange às perturbações psicológicas, estas também são causadas devido ao controle de neurotransmissores, principalmente a serotonina, que sofre modulação do estrogênio, podendo levar à ocorrência de insônia, nervosismo, cefaleia e irritabilidade (GRAEF; LOCATELLI; SANTOS, 2012). O hipoestrogenismo ainda causa mudanças geniturinárias, que podem ser ressecamento da região da vagina, quadros de corrimento vaginal e também incontinência urinária (FIGUEIREDO et al., 2011). A TRH (Terapia de reposição hormonal) é recomendada para o tratamento dos sintomas climatérios. Porém, esta é abandonada por muitas mulheres após o primeiro ano de tratamento em decorrência de sangramentos irregulares, mastalgia, cefaleia, aumento do peso, além do medo do aumento do risco de câncer gerado pelos hormônios sintéticos (NAHAS et al., 2003). Na busca por alternativas para tratar os sintomas climatérios tem-se gerado o aumento da procura por alimentos funcionais ou nutracêuticos, tendo destaque a soja por seu teor de isoflavonas que parecem ter uma correlação positiva com a melhora dos sintomas relacionados ao climatério (NÓBREGA, 2011). 3.2 SOJA E SUAS ISOFLAVONAS COMO ALIMENTO FUNCIONAL: Segundo Carvalho (2014), os alimentos funcionais são aqueles capazes de modular respostas metabólicas no organismo, oferecendo proteção e estímulo à saúde. Estes também promovem o bem-estar nos que os utilizam e previnem o aparecimento precoce de diversas doenças, aumentando, a longevidade e a qualidade de vida das pessoas. Os alimentos funcionais caracterizam-se por apresentarem propriedades benéficas aos indivíduos, por exemplo, a ação antioxidante (PENHA et al., 2007). No Brasil, a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) estabeleceu normas para rotulagem de produtos com alegação de propriedades protetoras ou de saúde. O alimento

6 ou ingrediente funcional, além de suprir funções orgânicas básicas, quando se tratar de nutriente, deve também produzir comprovados efeitos metabólicos, fisiológicos ou benéficos à saúde, devendo ser seguro para consumo sem supervisão médica (BRASIL, 1999). Os flavonoides presentes em frutas, hortaliças e na soja, entre eles as isoflavonas, desempenham atividades importantes no metabolismo, agindo como antioxidantes, antiinflamatórios, entre outras atividades biológicas, fazendo destes alimentos ou produtos a base destes alimentos funcionais (AGUIAR, 2002). A soja é fonte de proteínas, carboidratos, lipídios, ácidos graxos saturados e insaturados, vitaminas e também de isoflavonas (DIAS; SANTOS 2011). A soja é a única fonte de proteína vegetal que contem todos os aminoácidos essenciais. É ótima fonte de gorduras, podendo chegar a 47% de sua composição. Os ácidos graxos predominantes são os poliinsaturados ômega 3 e ômega 6, sendo este último o mais abundante (NÓBREGA, 2011). Para Sena (2004), a procura por fitoestrogênios aumentou recentemente, estes que são encontrados em três classes diferentes de: isoflavonas, cumestranos e lignanos, sendo a soja a maior fonte de fitoestrogênios (isoflavonas). A soja com suas isoflavonas tem mostrado importante papel na prevenção e tratamento da osteoporose e cânceres de mama, próstata e cólon. As baixas incidências deste tipo de doenças em países asiáticos, que são grandes consumidores de soja, associam a utilização da soja e ao seu efeito antiestrogênico e à redução do risco de desenvolvimento destas (CARVALHO, 2014). O efeito estrogênico das isoflavonas contidas na soja tem sido observado nos humanos, dependendo da concentração de hormônios estrogênicos e dos seus receptores (SENA, 2004). As isoflavonas da soja são, dentre os flavonoides, a que melhor apresenta efeito estrogênico (Figueiredo et al., 2011). As isoflavonas da soja são consideradas fitoestrógenos. Estas são consideradas fitoestrogênios por sua estrutura química ser semelhante ao hormônio estrogênio, que permite a ligação destes compostos aos receptores estrogênicos e, com isso, podendo exercer efeitos estrogênicos ou antiestrogênicos (LAMARÃO; NAVARRO, 2007). As isoflavonas são estruturalmente semelhante ao hormônio estrogênio por apresentar um anel fenólico com radical hidroxila no carbono 3, fato que confere às isoflavonas a capacidade de se ligarem de forma seletiva e com alta afinidade aos receptores de estrógeno (DIAS; Santos, 2011). A propriedade estrogênica ou antiestrogênica dos fitoestrógenos depende de diversos fatores como a sua concentração, bem como da concentração do hormônio e do estado clínico do órgão específico. Existem dois tipos de receptores estrogênicos: alfa e beta, os receptores alfa são encontrados no útero e nas mamas, enquanto os receptores beta nos ossos e sistema cardiovascular (CLAPAUCH et al., 2002).

7 Segundo Carvalho (2014), as isoflavonas são capazes de se ligar as estes dois receptores podendo exercer efeitos agonistas e antagonistas por competirem pelo mesmo receptor, embora sua ação estrogênica seja considerada fraca. Para Andres (2012), os efeitos gerados pelas isoflavonas variam de acordo com a fase do climatério no qual a mulher se encontra. Na pré-menopausa, por exemplo, quando os níveis endógenos de hormônios circulantes são altos, o resultado é uma fraca ação agonista ou antagonista das isoflavonas sobre os sintomas característicos deste período. Na perimenopausa os sintomas são mais intensos do que na fase anterior, o que aumenta a ação das isoflavonas. Na última fase, a pós-menopausa, os níveis hormonais já estão bem mais críticos o que torna os receptores mais disponíveis para ação estrogênica das isoflavonas que culmina supostamente compensando a carência hormonal endógena. As isoflavonas podem beneficiar a mulher durante todo o seu período de vida por poder equilibrar e modular a ação dos hormônios estrógenos endógenos. Isso pode ser visto durante a pós-menopausa, quando os níveis de hormônios estrógenos estão baixos, deixando os receptores mais disponíveis para a ação das isoflavonas e, com isso, elas exercerem seu fraco potencial estrogênico que culmina compensando a deficiência do hormônio endógeno (SIMÃO et al., 2008). De acordo com Penha et al. (2007), a fraca atividade estrogênica das isoflavonas gera menor atividade hormonal no organismo em relação aos hormônios sintéticos e, com isso, previne que este sofra com as reações adversas que podem ser causadas com o uso da TRH. As isoflavonas na sua forma original, encontrada nos alimentos ligados a moléculas de açúcar e beta glicosídeos (daidzina, genistina, e glicitina), não são absorvidas pelo organismo. Somente depois de sofrerem a ação de enzimas hidrolíticas de bactérias do intestino, estas passam a suas formas livres de açúcar (agliconas) que são respectivamente daidzeína, genisteína e gliciteína, estas sim são absorvidas pela barreira epitelial do intestino passivamente através de micelas (ESTEVES; MONTEIRO, 2001). As agliconas, então, são transportadas até o fígado onde são conjugadas em maior parte (95%) com ácido glicurônico e em menor parte ácido sulfúrico passando a ter biodisponibilidade e atividade biológica no organismo. Assim, quando encontradas no sangue e na urina estão conjugadas e seus metabólitos encontrados, em maior parte, na urina são proporcionais à quantidade ingerida (SIMÃO et al, 2008). Os efeitos das isoflavonas no organismo vão acontecer diretamente relacionados à imunidade, ao potencial de hidrólise de bactérias intestinais, ao trânsito intestinal, à idade, à dieta e, ainda, à presença ou não de doenças intestinais (ANDRES, 2012). As concentrações de isoflavonas em produtos a base de soja são variáveis e dependem da qualidade do grão, do grau de processamento do solo em que foi plantada, assim como das condições de crescimento e maturação da planta (BERNARDANI; ROSSI, 2005; NÓBREGA 2011). 4. RESULTADOS E DISCUSSÃO:

8 Os resultados negativos e as reações adversas com o uso da TRH levam os profissionais e pacientes a procurar outros tratamentos alternativos para sintomas da síndrome, que causem menor impacto à saúde da mulher. Deste modo, nos últimos anos vem crescendo a utilização dos fitoestrógenos, com destaque para as isoflavonas da soja para tratamento dos sintomas do climatério (ANDRES, 2012). A tabela abaixo mostra os resultados de estudos publicados a partir de 2002 com o uso da suplementação de isoflavonas da soja em mulheres no período do climatério. QUADRO 1- Estudos sobre o uso de suplementação de Isoflavonas em mulheres Autor/Ano Tipo de pesquisa Método Resultados MBU et al., 2014 Estudo prospectivo, multicêntrico Estudo com 140 mulheres na menopausa sem idade definida, utilizando suplementação de 1 capsula de 40 mg/dia de isoflavonas objetivando avaliar o resultado da mesma sobre os sintomas vasomotores, sendo que as pacientes com sintomas mais severos receberam 2 capsulas totalizando 80 mg/dia por um período de 4 meses. O resultado foi positivo para a suplementação de isoflavonas, sendo que mais de 80% das pacientes receberam apenas 1 capsula de 40 mg/dia durante o estudo e foi verificado uma redução de 68,4% nas ondas de calor e 78,4% nos suores noturnos. Mostrando efetividade do tratamento com isoflavonas para tratamento dos sintomas vasomotores. PEREIRA et al., 2014 Estudo controle caso Estudo com 24 mulheres (45 a 65 anos) sendo 12 usuárias de 120 mg de isoflavona/dia e 12 do grupo controle sem uso de suplementação por um período de 4 meses objetivando verificar a eficácia das isoflavonas da soja para reduzir os sintomas da síndrome climatérica. Na análise geral dos sintomas e qualidade de vida não houve diferença entre os grupos. Individualmente a depressão foi mais prevalente nos dois grupos. E a fadiga e o fogacho foram mais prevalentes nas usuárias de isoflavona. SANCHES et al., 2010 Estudo experimental, prospectivo, longitudinal e quantitativo Estudo com 30 mulheres (40 a 65 anos) na menopausa e pós-menopausa em uso de 30g/dia de proteína isolada de soja (57 mg de isoflavonas), fracionada em 3 vezes ao dia durante um mês. Com o objetivo de se verificar se a suplementação ocasiona a Resultado positivo para os sintomas avaliados pelo IMK (Índice de Kupperman e Blatt) que engloba os sintomas somáticos, urogenitais e psicológicos que passaram de acentuados e moderados no início do estudo para leves e até

9 redução dos sintomas da síndrome climatérica. ausência destes ao final do estudo. Efeitos colaterais não relevantes. CARMIGN ANI, 2008 Ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado Estudo com 60 mulheres (40 a 60 anos) na pós-menopausa sintomáticas divididas em três grupos recebendo 1 grupo suplemento com 90 mg de isoflavonas, 1 grupo TRH de baixa dosagem e 1 grupo controle recebendo placebo por 16 semanas. Com o objetivo de verificar a eficácia da suplementação de isoflavonas sobre a redução dos sintomas da síndrome climatérica e comparar com a TRH. Redução do MRS (Menopause Rating Scale) total em todos os grupos ao final do estudo. Houve diminuição dos sintomas somáticos (fogachos e queixas articulares/musculares) e urogenitais (secura vaginal) nos grupos de isoflavonas e TRH (Terapia hormonal). No que condiz aos sintomas psicológicos não houve diferenças todos apresentaram melhora semelhante. SENA; COSTA. F. Bregieiro; Costa F. Ferreira, 2007 Ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado Estudo com 90 mulheres pósmenopausa (45 a 60 anos) com queixa de fogachos acompanhados ou não de outros sintomas. Foram divididas em dois grupos 1 recebendo 50 mg de isoflavonas de soja a cada 12 hs e um controle recebendo placebo por 12 semanas. Com o objetivo de investigar os resultados da suplementação de isoflavonas sobre os sintomas da síndrome climatérica e também sobre a espessura endometrial. Não se obteve diferenças nos sintomas apresentados avaliados pelo IMK nos dois grupos e nem na espessura endometrial. Na dosagem de 50 mg a cada 12hs as isoflavonas não se mostraram capazes de tratar os sintomas do hipoestrogenismo e não apresentou efeitos sobre a espessura endometrial. VIEIRA et al., 2007 Estudo randomizado, duplo-cego Estudo com 79 pacientes pósmenopausa com idade superior a 40 anos, dividido em dois grupos um recebendo 2 cápsulas a cada 12hs uma contendo 0,625 mg de estrogênios conjugados de equinos e a outra placebo e o Ao final do estudo houve redução dos sintomas vasomotores, redução dos aspectos psicossociais, aspectos físicos e sintomas sexuais nos dois grupos (isoflavonas e TRH). Mostrando que as

10 outro grupo 2 cápsulas com 150 mg de extrato de soja, contendo cada cápsula 60 mg de isoflavonas durante 6 meses. Com o objetivo de avaliar os efeitos da isoflavona e do estrogênio sobre a qualidade de vida das mulheres na pós-menopausa. isoflavonas são tão efetivas para o tratamento dos sintomas gerados pela síndrome climatérica quanto a TRH. ACCORSI et al., 2006 Estudo prospectivo Estudo com 30 mulheres (45 a 65 anos) na pós-menopausa recebendo extrato de soja (100 mg/dia) durante 6 meses. Com objetivo de avaliar a força do assoalho pélvico e vasos periuretrais. Após o final do estudo foi evidenciado aumento da força muscular do assoalho pélvico e dos vasos periuretrais nas mulheres em pós-menopausa. SOUSA et al., 2006 Estudo experimental placebocontrolado, randomizado duplo-cego e Estudo com 84 pacientes (45 a 65 anos) climatéricas dividas em dois grupos, um experimental recebendo extrato de isoflavonas de soja (120 mg/dia) e um controle recebendo placebo por 16 semanas. Com o objetivo de avaliar a utilização de isoflavonas para tratamento dos sintomas depressivos de mulheres no climatério. O tratamento com isoflavonas se mostrou efetivo em relação ao placebo, porém de pequena magnitude e com 8 semanas após início do tratamento. O mesmo poderá ainda beneficiar mulheres sintomáticas neste período. SENA, 2004 Ensaio clínico randomizado duplo-cego Estudo com 79 mulheres sem idade definida na pósmenopausa. Divididas em dois grupos um recebendo isoflavonas 100 mg/dia e outro recebendo placebo durante 3 meses. Com o objetivo de verificar a eficácia das isoflavonas em reduzir os sintomas gerados pela síndrome climatérica. As isoflavonas sobre esta apresentação não se mostrou eficaz, não reduzindo os sintomas climatérios quando comparado ao grupo placebo. HAN et al., 2002 Ensaio clínico Duplo-cego randomizado Estudo com um total de 80 pacientes, sem idade definida, na pós-menopausa dividas em Na análise dos resultados verificou-se que 80% das usuárias de isoflavonas

11 dois grupos um recebendo 100 mg de isoflavonas/dia divido em 3 horários e outro controle recebendo placebo. Durante 16 semanas. Com o objetivo de avaliar os efeitos estrogênicos da soja em pacientes na pós-menopausa. referiram melhoras na avaliação feita pelo IMK, enquanto no placebo a melhora foi de apenas 12,5%. A espessura endometrial e os níveis de FSH não foram alterados e após o tratamento com isoflavonas houve elevação dos valores de estrogênio. De acordo com o consenso de estudos sabe-se que o climatério resulta da queda dos hormônios sexuais e muitas mulheres sofrem com os sintomas da carência de tais hormônios neste período, sendo sintomas somáticos, urogenitais, psicológicos. Dos 10 artigos originais analisados 7 (70%) apresentaram resultados positivos com a suplementação de isoflavonas da soja para tratamento dos sintomas da síndrome climatérica e 3 (30%) não comprovaram a eficiência desta. Em seus estudos Sanches e colaboradores (2010) e Han e colaboradores (2002) avaliaram a capacidade da suplementação com isoflavonas em reduzir os sintomas da síndrome climatérica, sendo que a avaliação nos dois estudos foi feita através da análise do IMK. O IMK é uma escala de avaliação de sintomas da síndrome muito utilizada para avaliar a severidade destes, incluem ondas de calor, fadiga, cefaleia, depressão, entre outros, e são classificados de leves a intensos. Nos dois estudos avaliados por tal parâmetro mostrouse redução destes sintomas. Assim, os autores concluíram que há efetividade das isoflavonas para tratamento dos sintomas da síndrome, sendo que, no estudo de Han, ainda se evidenciou aumento das concentrações de estrogênios com a suplementação de isoflavonas. O estudo de Mbu e colaboradores (2014) buscou avaliar os resultados da suplementação de isoflavonas sobre os sintomas vasomotores (fogachos e sudorese), sendo que ao final do estudo foi possível observar a redução de tais sintomas. Sabe-se que os sintomas supracitados são os mais incidentes nesse período e são provocados por um distúrbio em nível de neurotransmissores cerebrais desencadeado pela carência de estrógenos. Essa carência leva a um aumento de Gn-Rh e a um desequilíbrio térmico corporal que pode vir associado ou não de sudorese (ANTUNES; MARCELINO; AGUIAR, 2003). O hipoestrogenismo ocasiona também, como já discutido, mudanças geniturinárias que alteram o epitélio vaginal, tornando-o frágil. Há perda da elasticidade e diminuição das secreções na vagina, o que leva a xerose da região. Essa perda de elasticidade também acomete a bexiga e uretra levando à perda de urina e incontinência urinária (FIGUEIREDO et al., 2011). Com o objetivo de verificar se a suplementação de isoflavonas poderia ocasionar aumento da força do assoalho pélvico, aumento da vascularização e, com isso, evitar tais sintomas, Accorsi e colaboradores (2006) suplementaram extrato de soja e compararam com o grupo controle placebo. O estudo mostrou efetividade da suplementação de isoflavonas nos sintomas geniturinários, pois houve, no grupo suplementado aumento da força do assoalho e aumento de vascularização quando comparado com o grupo controle.

12 Para avaliar o efeito das isoflavonas nos sintomas depressivos, Sousa e colaboradores (2006) suplementaram isoflavonas e compararam com grupo controle placebo, os autores concluíram que, mesmo com pouca magnitude, a suplementação mostrou um efeito positivo no alívio da depressão em mulheres no período do climatério. As alterações psicológicas de mulheres na menopausa podem ser explicadas por alterações nos neurotransmissores, mais especificamente a acetilcolina que sofre modulação do estrogênio. Assim a carência desse hormônio parece prejudicar as sinapses neurológicas o que justifica o aparecimento de insônia, nervosismo, irritabilidade nessas pacientes (GRAEF; LOCATELLI; SANTOS, 2012). Em estudos mais abrangentes, Carmignani (2008) e Vieira e colaboradores (2007) compararam a utilização de isoflavonas com a TRH para amenização dos sintomas do climatério. Os dois obtiveram-se resultados positivos, mostrando que a suplementação de isoflavonas da soja é tão efetiva quanto a TRH para tratamento dos sintomas somáticos, urogenitais e psicológicos. De acordo com os estudos as isoflavonas por serem fitoestrógenos tem a capacidade de se ligar aos receptores estrogênicos e exercerem efeitos estrogênicos ou antiestrogênicos de acordo com a fase do climatério no qual a mulher se encontra. A maioria dos estudos se deu no período da pós-menopausa, fase em que há redução de estrógenos endógenos circulantes e, com isso, os receptores estrogênicos ficam mais disponíveis. Assim, as isoflavonas ligam-se a esses receptores exercendo as funções dos estrógenos, que são basicamente as de manutenção da mucosa do útero e da vagina, desenvolvimento de órgãos e desenvolvimento das características sexuais. Essa ligação é então responsável por amenizar os sintomas geniturinários, impedir ou amenizar as perturbações dos neurotransmissores que desencadeiam os sintomas vasomotes tais como a sudorese e minimizar também os sintomas psicológicos. Dos estudos que não obtiveram resultados positivos, Pereira e colaboradores (2014) afirmaram que o resultado divergente do seu estudo, em comparação com os positivos, pode ser em decorrência da pequena amostra avaliada, necessitando de estudos com maiores amostras. No estudo de Sena (2004) e, novamente, Sena e colaboradores (2007), os autores também justificam os resultados divergentes obtidos pela pequena população amostral, pela forma de suplementação e menor tempo do estudo. Em relação aos estudos de Sena (2004 e 2007) também vale salientar que a forma de utilização da isoflavona, na forma de extrato e não em grãos integrais, pode não ter sido um fator relevante nos resultados negativos como alegaram os autores, pois outros estudos que também utilizaram o extrato tiveram resultados positivos como os de Vieira e colaboradores (2007), Accorsi e colaboradores (2006) e Sousa e colaboradores (2006). Assim, o que se torna mais questionável quanto aos resultados dos estudos de Sena (2004 e 2007) é a questão do tempo menor de acompanhamento dos indivíduos, que foi de 3 meses, sendo que a maioria dos estudos com resultados positivos se deu num período maior que 4 a 6 meses, pois a atividade estrogênica das isoflavonas é baixa e, portanto, necessita de tempo maior para que os resultados positivos sejam encontrados.

13 Alguns fatores realmente podem ter causado a discrepância entre os estudos analisados, como a quantidade das isoflavonas presentes na soja, que dependem de aspectos como o grau de processamento, condições de crescimento e maturação. Tem-se ainda aspectos intrínsecos relacionados às mulheres estudadas, como a imunidade, a dieta, presença de outras comorbidades e a microbiota tão necessária, já que bactérias específicas vão liberar as agliconas que realmente tem funcionalidade biológica e que podem ter interferido no resultado dos estudos. Atualmente, a ANVISA reconhece o uso das isoflavonas apenas para tratamento dos fogachos resultantes do climatério e também como auxiliar na redução dos níveis de colesterol. As isoflavonas isoladamente se enquadram como medicamentos e os produtos que contem as mesmas, alimentos. Demais alegações de uso para osteoporose, câncer e redução de riscos cardiovasculares não tem, até o momento, comprovação científica (BRASIL, 2015). 5. CONCLUSÃO: Nos últimos anos, com o avanço da nutrição funcional, muitos estudos tem investigado o papel de diversos nutrientes no tratamento de doenças. Com este trabalho de revisão de literatura, que buscou investigar o real papel da utilização de isoflavonas para o tratamento dos sintomas da síndrome climatérica, foi possível observar que ainda não há um consenso entre os pesquisadores, embora a maioria dos estudos tenha tido resultados positivos. O fato de as mulheres orientais apresentarem menos sintomalogia do que as ocidentais foi relevante para que estudiosos começassem a investigar o benefício do uso de isoflavonas como potencial tratamento dos sintomas do climatério. O climatério é um processo natural a todas as mulheres em razão de uma falência hormonal, que tem como resultados sintomas somáticos, urogenitais e psicológicos, que são desencadeados por carência do hormônio estrógeno, e esse período prejudica a qualidade de vida de muitas mulheres em razão da intensidade dos sintomas mencionados. O tratamento convencional a base de TRH tem comprovação na melhora dos sintomas, porém, após o primeiro ano de utilização há um número muito alto de abandono ao tratamento, principalmente por causa dos efeitos colaterais da terapia. A utilização dos fitoestrógenos no lugar da TRH ainda não é recomendada por não haver evidências científicas suficientes. O que os estudiosos recomendam até o momento é a utilização dos fitoestrógenos, entre eles as isoflavonas da soja, para um tratamento alternativo, podendo ou não acompanhar a TRH, dependendo da avaliação médica em cada caso. Caso se opte por essa opção terapêutica a maioria dos estudos mostram resultados positivos com dosagens entre 50 e 100 mg de isoflavonas, com melhores resultados quando a dosagem é fracionada ao longo do dia e não em uma única dose, na forma de extrato de isoflavonas por um período entre 4 a 6 meses. Ainda, com base nos resultados obtidos, vale salientar que mais estudos clínicos e experimentais precisam ser realizados a fim de se investigar mais profundamente a eficácia da utilização de isoflavonas da soja e também de outros fitoestrógenos para o tratamento dessa condição clínica, visto que, com o aumento da expectatividade de vida, mais mulheres poderão ser beneficiadas por esta terapia no período do climatério.

14 REFERÊNCIAS ACCORSI, L. A. S. et al. Efeitos das isoflavonas sobre o assoalho pélvico e a vascularização peri-uretral de mulheres na pós-menopausa. Rev Bras Ginecol Obstet, v. 28, n. 9, p , jul Disponível em: < Acesso em: 13 mar AGUIAR, C. L. Isoflavonas de soja e propriedades biológicas. B. CEPPA, Curitiba, v. 20, n. 2, p , jul./dez Disponível em: < Acesso em: 08 mar ANDRES, F. G. Uso da isoflavona no climatério e na pós-menopausa. Ijuí f. TCC (Especialista em Nutrição Clínica) Universidade Regional do Noroeste, Rio Grande do Sul, Disponível em: < Acesso em: 09 mar ANTUNES, S.; MARCELINO, O.; AGUIAR, T. Fisiopatologia da menopausa. Rev Port Clin Geral, v. 19, p Disponível em: < =9957>. Acesso em: 15 mar BERNARDINI, R.; ROSSI, E. A. Isoflavonas: bioquímica, fisiologia e implicações para a saúde. B. CEPPA, Curitiba, v. 23, n. 2, p , jul./dez Disponível em: < Acesso em: 09 mar BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Medicamentos Fitoterápicos Isoflavonas. Disponível em: < Acesso em: 13 mar BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução 18, de 30 de abril de Diretrizes básicas para análise e comprovação de propriedades funcionais e ou de saúde alegadas em rotulagem de alimentos. Diário Oficial (da) República Federativa do Brasil, Brasília, seção 1, de 03 de dez de Disponível em: < Acesso em: 15 mar BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção a Saúde. Departamento de Ações Programáticas Estratégicas. Manual de Atenção a Mulher no Climatério/Menopausa. Brasília: MS; Disponível em: < Acesso em: 14 mar CARMIGNANI, L. O. Fitoestrogênios como alimento funcional no tratamento da síndrome climatérica: ensaio clínico randomizado duplo-cego e controlado. Campinas f. Dissertação (Mestrado) Faculdade de Ciências Médicas Universidade Estadual de Campinas, São Paulo, Disponível em:

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