UMA PERSPETIVA MULTIDIMENSIONAL DO TRATAMENTO DA ENXAQUECA

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1 UMA PERSPETIVA MULTIDIMENSIONAL DO TRATAMENTO DA ENXAQUECA Tânia Faia Sílvia Morais Andreia Rosa Joana Santos Bruno Sepodes Pharmacology & Translational Research Pharmacological Sciences (imed.ul). Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa Resumo A enxaqueca tem elevada prevalência, afetando a qualidade de vida dos doentes e dos seus familiares. Perante o seu elevado impacto socioeconómico, é considerada pela Organização Mundial da Saúde a 19.ª causa de incapacidade por doença. Cada vez mais a sua prevenção e tratamento são um desafio para os profissionais de saúde, que se deparam com uma ampla variedade de medicamentos disponíveis e os mais variados sintomas e exigências por parte do doente. Como tal, é importante que estes profissionais de saúde tenham o necessário conhecimento e informação para entender a enxaqueca nas suas várias perspetivas. Com esta revisão pretende-se sistematizar as diferentes abordagens terapêuticas, farmacológicas e não farmacológicas da enxaqueca. 42 Abstract Migraine is highly prevalent, affecting the quality of life of the patients and their families. Given its high economical impact, it is considered by the World Health Organization the 19th cause of disability due to illness. The prevention and treatment of the migraine are a challenge for the health professionals, who face a wide variety of drugs available, as well as varied symptoms and demands by the patients. As such, it is important that these health professionals have the knowledge and information needed to understand the migraine in its several perspectives. This review is intended to systematize the different therapeutic, pharmacological and non pharmacological approaches of the migraine. Introdução As primeiras descrições clássicas de enxaqueca foram feitas por volta do século II d.c. por Aretaeus da Capadócia, referindo-se a uma forma de dor unilateral no crânio e que ocorria a intervalos mais ou menos regulares. A origem da palavra enxaqueca deriva do termo hemikrania, dado por Galeno de Pergamon na Grécia Antiga (200 d.c), por ser uma dor que abrangia apenas metade do crânio. A influência árabe predominante na Península Ibérica traduziu-a para ax-xaqiqâ, sendo incorporada pela língua portuguesa como enxaqueca 1. Segundo a Sociedade Internacional de Cefaleias (IHS), é classificada como uma cefaleia primária, ou seja, uma doença idiopática, ou sem causa definida, dividindo-se em dois subtipos principais: com e sem aura, dependendo da presença ou ausência de sintomas neurológicos focais, respectivamente 2,3. Manifesta-se em crises de quatro a 72 horas de duração, sendo o pico da dor uma hora após o início da crise. Apresenta como características típicas a localização unilateral (embora nas crianças possa ser bilateral), pulsatilidade, intensidade moderada a grave, exacerbação por atividade física rotineira e associação com náuseas e/ou vómitos,

2 fotofobia e fonofobia 4. O seu diagnóstico tem-se baseado unicamente em aspetos clínicos, devido ao baixo número de biomarcadores genéticos existentes para esta patologia, mas sofreu um grande avanço com a publicação da classificação e dos critérios de diagnóstico pela IHS para os diferentes tipos de cefaleias. Apesar do sofrimento e incapacidade temporária que provoca, é muitas vezes desvalorizada, sendo subtratada, o que torna a enxaqueca uma das maiores doenças neurológicas não tratáveis 5. Classificação e Critérios de Diagnóstico A classificação e os critérios de diagnósticos para a enxaqueca, publicados pela IHS em 1988 e revistos em 2004, introduziram definições mais claras que permitiram reduzir a heterogeneidade dos dados clínicos aquando do diagnóstico 2. Segundo a IHS em 2004, a enxaqueca pode classificar-se da seguinte forma: 1.1. Enxaqueca sem Aura Trata-se do subtipo de enxaqueca mais comum, sendo mais incapacitante que a enxaqueca com aura. Apresenta localização geralmente frontotemporal, e nas crianças occipital. Não apresenta depressão alastrante, ainda que possam ocorrer modificações do fluxo sanguíneo no tronco cefálico e alterações corticais secundárias à ativação pela dor. Por outro lado, o monóxido de azoto e o péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) estão claramente envolvidos, sendo que se trata de uma alteração neurobiológica. Quanto aos critérios de diagnóstico, são necessárias crises múltiplas, uma vez que a primeira enxaqueca nem sempre é diferenciada de uma cefaleia secundária Enxaqueca com Aura Manifesta-se em crises de sintomas neurológicos focais reversíveis, geralmente desenvolvidos entre cinco e 20 minutos, durando menos de uma hora. Os sintomas são frequentemente sucedidos por uma crise de enxaqueca sem aura. Ocorre diminuição do fluxo sanguíneo cerebral nas regiões corticais correspondentes à área clinicamente afectada, anteriormente ou em simultâneo com o início dos sintomas da aura. A redução do fluxo inicia-se posteriormente e expande-se anteriormente, sendo acima do limiar da isquémia, com transição gradual para hiperemia, uma a várias horas depois na mesma região Aura típica com cefaleia típica A aura típica consiste em sintomas visuais, forma mais comum (perda ou diminuição da visão central), e/ou sensitivos (na forma de formigueiro) e/ou da fala (menos comum, difásica, difícil de caracterizar), surgindo normalmente por esta ordem. A evolução gradual, duração inferior a uma hora e a completa reversibilidade, caracterizam a aura. Trata-se da síndrome de enxaqueca com aura mais frequente Aura típica com cefaleia atípica O diagnóstico preciso da aura torna-se muito importante para a diferenciar de situações simuladoras que possam corresponder a uma doença mais grave, como um acidente isquémico transitório Aura típica sem cefaleia Com o avançar da idade, a enxaqueca pode perder as suas características típicas ou até desaparecer, embora a aura permaneça. Nos homens é comum ocorrer aura sem cefaleia Enxaqueca hemiplégica familiar Com excepção da paresia (fraqueza motora reversível), é similar à enxaqueca com aura, ocorrendo três a quatro sintomas de aura durante as crises desta enxaqueca (na ordem temporal de visual, sensitivo, motor e afásico) 6,7. Diferencia-a da enxaqueca hemiplégica esporádica o facto de, neste caso, pelo menos um familiar, em primeiro ou segundo grau, apresentar aura que inclui paresia. Têm sido identificados subtipos genéticos específicos: na do tipo 1 (FHM 1) ocorrem mutações no gene CACNA1A do cromossoma 19 e na do tipo 2 (FHM 2) ocorrem mutações no gene ATP1A2 do cromossoma Enxaqueca hemiplégica esporádica Tem a mesma prevalência da familiar, sendo mais comum nos homens, estando associada a hemiparesia transitória e afasia. 43

3 Enxaqueca de tipo basilar Apresenta sintomas de aura, originados no tronco cefálico e/ou ambos os hemisférios cerebrais, em simultâneo, sem paresia. É mais frequentemente identificada em adultos jovens Síndromes Periódicas da Infância, Geralmente Precursoras de Enxaqueca Vómitos cíclicos Caracteriza-se por crises episódicas de vómitos e náuseas intensas, recorrentes, associadas a palidez e letargia, sendo uma condição autolimitada da infância Enxaqueca abdominal Crises de dor abdominal episódica, com uma a 72 horas de duração, localizada na linha média. Apresenta intensidade moderada a grave, sintomas vasomotores (rubor), náuseas e vómitos e palidez associada a olheiras Vertigem paroxística benigna da infância Episódios recorrentes e breves de vertigem, sem pródromos, que se resolvem espontaneamente numa criança saudável Enxaqueca Retiniana Manifesta-se por crises recorrentes de distúrbio visual monocular, incluindo cintilações, escotomas ou amaurose, associado a enxaqueca Complicações da Enxaqueca Enxaqueca crónica Considera-se enxaqueca crónica quando ocorre mais de 15 dias/mês, por mais de três meses, na ausência de uso excessivo de medicação Estado de mal de enxaqueca Crise debilitante de enxaqueca com duração superior a 72 horas. Pode ser causado por uso excessivo de medicação Aura persistente sem enfarte Sintomas de aura superiores a uma semana sem evidência de enfarte. É uma situação rara, mas quando existe é bilateral, podendo persistir por meses ou anos Enfarte associado a enxaqueca Caracteriza-se por um ou mais sintomas de aura típica associada a lesão cerebral isquémica em território apropriado Crise epiléptica desencadeada por enxaqueca (aura) Crise epiléptica durante ou após uma crise de enxaqueca («migralepsia»), descrita em doentes com enxaqueca com aura Enxaqueca Provável Uma enxaqueca é considerada provável quando falta uma das características necessárias para cumprir todos os critérios para um qualquer subtipo Enxaqueca sem aura provável Enxaqueca com aura provável Enxaqueca crónica provável Episódios Clínicos A enxaqueca é geralmente caracterizada por crises de dor de cabeça grave com sintomas autonómicos e neurológicos 8. Segundo Blau, em 1984 e 2005, e Silberstein, em 2004, os episódios de enxaqueca podem ser divididos em 5 fases: Prodrómica (sintomas premonitórios) Podem ocorrer de horas a dias antes da crise em 20 a 60 por cento dos indivíduos com enxaqueca que experienciam alguns sintomas fisiológicos, neurológicos ou autonómicos, como fadiga, depressão, dificuldade de concentração, alterações de humor, retenção de líquidos, desejo por comida, rigidez no pescoço, foto ou fonofobia, náusea, visão enevoada, bocejo e palidez, entre outros Aura Ocorre em cerca de 30 por cento dos indivíduos com enxaqueca 8,12. Cefaleia Pode ser dividia em duas fases: uma fase precoce, de intensidade moderada, e uma fase posterior estabelecida, com carácter mais grave 13.

4 Resolução Muitas vezes a enxaqueca desaparece enquanto o indivíduo dorme, no que se designa por resolução do sono 9,10. Prodromal Após o desaparecimento da enxaqueca, alguns sintomas como fadiga, irritabilidade, alterações de humor permanecem por algum tempo. Esta fase pode durar até 48 horas 10,13. Estas diferentes fases podem não estar todas presentes numa crise de enxaqueca, e as características de cada uma podem ser diferentes dependendo do indivíduo 14. Fatores de Risco Os fatores de risco, ou desencadeantes, aumentam a probabilidade de ocorrência de uma crise num curto espaço de tempo 2. Atuam como moduladores do limiar da capacidade adaptativa do sistema nervoso, fazendo com que este seja ultrapassado, conduzindo à ativação dos sistemas fisiopatológicos que desencadeiam uma crise de enxaqueca. Podemos destacar, de entre eles, fatores ambientais como tabaco e odores fortes, ruídos intensos, luz brilhante, altitude e fatores internos, nomeadamente hormonais, emocionais, fisiológicos e nutricionais 8,13,15. Por outro lado, existem variados fatores que podem agravar uma enxaqueca, nomeadamente álcool, desidratação, esforço físico, menstruação, stresse emocional, mudanças climáticas, alergias, falta de sono, fome, altitude e iluminação fluorescente. Assim, quando um indivíduo já preenche os critérios para a enxaqueca, fatores individuais, como os referidos anteriormente, podem estar associados ao aumento da intensidade ou frequência das crises 2. Fisiopatologia Inicialmente, os estudos fisiopatológicos eram focados no desenvolvimento da dor, tendo a teoria do fluxo sanguíneo, que defendia que a aura seria causada por um fenómeno de vasoconstrição das artérias cerebrais e que uma vasodilatação subsequente causaria dor (por ativarem os neurónios sinalizadores da dor), sido aceite durante muito tempo (do século XVII até década de 1980) 2, Embora durante a aura ocorra hipoperfusão, em que se verifica a redução do fluxo sanguíneo cerebral regional iniciada na região occipital 19, estudos questionaram a correspondência clara entre a vasoconstrição e a aura ou entre a vasodilatação e a dor 2,17,20. Atualmente, as teorias explicativas do mecanismo da enxaqueca baseiam-se na fisiopatologia neuronal e na inflamação neurogénica, tendo como suporte alterações no tronco cerebral e no sistema trigeminovascular e a modulação central 18,21. Durante a depressão alastrante, que surge devido à hiperexcitabilidade do córtex cerebral, ocorre ativação do sistema trigeminovascular, tanto nos vasos periféricos (conduzindo à inflamação neurogénica) como no núcleo trigeminal do tronco cerebral 17,21. A inflamação neurogénica ocorre devido à libertação de neuropéptidos dos terminais das fibras do trigémio (substância P, neurocinina A, CGRP) perto dos vasos meníngeos, que interagem com outras substâncias libertadas localmente pelo próprio vaso e por outras fibras nervosas, conduzindo à vasodilatação, extravasamento de plasma e libertação de substâncias próinflamatórias 17, Por outro lado, os estímulos trigeminais atingem o tálamo e, posteriormente, o córtex cerebral, produzindo dor. A depressão alastrante é sugerida como o mecanismo implicado nas alterações neurológicas observadas durante a aura (visual, motora e sensitiva). Se a depressão alastrante for subclínica, ocorre enxaqueca sem aura 17. O monóxido de azoto também tem sido considerado na etiologia da enxaqueca, uma vez que, entre outros argumentos, por si só, induz vasodilatação e estimula os aferentes perivasculares, conduzindo à nocicepção, a ativação via monóxido de azoto e consequente estimulação do cgmp, causa crises de enxaqueca, e ainda o facto de fármacos eficientes no tratamento da enxaqueca exercerem o seu efeito por inibição de uma ou mais etapas da via monóxido de azoto cgmp ou antagonizando os efeitos metabólicos gerados por esta via 24. A endotelina também tem sido envolvida na fisiopatologia da enxaqueca 25. A serotonina é outra molécula implicada há muito na fisiopatologia da enxaqueca. Durante a crise de enxaqueca ocorre diminuição 45

5 46 da serotonina plasmática, e o seu metabolito, o ácido 5-hidróxi-indolacético, encontra-se aumentado na urina. Também o facto de existirem fármacos para o tratamento da enxaqueca com efeitos, de alguma maneira ligados à serotonina (como o sumatriptano), sugere que esta substância tem um papel na génese da doença 1,17. Epidemiologia Em contraste com os numerosos estudos de prevalência existentes, estudos que estimem a incidência de enxaqueca na população geral são escassos. Um estudo transversal, numa população jovem (21 a 30 anos), revelou uma incidência de enxaqueca por 1000 habitantes/ano de cinco para os homens e 22 para as mulheres 26. Lyngberg et al, em 2005, verificaram num estudo longitudinal uma incidência de 8,1/1000 hab./ano, afetando um homem para cada seis mulheres, diminuindo ambas as incidências com a idade 27. Assim, verifica-se uma maior incidência de enxaqueca na mulher 26,27. A prevalência da enxaqueca reflete a proporção de indivíduos que alguma vez sofreram de enxaqueca ao longo da vida, apresentando valores compreendidos entre os 11 e os 27,5 por cento 28. Tem sido estudada em muitos países, mas os resultados diferem devido às diferenças entre as populações (género, idade, entre outros), às diferentes metodologias utilizadas e aos diferentes critérios de diagnóstico 4. Há fatores que influenciam a prevalência da enxaqueca, sendo a idade e o género alguns dos mais influentes. No que diz respeito ao género, a enxaqueca é mais prevalente nos rapazes até à puberdade, sendo superior nas mulheres a partir daí, preponderância essa associada a fatores hormonais. No que respeita à idade, a prevalência aumenta com o avançar da idade, verificando-se uma diminuição a partir da meia-idade (50-60 anos), uma vez que a enxaqueca é autolimitada no tempo, bem como devido a problemas de memória ou a outras doenças mais graves. Também a distribuição social foi investigada como fator de influência da prevalência de enxaqueca, tendo-se verificado que esta não depende de classes sociais, nível de instrução ou qualificação profissional 4. No que diz respeito às diferenças de prevalência entre continentes, sabe-se que esta é superior na Europa (15 por cento) e inferior na Ásia (<10 por cento) e em África (5 por cento) 28. Em Portugal, num estudo realizado com uma população universitária, a prevalência encontrada foi de 6,1 por cento 29. Genética Um dos mais importantes aspetos da fisiopatologia da enxaqueca é a sua componente genética, havendo numerosos estudos que sustentam a existência de uma história familiar 30. Estudos com familiares têm um importante papel para a compreensão da intervenção da componente genética na enxaqueca, através da avaliação do risco relativo, definido com base na prevalência de enxaqueca em familiares de primeiro, segundo ou terceiro graus em relação à da população em geral. Como os familiares em primeiro e segundo graus são geneticamente mais semelhantes que a população em geral, a prevalência de enxaqueca nestes torna-se superior devido à contribuição genética 31. De facto, estudos neste âmbito descrevem riscos relativos superiores a um, o que demonstra a influência da componente genética no desenvolvimento desta patologia 32. No que respeita aos subtipos de enxaqueca, estes apresentam um padrão diferente, sendo que a enxaqueca com aura é essencialmente determinada geneticamente, enquanto a enxaqueca sem aura resulta da combinação de fatores genéticos e ambientais 32. Tratamento da Enxaqueca O tratamento farmacológico da enxaqueca divide-se em tratamento agudo e profilático. A maioria dos doentes com enxaqueca só precisa de tratamento agudo para as suas enxaquecas 4. Tratamento do Episódio Agudo da Enxaqueca Existem diferentes tipos de ataques de enxaqueca, classificados mediante a sua gravidade. Em crises leves, o doente pode continuar as suas atividades habituais, com o mínimo de interrupção; nas crises moderadas, as atividades são moderadamente prejudicadas; em crises graves, o doente é incapaz de continuar as suas atividades

6 normais. Em casos mais graves existe uma incapacidade prolongada para o funcionamento das atividades normais (mais de 72 horas) 33. A terapêutica está indicada se as dores de cabeça ameaçam interromper as atividades diárias do indivíduo. Desta forma, os objectivos da terapêutica são o alívio da dor de cabeça e dos sintomas associados e um retorno ao funcionamento normal das atividades diárias. Os especialistas sugerem que a terapia aguda deve ser limitada a não mais de duas vezes por semana, para proteger os doentes contra as cefaleias por uso excessivo de medicação 33. Os fármacos a usar na crise de enxaqueca dividem-se em duas categorias: fármacos não específicos (têm acção sobre a dor mas não são especificamente direccionados ao mecanismo causador da enxaqueca) e fármacos específicos (têm acção contra a enxaqueca mas não sobre a dor de um modo geral) 4. Fármacos não específicos Analgésicos e anti-inflamatórios não-esteróides (AINE) Os fármacos de primeira escolha para as crises de enxaqueca, de leve a moderada, são os analgésicos, de entre os quais se consideram o paracetamol, o ácido acetilsalicílico (AAS) e o acetilsalicilato de lisina. Em crianças (com menos de 15 anos), os dois últimos devem ser evitados devido à sua associação com a síndrome de Reye Além dos analgésicos, um outro grupo de fármacos utilizado no tratamento de crises ligeiras são outros anti-inflamatórios não esteróides (AINE) 33. Os AINE são assim uma primeira linha de tratamento razoável para ataques agudos, de intensidade leve a moderada, ou para crises graves que tenham tido resposta no passado a estes fármacos 37. Temos como exemplo o AAS (que tem atividade igualmente analgésica, como referido anteriormente), o ibuprofeno e o naproxeno. No entanto, a sua tendência para induzir efeitos laterais gastrointestinais deve ser considerada. Devem, deste modo, ser usados com precaução em doentes com disfunção renal ou história de úlcera péptica 33,37. Os inibidores da COX-2, embora possam reduzir o risco de efeitos adversos gastrointestinais graves 38,39 e ser mais eficazes do que os AINE tradicionais, devem ser reservados para doentes com elevado risco de hemorragia digestiva 37. Há estudos que referem a eficácia destes fármacos nas crises de enxaqueca e a dose a partir da qual se obtém efeito terapêutico. No AAS, a dose vai até 1000 mg 40-43, no ibuprofeno mg 41,43-45, no diclofenac mg 46-48, no metamizol 1000 mg 49, no ácido tolfenâmico 200 mg 50 e 1000 mg no paracetamol 51. No entanto, no que diz respeito ao paracetamol, não existem estudos publicados que demonstrem claramente a sua eficácia quando usado de forma isolada nas crises de enxaqueca aguda. De forma a verificar a eficácia do paracetamol no tratamento da enxaqueca aguda, este deve ser combinado com a cafeína. O AAS também pode ser associado à cafeína, sendo assim mais eficaz no tratamento da crise de enxaqueca 33;52. Existem outras combinações possíveis de medicamentos, como o paracetamol com codeína, AAS com codeína e cafeína e o AAS com cafeína, que podem ser utilizadas caso os doentes não respondam ao tratamento inicial. No entanto, o uso excessivo da combinação de tais medicamentos é considerado uma das causas importantes de dor de cabeça rebound. A longo prazo, a combinação de certos medicamentos deve ser usada apenas de forma intermitente e por períodos de curta duração 33. Antieméticos Durante as crises de enxaqueca, a absorção por via oral dos fármacos está habitualmente diminuída, devido aos vómitos ou à paresia gastrointestinal. Desta forma, é recomendado o uso de antieméticos em crises de enxaqueca aguda para o tratamento de náuseas e vómitos e também porque se presume que esses fármacos melhoram a absorção de analgésicos 4,52. Assim, a administração de substâncias antieméticas (metoclopramida ou domperidona) 15 a 30 minutos antes ou em simultâneo com o analgésico por via oral pode melhorar a sua absorção e aumentar a sua eficácia 53. A metoclopramida administrada por via IM/IV é um adjuvante no controlo das náuseas e pode 47

7 48 ser considerado em monoterapia IV para o alívio da enxaqueca 54. No entanto, não há qualquer evidência de que a combinação fixa de um antiemético com um analgésico seja mais eficaz que o analgésico sozinho. A domperidona, por sua vez, também é frequentemente usada na prática, mas não há evidências suficientes para recomendar o seu uso como terapêutica adjuvante 33,52. A metoclopramida (na dose de 20 mg) é recomendada para adultos e adolescentes, uma vez que nas crianças e jovens pode provocar distonia, e podem ocorrer alguns efeitos laterais extrapiramidais, pelo que se aconselha, neste caso, a sua substituição por domperidona (10 mg). No caso de emése mais intensa e/ou prolongada, poderá ser necessário recorrer a outras fenotiazinas: clorpromazina ou prometazina. O granisetron e o ondasetron também podem ser úteis no controlo das náuseas e vómitos concomitantes, tal como das náuseas e vómitos de outras etiologias, embora ensaios aleatorizados e controlados tenham demonstrado que não aliviam a frequência, duração e intensidade das crises de enxaqueca 52,53. Por conseguinte, mesmo que o doente não se sinta nauseado após a toma de um medicamento para a crise de enxaqueca, é preferível a administração deste fármaco por via nasal, parentérica ou rectal 4. Fármacos específicos Triptanos Estudos clínicos possibilitaram considerar os triptanos como terapêutica de primeira linha das crises de enxaqueca de intensidade moderada a grave. Os triptanos disponíveis são: sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano, rizatriptano, almotriptano e eletriptano 52. O sumatriptano tem a vantagem de poder ser administrado por via oral, nasal e subcutânea 37. A administração oral de sumatriptano, agonista selectivo do recetor serotoninérgico 5-HT1, alivia até 70 por cento dos ataques de enxaqueca em uma hora, em comparação com menos de 27 por cento dos casos com placebo O sumatriptano administrado por via subcutânea é o mais eficaz, aliviando os sintomas em 77 por cento dos casos em uma hora, em comparação com menos de 31 por cento dos casos com placebo As náuseas, os vómitos, a fotofobia e a fonofobia são igualmente aliviados por estes fármacos. Os diversos triptanos não evidenciam a mesma capacidade de prevenção das recorrências, parecendo haver uma associação entre a duração de acção e essa capacidade 4. Uma dose de 50 ou 100 mg de sumatriptano por via oral (ou 6 mg administrado por via subcutânea) deve ser dada após o início da crise de enxaqueca. Deve iniciar-se com uma dose de 50 mg e, se esta for ineficaz, a dose de 100 mg deve ser utilizada posteriormente. O sumatriptano é eficaz quando tomado em qualquer momento durante um ataque, sendo que o melhor momento para a sua administração é o início da dor de cabeça 5, No caso de enxaqueca com aura, não deve ser tomado durante a fase de aura, já que os resultados sugerem que não é eficaz nessa fase. A mesma dose pode ser repetida uma vez por via subcutânea ou duas vezes por via oral, no prazo de 24 horas, se a enxaqueca for aliviada mas retornar 66. Quando a dose média recomendada de qualquer triptano não tem qualquer efeito terapêutico, não vale a pena administrar mais doses do mesmo triptano 4. Se os doentes não respondem a um dos triptanos, podem no entanto responder a um dos outros, ou a uma via de administração alternativa 37. As preparações orodispersíveis não demonstraram vantagens na eficácia e segurança em relação aos comprimidos; elas não são absorvidas por via sublingual. Contudo, dissolvem-se na boca sem necessidade de ingerir líquidos e podem ser atraentes e convenientes para os doentes, sem desvantagem no preço. Também podem ser úteis em alguns doentes com náuseas e/ou vómitos. As formas de administração nasal (sumatriptano e zolmitriptano) têm um início de acção mais rápido 4. Estão associados ao sumatriptano efeitos adversos graves, tais como enfarte do miocárdio, arritmias cardíacas e derrame. A incidência desses eventos foi de cerca de um em um milhão 67,68. Além dos efeitos adversos graves do sumatripatno existem os que incluem dor de garganta, formigueiro na cabeça ou nos membros, náuseas

8 e, no caso de injecção subcutânea, formigueiro no local da injecção. Estes efeitos secundários são geralmente autolimitantes, mas em alguns doentes podem impedir a utilização deste medicamento. Relatórios sobre efeitos adversos graves também existem para outros triptanos, bem como para o tartarato de ergotamina. As contraindicações para o uso de triptanos são a hipertensão arterial não controlada, doença cardíaca coronária, doença de Raynaud, história de isquémia, acidente vascular cerebral, gravidez e aleitamento, e insuficiência hepática (doentes com insuficiência hepática não devem tomar mais do que 50 mg de sumatriptano por via oral) ou renal 33,52. Além disso, os triptanos devem ser usados com precaução em doentes a tomar lítio, inibidores das monoaminaoxidases (IMAO) ou inibidores selectivos da recaptação de serotonina (ISRS), devido à possibilidade de síndrome serotoninérgico 37. A eficácia de todos os triptanos foi provada em extensos ensaios clínicos controlados. No caso do sumatriptano 69,70 e do zolmitriptano 71 existem estudos comparativos com AAS e metoclopramida. Nestes estudos comparativos, os triptanos demonstraram ser mais eficazes do que o AAS. Um problema típico no tratamento de ataque na enxaqueca é a recorrência, sendo que, em muitos casos, indivíduos que tomam uma dose inicial de triptano podem necessitar de uma segunda dose. Esta segunda dose de triptano é eficaz na maioria dos casos. Se a primeira dose de um dos triptanos não é eficaz, uma segunda dose é inútil. Combinar um AINE com um triptano (sumatriptano com naproxeno) reduz a recorrência da cefaleia 52. Os AINE são comparáveis com o sumatriptano administrado por via oral em termos de eficácia, início do efeito analgésico e tolerabilidade 72. O uso de triptanos é restrito a um máximo de nove dias por mês, sendo que o risco de se tornar um problema crónico torna-se significativo a partir de 12 dias por mês de consumo 73. Existem algumas diferenças entre os triptanos no que diz respeito à absorção. O sumatriptano por via subcutânea apresenta um rápido início de eficácia de cerca de dez minutos 74. O rizatriptano e o eletriptano por via oral precisam de cerca de 30 minutos; o sumatriptano, o almotriptano, o zolmitriptano precisam de cerca de minutos 75 ; e o naratriptano precisa de até quatro horas para o início da sua eficácia. O zolmitriptano em spray nasal tem uma curta duração de acção em comparação com o zolmitriptano por via oral 76. O sumatriptano em spray nasal tem a mesma eficácia do que se for administrado por via oral na dose de 50 ou 100 mg. A dose correspondente a 25 mg de sumatriptano oral é menos eficaz do que as doses maiores, mas apresenta menos efeitos laterais 75. O sumatriptano utilizado por via rectal é quase tão eficaz como o sumatriptano por via oral em 50 ou 100 mg e deve ser administrado a doentes que têm tendência para o vómito O naratriptano é menos eficaz do que o sumatriptano 50 ou 100 mg, mas tem menos efeitos laterais. O início da sua eficácia e duração é maior neste triptano, em comparação com todos os outros. O rizatriptano na dose de 10 mg é um pouco mais eficaz do que o sumatriptano a 100 mg. O zolmitriptano por via oral 2,5 ou 5 mg, o almotriptano 12,5 mg e o eletriptano 40 mg têm uma eficácia e efeitos secundários semelhantes O eletriptano na dose de 80 mg é o mais eficaz dos triptanos por via oral, mas também apresenta mais efeitos secundários 75. As diferenças farmacodinâmicas entre os triptanos são pequenas, sendo as mais importantes as diferenças entre os doentes, a não as diferenças entre os triptanos, embora o naratriptano possa ser menos eficaz do que outros triptanos na dose padrão 83. Ergotamina e derivados Não existem ensaios clínicos controlados e com a necessária robustez que comprovem a eficácia dos derivados da cravagem do centeio no tratamento da enxaqueca aguda. Contudo, têm sido largamente usados, e aparentemente com bons resultados. Os compostos em que existem evidências suficientes de eficácia são o tartarato de ergotamina e a dihidroergotamina (DHE). A DHE é eficaz no alívio da dor de cabeça quando usada por via SC, IM, IV ou nasal (nesta última com menor eficácia que o sumatriptano). 49

9 50 A ergotamina é eficaz nas crises moderadas e graves, mas os seus efeitos laterais são vários, frequentes e potencialmente graves, sendo os principais as náuseas, vómitos, parestesia e ergotismo. Os efeitos laterais da DHE assemelham-se aos da ergotamina, mas as náuseas são geralmente mais acentuadas na ergotamina. Comparativamente ao sumatriptano, a DHE tem uma maior tendência para causar náuseas e é menos susceptível de provocar dor epigástrica 4,33. Tal como nos analgésicos, os doentes que usam ergotamina mais de uma vez por semana também estão em risco de desenvolver uma cefaleia por abuso da ergotamina (mesmo em doses muito baixas) 52, pelo que esta deve ser cuidadosamente prescrita e o seu uso deve ser limitado a dez dias por mês. Estes fármacos não devem ser usados nas 24 horas antes ou após o uso de triptanos 4,52. Os triptanos não devem ser utilizados se a ergotamina tiver sido utilizada nas últimas 24 horas. No caso da ergotamina, esta não deve ser usada se um dos triptanos tiver sido usado nas últimas seis horas 37. A utilização da ergotamina e do sumatriptano está contra-indicada em indivíduos com doença vascular (coronária, cerebral ou periférica), na doença de Raynaud, na hipertensão arterial, na insuficiência renal, na gravidez e amamentação 52. Outros Tratamentos Nas crises muito graves e prolongadas, assim como no estado de mal de enxaqueca, pode ser preciso utilizar corticosteróides para terminar a crise, podendo mesmo ser necessário prolongar o tratamento por vários dias 4. O tramadol em combinação com paracetamol também tem mostrado eficácia nas crises de enxaqueca aguda. Segundo Hoffert e col, os opióides são bons analgésicos, mas existem evidências apenas para a eficácia do butorfanol em spray nasal para as crises de enxaqueca 80,85. No entanto, o uso de opióides na enxaqueca é pouco usual na Europa, e deve ser reservado a doentes que têm crises pouco frequentes e não melhoram com outras terapêuticas mas respondem aos opióides 86,87. Há alguma evidência de que o ácido valpróico na dose de mg por via IV é eficaz no tratamento agudo de crises de enxaqueca 88,89, à semelhança da flunarizina por via IV90. Por outro lado, também existe uma evidência, embora limitada, para sustentar o uso de lidocaína intranasal 33. Em geral, os doentes que têm duas ou menos crises de enxaqueca por mês sentem-se razoavelmente bem apenas com a terapêutica das crises agudas. Frequentemente, os doentes que têm três ou mais crises por mês beneficiam da terapêutica profilática. Em última análise, a regra de ouro é que deve ser o doente a ter a última palavra sobre o início da terapêutica profilática. Há um conjunto de situações intermédias que devem ser avaliadas caso a caso 39,86,91,92. Tratamento Profilático da Enxaqueca A expressão «tratamento profilático» refere-se à utilização de fármacos cuja acção é prevenir o aparecimento de enxaqueca. Os objectivos da terapêutica para a prevenção de enxaqueca são essencialmente reduzir a frequência de ataques, gravidade e duração da enxaqueca, bem como melhorar a resposta ao tratamento de crises agudas 36 ; a prevenção de enxaqueca inclui não só o tratamento farmacológico, mas também a terapia comportamental e/ou ajustes de estilos de vida 4. As seguintes situações devem ser avaliadas e geridas de forma a definir o início do tratamento profilático 36 : Frequência das crises; três ou mais crises por mês, ou com menor frequência mas com interferência significativa nas rotinas diárias do doente; Contra indicação, falha, intolerância ou abuso da terapêutica para crises de enxaqueca; Presença de condições incomuns de enxaqueca, incluindo a enxaqueca hemiplégica, basilar, com aura prolongada, com auras frequentes e atípicas; Custo de ambas as terapias (aguda e preventiva); Preferência do doente. O princípio subjacente a um tratamento profilático é usar a menor quantidade de medicamento, com baixo número de efeitos secundários e a maior eficácia no controlo dos sintomas, até

10 Tabela 1 - Graduação do nível de evidência científica disponível Categoria A B C Nível de evidência I II III IV V Descrição Baseada em evidência de nível I Baseada em evidência de nível II Baseada em evidência de nível III, IV, V Evidência proveniente de pelo menos um ensaio controlado e aleatorizado com erros alfa (falsos positivos) e beta (falsos negativos) baixos Evidência proveniente de pelo menos um ensaio controlado e aleatorizado com erros alfa (falsos positivos) e beta (falsos negativos) elevados Evidência proveniente de estudos não aleatorizados com controlos concorrentes (coorte ou caso-controlo) Evidência proveniente de estudos não aleatorizados com controlos históricos, séries de casos e casos clínicos Evidência proveniente da opinião de peritos (não fundamenta da nos estudos descritos nos outros níveis) Adaptado de Cook DJ e col. Chest, Out 1992,102;4 supl:306s,311s. o tratamento preventivo poder ser interrompido 33. A gravidade, frequência, duração das crises e o tipo de evolução da sintomatologia definem a duração do tratamento e o tipo de fármaco a utilizar. Contudo, a duração recomendada é de três a seis meses, podendo vir a ser repetidas após intervalos livres, de duração variável, mediante a recidiva de sintomas 4. A profilaxia da enxaqueca é considerada bem sucedida se a frequência da crise for reduzida para metade ou menos, no período de três meses 52. A eficácia da terapêutica, os seus potenciais efeitos adversos e as suas interacções com outros medicamentos têm de ser considerados caso a caso. Uma vasta gama de tratamentos preventivos com diferentes eficácias encontra-se actualmente disponível. A maioria da medicação profilática não foi desenvolvida inicialmente para a prevenção de enxaqueca, mas mostrou-se eficaz a posteriori no alívio das crises da enxaqueca. Têm sido utilizados na profilaxia da enxaqueca: Bloqueadores beta Os bloqueadores beta são claramente eficazes na profilaxia da enxaqueca, embora o seu mecanismo de acção não esteja totalmente esclarecido. Nem todos os bloqueadores beta são eficazes; os Tabela 2 - Tratamento do episódio agudo de enxaqueca Tratamento agudo da crise de enxaqueca Crises leves a moderadas: analgésicos/anti-inflamatórios não-esteróides Adaptado de Monteiro et al., Evidência científica 1. Ácido acetilsalícilico ou acetilsalicilato de lisina (500 a 1000 mg) A 2. Ácido tolfenâmico ( mg) A 3. Cetoprofeno (100 mg) A 4. Diclofenac (50 a 100 mg) B 5. Ibuprofeno (400 a 800 mg) A 6. Indometacina (25 a 50 mg) A 7. Naproxeno (250 a 500 mg) B 8. Paracetamol (500 a 1000 mg) B Crises moderadas a graves: Fármacos antienxaqueca 1. ALCALÓIDES DA CRAVAGEM DO CENTEIO 1.1. Tartarato de ergotamina (comp. ou sup.) Dose inicial: 1 a 2 mg. Dose máx.: 4 mg/dia, até 8 mg/semana e 12 mg/mês (actualmente em Portugal apenas existem em associação com outras substâncias, algumas das quais não recomendadas) 2. TRIPTANOS - Sumatriptano (comp. ou injecção subcutânea ou spray nasal) Dose inicial: 6 mg por via subcutânea, mg pela via oral ou mg por via nasal Dose máx. diária: 300 mg pela via oral ou 12 mg pela via subcutânea ou 40 mg por via nasal - Zolmitriptano (comp., comp. dispersíveis, spray nasal) Dose inicial: 2,5 mg via nasal: 5 mg. Repetir uma vez, se necessário. - Naratriptano (comp.) Dose inicial: 2,5 mg. Dose máx. diária 5 mg. - Rizatriptano (comp.) Dose inicial: 10 mg. Dose máx. diária 20 mg. - Almotriptano (comp.) Dose inicial: 12,5 mg. Dose máx. diária 25 mg. - Eletriptano (comp.) Dose inicial: 40 mg. Dose máx. diária 80 mg. 3. ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS - Gastrocinéticos / procinético + triptanos / analgésicos orais (p. ex.: metclopramida + ibuprofeno) - Triptanos + analgésicos (p. ex.: almotriptano + aceclofenac) Crises muito graves (muito prolongadas e refractárias): 1. CORTICOSTERÓIDES C - Prednisona (40 a 60 mg/dia, durante 3 a 5 dias) - Dexametasona (8 a 16 mg IM) 2. FENOTIAZIDAS - Clorpromazina (25 a 50 mg/im) C - Clorpromazina (25 a 50 mg/ev) B - Prometazina (50 mg IM) C Crises com vómitos 1. GASTROCINÉTICOS/ANTIEMÉTICOS - Metoclopramida: 10 a 20 mg (rectal, IM ou EV) B - Domperidona: 10 a 60 mg (rectal ou IM) C 2. ANTIEMÉTICOS - Fenotiazinas (nos casos de vómitos mais intensos). Metoclopramida: 10 a 20 mg (rectal, IM ou EV) B. Cloropromazina: 25 a 50 mg IM C. Cloropromazina: 25 a 50 mg EV B. Prometazina: 50 mg IM C 3. ANTAGONISTAS 5-HT3 A - Granisetron - Ondansetron B A A/B A C 51

11 52 que possuem eficácia comprovada são o propanolol, atenolol, nadolol, timolol e metoprolol. Estes apresentam como característica comum serem desprovidos de atividade simpaticomimética intrínseca 93. Estudos revelaram eficácia na prevenção da enxaqueca do propanolol de 80 mg a 240 mg por dia e do timolol de 20 a 30 mg por dia Um estudo de comparação do propanolol e amitriptilina sugeriu que o propanolol é mais eficaz em doentes que sofram de enxaqueca; já a amitriptilina teve maior efeito em doentes com enxaqueca e cefaleia de tensão 86. O atenolol demonstrou eficácia na dose de 100 mg uma vez ao dia 100. O timolol, na dose de 10mg duas vezes ao dia, provou ser tão eficaz como o propanolol na dose de 80 mg duas vezes ao dia 103,104. Quanto ao nadolol e metoprolol, demonstraram-se eficazes, respetivamente, nas dosagens de 80 a 160 mg uma vez ao dia 105 e 200 mg em libertação prolongada uma vez ao dia 103,106,107. Anti-histamínicos Há numerosos antagonistas dos receptores H1 da histamina. Nenhum, porém, foi testado em ensaios clínicos na prevenção das crises de enxaqueca. A ciproheptamina, o pizotifeno e o metisergide são eficazes na profilaxia da enxaqueca, mas não estão disponíveis no mercado português 4. Bloqueadores dos canais de cálcio O início de efeito destes fármacos é gradual, sendo necessários meses para atingir o efeito pretendido. Entre os fármacos disponíveis deste grupo, a flunarizina e o verapamil foram os que demonstraram maior eficácia. Os resultados de eficácia do diltiazem foram muito limitados 108. A flunarizina é eficaz em doses de 5 a 10 mg/dia 107,109. Contudo, o facto de a sua semivida ser de 15 dias faz com que demore cerca de dois meses e meio a atingir a concentração de equilibro para diminuir a frequência das crises de enxaqueca. Este fármaco pode provocar efeitos adversos, como sedação, ganho de peso e dor abdominal, tal como depressão e sintomas extrapiramidais, especialmente em idosos, estando assim contra-indicado o seu uso em doentes com história, actual ou anterior, de depressão ou sintomas extrapiramidais 33,86. Quanto à eficácia do verapamil, esta foi comprovada nas doses de 240 a 320 mg/dia 110,111. Outros fármacos deste grupo, como a nifedipina 112 de absorção rápida e a nimodipina 111, têm um efeito contrário, podendo agravar as crises de enxaqueca 113,104,106. Antidepressivos São vários os estudos que indicam a eficácia do uso de antidepressivos na prevenção de enxaqueca. Um deles, uma meta-análise 114 que envolveu 38 estudos aleatorizados e controlados 108,110,111,114,115, concluiu que o tratamento com antidepressivos está intimamente associado a uma melhoria global das cefaleias. A amitriptilina mostra-se eficaz independentemente do seu efeito antidepressivo, em doses baixas que variam entre os 30 e os 150 mg/dia 86. Devido à grande variabilidade nas respostas individuais, as doses a administrar são adaptadas caso a caso 4. Este tipo de terapêutica tem-se mostrado particularmente eficaz na enxaqueca associada a sintomas depressivos, insónia ou abuso de analgésicos 93. Existem também estudos de demonstração de eficácia para outros antidepressivos, nomeadamente para ISRS, como a fluoxetina e citalopram; no entanto, a sua utilização é ainda controversa 108, Antiepilépticos e anticonvulsivantes Para este grupo terapêutico existem boas evidências sobre a eficácia do divalproato de sódio e do valproato de sódio em adultos na dosagem de 800 mg a 1500 mg/dia 118. Estes medicamentos devem ser administrados com precaução em indivíduos que tomem concomitantemente AAS ou varfarina, pois podem também afetar a hemostase 119,120. Os efeitos adversos destes fármacos incluem náuseas, alopecia, tremores e aumento de peso 118,121,126, tal como hepatotoxicidade, essencialmente nas crianças 127. Podem ser especialmente úteis nos doentes com enxaqueca com aura prolongada ou atípica 33,52,86. Mais recentemente, também com bons resultados, têm sido utilizados o topiramato e a gabapentina. O topiramato é utilizado com uma dose diária, normalmente inferior à utilizada para a terapêutica da epilepsia, não sendo na maioria dos casos necessários mais de 100 mg/dia As doses médias

12 de gabapentina são de 900 a 1800 mg/dia, sendo que a dosagem máxima diária nos estudos efetuados foi de 2400 mg/dia 131. Um ensaio randomizado e controlado com carbamazepina também evidenciou a sua eficácia 103,106. Outro medicamento antiepiléptico estudado é a lamotrigina, que demonstrou poder ser eficaz na redução da frequência de auras da enxaqueca 132,133. AINE O seu uso deve ser apenas intermitente em casos de enxaqueca previsível, como a enxaqueca menstrual de fim-de-semana, ou crises induzidas por viagens ou altitude, e não contínuo, devido aos potenciais efeitos adversos gastrointestinais 111,134,138. O AAS 139,140, o flurbiprofeno, o ibuprofeno, o cetoprofeno, o ácido tolfenâmico e o fenoprofeno também demonstraram eficácia preventiva 111,137,138. serotonina. Foi estudada em vários ensaios controlados com placebos, com resultados positivos 152 na dosagem de 250 mcg diários 153. O efeito da butterbur (Petasites hybridus) na profilaxia da enxaqueca foi já demonstrado 154. Pensase que o seu efeito esteja associado ao seu poder anti-inflamatório ou acção sobre os canais de cálcio da musculatura dos vasos sanguíneos. A sua eficácia está comprovada com 75 mg em dois ensaios controlados com placebo 155,156. O salgueiro-branco (Salix alba) foi referido num estudo em 2006 pela sua eficácia, devido às propriedades anti-inflamatórias e inibitórias da libertação de serotonina, evidenciando potencial efeito sinérgico com a butterbur 145. Tabela 3 - Terapêutica profilática da enxaqueca e respectivo grau de evidência científica Estrogénios São utilizados na profilaxia da enxaqueca menstrual. Tratamento profilático da crise de enxaqueca Bloqueadores β Evidência científica B 53 Vitaminas Vários estudos têm sido feitos relativamente ao uso de vitamina B2 (riboflavina) na prevenção da enxaqueca. Um ensaio clínico com 400 mg diários de riboflavina demonstrou eficácia no controlo das crises 141,143. A co-enzima Q10 também se mostrou eficaz na dose de 150 a 300 mg por dia 144. Propanolol Timolol Atenolol Nadolol Metoprolol Anti-histamínicos Ciptoheptadina Antagonistas da entrada de cálcio A A B B B C Outros A injecção de toxina botulínica leva a um relaxamento muscular por bloqueio da comunicação entre o nervo e o músculo. Além disso, há evidências de que esta substância está relacionada com a redução da libertação de substâncias mediadoras da dor 145. Existem ensaios controlados com placebo que demonstram alguma evidência de eficácia para esta substância 141,142,146,148. O magnésio tem sido estudado em ensaios clínicos para a prevenção da enxaqueca 149,151. Dois deles demonstraram eficácia em relação ao placebo. Pensa-se que a matricária (Tanacetum parthenium) tenha a capacidade de inibir a libertação de substâncias envolvidas na enxaqueca, particularmente a Flunarizina Verapamil Antidepressivos Amitriptilina Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Fonte: Adaptado de Monteiro et al., Terapêutica Não Farmacológica As medidas não farmacológicas devem ser usadas para prevenir episódios de enxaqueca e em associação com tratamento farmacológico, permitindo assim alcançar benefícios clínicos no alívio sintomático da enxaqueca 4,36. A B A B C C C

13 54 Como tratamento não farmacológico da enxaqueca, as principais medidas utilizadas são: - Técnicas de relaxamento; - Técnicas de retrocontrolo biológico (biofeedback); - Acupunctura; - Homeopatia; - Actividade física 4. Relativamente às duas primeiras técnicas, como não são possíveis verdadeiros estudos com dupla ocultação, não existem estudos em quantidade e qualidade suficientes para comprovar cientificamente a sua eficácia 157,161. Apesar de pouco evidentes, vários estudos revelaram a eficácia da acupunctura na enxaqueca Em ensaio randomizado realizado por um período de seis meses avaliou-se a sua eficácia versus a flunarizina, relatando maior tolerabilidade e eficácia da acupunctura nos primeiros meses 162. Quanto à homeopatia, foi relatada em quatro estudos eficácia semelhante ao placebo 158,159. A atividade física, quando regular, pode prevenir as crises de enxaqueca, tanto em frequência como em intensidade ou duração 161,163,164. Educação do Doente com Enxaqueca Para promover a educação para a saúde, otimizar os cuidados de saúde e consequentemente obter melhor benefício terapêutico 4, é necessário dar a conhecer ao doente algumas recomendações essenciais. Explicar que a gestão da enxaqueca é feita por uma equipa e que o doente é o membro mais importante dessa equipa. Este deve entender a natureza das suas crises, evitando fatores desencadeantes e agravantes da enxaqueca (por exemplo, ingestão de certos alimentos, alguns fármacos, situações de stresse, situações de fome e alterações do ritmo do sono) e assim proporcionando a utilização da medicação de forma correta 4,33. As opções terapêuticas devem ser apresentadas ao doente, prevenindo a automedicação e o abuso de medicamentos 4. É importante que o doente conheça a medicação, os seus efeitos adversos, contraindicações (por exemplo, na gravidez) e que saiba que, no caso da terapêutica profilática, o efeito não é imediato, o seu sucesso profilático pode demorar um a dois meses, especialmente os bloqueadores dos canais de cálcio. O doente deve estar consciente de que pode continuar a ter algumas crises de enxaqueca mesmo com tratamento profilático, o que não indica o seu insucesso. Este deve ser avaliado pela redução da frequência e gravidade dessas crises. O doente deve ainda ser orientado de forma a não recorrer a outra medicação para esta patologia, visto que o uso excessivo de analgésicos e, em particular, ergotamina pode não só comprometer a eficácia da terapêutica aguda e profilática da enxaqueca como também ser prejudicial para si (cefaleia rebound e, eventualmente, a dor de cabeça diária crónica) 33. Assim, o consumo de analgésicos simples deve ser limitado a 15 dias por mês e o consumo de analgésicos combinados a 10 dias por mês 4,52. Doentes do sexo feminino em idade fértil devem ser consciencializadas para alertar caso estejam grávidas ou caso tencionem engravidar 33. Investigação e Desenvolvimento de Novos Fármacos São várias as instituições que se dedicam ao estudo e à compreensão da enxaqueca, quer na Europa quer no resto do mundo. O estudo desta desordem neuronal é de extrema importância, dado que a enxaqueca é uma doença bastante comum e incapacitante que continua subdiagnosticada, e os meios de tratamento e diagnóstico atuais não são efetivos 165. Em Portugal, a investigação nesta área tem também contribuído para a evolução do conhecimento e para o desenvolvimento de novos fármacos. Um grupo de investigadores do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto identificou variantes genéticas do gene STX1A (responsável pela produção da proteína sintaxina 1A, que regula a libertação neurotransmissores no sistema nervoso) que são responsáveis por um risco aumentado de enxaqueca na população portuguesa 166. Atualmente, existem vários estudos a decorrer em diferentes países no âmbito da enxaqueca. Estes contemplam não só o estudo da eficácia e segurança de técnicas e moléculas recentemente descobertas, mas também de fármacos já usados no tratamento da enxaqueca, como o topiramato, propanolol e vários triptanos 167. Neste momento, vários es-