Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Dopamina II. Aula leccionada pela Professora-Doutora Maria Augusta Coelho. Ano lectivo 2005/2006

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1 Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Dopamina II Aula leccionada pela Professora-Doutora Maria Augusta Coelho Esta aula tem 9 páginas Ano lectivo 2005/2006 Na aula anterior falamos das acções periféricas da dopamina, na área cardiovascular,..., e depois começamos a falar das funções da DA no SNC. E demos como exemplo mais importante em termos de farmacologia a doença de Parkinson. E porquê? Porque na doença de Parkinson as vias dopaminérgicas, e portanto toda a farmacologia que nós desenvolvemos para o tratamento da doença de Parkinson está no sentido de mimetizar as acções de dopamina, atendendo a que na doença de Parkinson a dopamina esta diminuída e as vias dopaminérgicas estão destruídas. No outro espectro completamente diferente de patologias do sistema nervoso central temos as psicoses. Vocês já falaram da diferença entre psicoses e neuroses? Sim ou não? Novamente, para mim é um bocadinho difícil porque iríamos falar com muito detalhe dos fármacos utilizados do tratamento das psicoses que nós chamamos anti-psicóticos. É um pouco complexo falar de anti-psicóticos se vocês ainda não sabem bem o que é uma psicose. No mundo da psiquiatria existe uma classificação muito antiga que é a Classificação Internacional de Doenças Mentais, com uns quadros muito complexos. Para que uma pessoa seja classificada com uma doença mental tem que apresentar aquela sintomatologia toda e que está descrita para cada patologia. Na psiquiatria, a primeira coisa que nos é dita é que existem dois grandes campos de patologia, que são: o campo das neuroses e o campo das psicoses. E qual a diferença? Nas psicoses o doente perde o contacto com a realidade. Isto significa o quê? Enquanto um psicótico não sabe que está doente, não reconhece que está doente (em termos legais é classificado como inimputável); o doente com uma neurose tem percepção da doença, sabe que está doente. Um doente que está deprimido sabe que está deprimido, um doente ansioso sabe que está ansioso, um doente que tem uma fobia sabe que tem aquela fobia e sofre com ela. Um doente que tem uma psicose, desde que esteja sem medicação, não sabe que está doente, não tem a realidade da doença e por isso não pode ser responsabilizado pelos seus actos. As psicoses no fundo são um estado porque existem vários tipos de estados psicóticos. Ás vezes, doentes com neuroses têm durante o curso da doença estados Dopamina II 1

2 de psicose. Por isso ás vezes existem homicídios que são cometidos; nessa fase o doente estaria numa actividade psicótica e portanto não teria noção da realidade. Vocês sabem que há fármacos que podem provocar isso: anfetaminas, LSD... Quando falamos de psicoses como doença e não induzidas por fármacos (com uns fármacos todos nós podemos ter um estado psicótico)... como doença, lembramonos logo da doença mais importante em termos da psicose que é esquizofrenia. Não existe apenas um estado psicótico na esquizofrenia, existem muitos estados psicóticos. A esquizofrenia é uma doença que tem uma prevalência elevada, cerca de 1% da população tem esta doença. Até mesmo ao nível dos estudantes de medicina há um aumento da prevalência de esquizofrenia, e inclusivé pode aparecer nessa idade dos vinte e tal anos por isso há que ter cuidado... Infelizmente, há alguns casos especiais como na população dos sem-abrigo, cerca de 30% a 40% desta população tem esquizofrenia. E ali está escrito exactamente quando é que nós dizemos que um doente tem esquizofrenia ou está a fazer uma actividade num estado psicótico. E como vêem há uma incapacidade para perceber a realidade que nos rodeia em relação a si próprios e em relação ao mundo. Há também uma alteração no humor (nós às vezes achamos que as psicoses têm apenas a haver com a cognição, com a inteligência, mas não) os doentes psicóticos têm uma alteração no humor que é muitas vezes debilitante. Têm estados de uma agitação intensa e nós nessas alturas temos de actuar rapidamente. Há alteração do pensamento, não há um pensamento lógico e há alterações na própria linguagem. Há alteração na percepção e já vamos ver que isso depois vai perceber-se de outra maneira. Há também alterações no comportamento e além disso a interacção com o mundo que os rodeia está modificada. São pessoas que muitas vezes estão ligadas a si mesmas e não estabilizam laços com as pessoas que os ajudam. E por isso os tais sem-abrigo são um tipo de população difícil, reparem que eles são excluídos da sociedade e por vezes eles próprios é que se excluem da sociedade. Isto tem um bocadinho a ver com a incidência da esquizofrenia. Quando é que começa a esquizofrenia? Quando é que as pessoas começam a ter sintomas? Normalmente é após a adolescência ou nessa fase e até aos 30 anos. Há normalmente um início... não é de um momento para o outro que um indivíduo apresenta um estado psicótico agudo. De acordo com a tal Classificação Internacional de Doenças Mentais, para dizermos que alguém tem esquizofrenia, durante mais de 3 meses tem de incluir pelo menos 4 destes sintomas. Um deles tem a ver com delírios, estão a ver as tais alterações da percepção. E os delírios podem ser desde delírios paranóides, delírios de ciúme, delírios somáticos, de grandeza, religiosos. O delírio, Dopamina II 2

3 por exemplo que alguém o anda a perseguir, que alguém está atrás dele com uma faca, que há um individuo atrás da janela. Portanto há uma alteração da percepção. Reparem que isto é muito difícil de suportar. Nós que temos a noção e que não estamos doentes sabemos que isto não é realidade. Agora vocês reparem que os doentes psicóticos não percebem, se vêem uma pessoa com aspecto ameaçador com uma faca que vem atrás deles não percebem que aquilo é um delírio, e portanto sofrem como se tivessem alguém que lhes quisesse fazer mal. Alucinações também são muito típicas, (alucinações auditivas, visuais), novamente alteração da percepção, portanto ver coisas que não existem ou ouvir coisas que não existem. Em relação à esquizofrenia as alucinações auditivas são mais frequentes, são do tipo em que as pessoas estão a ouvir alguém a falar em diálogo ou seja, falam dele, doente, como terceira pessoa; isto é o mais frequente. Isto é complicado, vocês reparem que isto deve ser uma carga pesada. E depois alterações da linguagem do pensamento, da lógica, o discurso é incoerente, há uma alteração completa da lógica a que nós estamos habituados. Tudo aquilo que nós estivemos a falar até agora, chamamos em termos de psicoses sintomas positivos e depois temos sintomas negativos que são a forma como o doente esquizofrénico tem de estar em termos de sociedade - recolher-se estar apenas com atenção a si próprio, não ser capaz de reconhecer relações de amizade com outros indivíduos da sociedade portanto é uma apatia. E portanto isto são os sintomas negativos. O facto do doente se afastar, de estar ausente, de estar muito parado, a isto chamamos sintomas negativos. Os outros que estivemos a falar: alucinações, agitação são os sintomas positivos. Por que é que falamos disso? Porque há fármacos que são mais eficazes para tratar os sintomas positivos e há fármacos que são mais eficazes para tratar os sintomas negativos, portanto a tal apatia. Na maior parte dos doentes, quando começam a surgir estes sintomas há uma intensificação do sintomas, mas depois o doente estabiliza e há uma progressão lenta da doença. Hoje em dia também é difícil ver doentes com história natural da esquizofrenia porque nós temos tratamento, controlamos os doentes. E então como é que normalmente se trata a esquizofrenia? Em situações de fase aguda o doente tem de ser normalmente internado, até porque pode ser perigoso para ele e para as pessoas que o rodeiam. Depois, quando o doente está muito agitado e portanto pode estar muito violento, então nós temos que os tratar com anti-psicóticos que são eficazes para estes sintomas positivos, já vamos ver à frente. Se há uma certa apatia e isolamento tratamos estas psicoses com fármacos que sejam mais eficazes para os sintomas negativos. Ou seja, quando nós olhamos para um doente temos de saber Dopamina II 3

4 exactamente a sua história clínica para sabermos escolher o anti-psicótico de acordo com a predominância de sintomas positivos ou negativos. A verdade é que os primeiros anti-psicóticos eram eficazes para os sintomas positivos, porque conseguíamos acalmar estes doentes. Começou a verificar-se depois uma evolução dos fármacos que agora são eficazes também para os sintomas negativos, o que contribuí para uma melhoria da capacidade social destes doentes. Como é que vamos fazer com que um doente que tem esquizofrenia tome a medicação? Reparem que deve ser um bocadinho complexo, não é? E muitas vezes ele tem agravamento da situação porque não cumpre a medicação e também não podemos responsabilizá-los porque eles são irresponsáveis e inimputáveis. Nem sempre há pessoas para tomar conta deles e por isso existem fármacos que têm formas injectáveis de longa duração: o haloperidol e a flufenazina. É importante porque muitas vezes basta uma consulta mensal, em que o doente vai ao hospital e pode receber esta medicação que permite que ele esteja controlado da sua esquizofrenia. Vão falar na psiquiatria da integração psicossocial e desta medicação, tudo isto é fundamental para o tratamento da esquizofrenia. E porque é que uma pessoa tem esquizofrenia. A verdade é que ninguém sabe qual é a patogenia da esquizofrenia. Sabe-se que há uma certa predisposição genética ou seja, se numa família há um doente com esquizofrenia aparentemente há um risco mais elevado, mas a verdade é que não há uma transmissão conhecida autossómica ou recessiva ou o que quer que seja. Sabe-se que há um risco maior se houver história familiar de esquizofrenia. Sabe-se também, e agora muito recentemente, que há um aumento de um gene que se chama neuroregulina-1 e que está ligado à população que tem esquizofrenia no norte da Europa mas não se sabe muito bem como é que as pessoas que têm alteração neste gene têm manifestação da doença, portanto isto é relativamente recente. Pode ser uma área importante para todo o conhecimento da patogenia da esquizofrenia. O conhecimento em relação à esquizofrenia é escasso, sabe-se apenas que há um aumento da transmissão dopaminérgica. Porque é que se sabe isso? Ora bem, primeiro sabe-se que os fármacos que estão indicados para tratar a esquizofrenia bloqueiam receptores da dopamina. Sabe-se que os fármacos que aumentam a dopamina podem induzir estados psicóticos( por exemplo os fármacos utilizados no tratamento da doença de Parkinson podem alterar o circuito da dopamina e agravar ou induzir estados de psicose). Duas coisas a favor de que a esquizofrenia tem alguma coisa a ver com a dopamina. Depois também se sabe que em doentes que tinham esquizofrenia há um aumento da densidade dos receptores dopaminérgicos no SNC e Dopamina II 4

5 isto mostra que a densidade dos receptores dopaminérgicos também está aumentada em doentes vivos com esquizofrenia. E por isso é que em relação à patofisiologia da esquizofrenia, a forma como explicamos esta doença é pela tal hipótese da dopamina. Então em relação às vias dopaminérgicas nós falamos da última vez na via nigroestriada, para a doença de Parkinson é verdade que é a via mais importante portanto estamos a falar de núcleos da base. Mas para as psicoses nomeadamente para a esquizofrenia as vias que parecem estar mais relacionadas com a doença são as vias que projectam neurónios dos núcleos da base para o córtex frontal e para o caudado e putamen. Portanto são vias diferentes daquelas que estão implicadas na doença de Parkinson. E portanto quando nós bloqueamos receptores dopaminérgicos para um doente com esquizofrenia bloqueamos também receptores dopaminérgicos da via nigroestriada não é? Fármacos não distinguem. E por isso o que é que vai acontecer aos doentes que têm esquizofrenia tratados com anti-psicóticos? Vão ter sintomas de Parkinson, estão a perceber? Ou antes, vão ter alterações graves do movimento e são os mais graves efeitos laterais dos anti-psicóticos são as alterações do movimento. Então vamos lá à farmacologia propriamente dita. Existe uma quantidade enorme de anti-psicóticos. Não existe uma relação directa entre a química do fármaco e a sua função. Vocês vão ver que existem derivados fenotiazínicos que são vários e depois eu não consigo dizer se aqueles são mais potentes que os outros ou provocam menos sedação tendo em conta a química dos fármacos. Quais são os anti-psicóticos que nós temos? Está ali aquele grupo dos fenotiazínicos e que difere das tais tioxantenas apenas pelo seu átomo de carbono que é substituído aqui nos tioxantenos. Nestes derivados a mais importante e aquela que foi a primeira a ser introduzida foi a cloropromazina, que foi o primeiro antipsicótico a ser instituído. A verdade é que os doentes esquizofrénicos podem fazer uma vida quase normal porque estão controlados e a cloropromazina foi a primeira a dar-nos essa vantagem na farmacologia. Depois existem uma data enorme de antipsicóticos. Qual a importância de tudo isto? Estes são os mais antigos, as fenotiazinas, os derivados dos tioxantenos e as butirofenonas, o tal haloperidol. Os mais modernos são os heterocíclicos. O que é que eu acho importante para vocês saberem de farmacologia. Aqui temos a classe química, estão a ver que são fármacos extensos e aqui temos o fármaco padrão de cada classe e eles vão ter perfis diferentes quer na potência clínica ou seja, são mais potentes aqueles que podemos actuar com menores doses para controlar a doença. A toxicidade extra-piramidal, vocês vão ver que quanto mais um anti-psicótico é antagonista D2, lembram-se que eu vos disse que a forma de actuar Dopamina II 5

6 de um anti-psicótico era explicada por bloquear o receptor D2, por bloquearem receptores dopaminérgicos. Vocês vão ver à frente que os mais importantes são os D2. E como os receptores da via nigroestriada são D2 é óbvio que se nós bloquearmos os receptores dopaminérgicos vamos ter sinais e sintomas desse bloqueio e vamos ter alterações de movimento e é isso que nós chamamos toxicidade extra-piramidal. Portanto são os efeitos laterais dos anti-psicóticos devido ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos na via nigroestriada dos núcleos da base. Isto é muito importante, porque normalmente os compostos que bloqueiam os receptores D2 e até são muito eficazes nos tais sintomas positivos, dão sintomas extra-piramidais. Por um lado, temos a acção sedativa e por outro, temos os efeitos a nível cardiovascular periférico, hipotensão. Como é que o fármaco dá sedação? Porque é que ele dá hipotensão? Reparem aqui o perfil, eu disse-vos que eles bloqueavam receptores dopaminérgicos. O nosso problema é que eles não bloqueiam só os receptores dopaminérgicos bloqueiam uma quantidade muito maior de receptores no SNC e à periferia. E então temos o tal composto clássico que é o haloperidol. Quando tiverem um doente com uma agitação intensa que não consigam controlar, damos uma injecção de haldol que vocês já sabem é o haloperidol. Agora, este é o clássico ou seja, é o fármaco tipicamente bloqueador dos receptores D2. Agora vamos ter à nossa disposição fármacos que são muito diferentes em termos de perfil farmacológico que têm um bloqueio D2 menor, mas bloqueiam uma série de outros receptores os mais importantes são o 5HT2A, os histamínicos H1 e muscarínicos. Atenção que o haloperidol também bloqueia estes receptores mas é diferente o espectro. Estas formas diferentes de bloquear receptores faz com que haja fármacos com perfis tão diferentes, uns são mais potentes anti-psicóticos provocam mais efeitos extrapiramidais, outros provocam hipotensão. É difícil para vocês saberem tudo, não é? Vamos ver os efeitos laterais podemos dividi-los em quatro grandes grupos. Aqueles que se verificam ao nível do sistema nervoso autónomo, portanto provenientes dos receptores no SNA. Repararam que aqueles fármacos eram também capazes de bloquear receptores muscarínicos, e assim vamos ter perda de acomodação, boca seca, alterações do tracto urinário, obstipação. Estes são os efeitos laterais dos antipsicóticos provocados pelo bloqueio de receptores muscarínicos. (Esta é a parte importante para exame). Por bloqueio dos receptores, vamos ter hipotensão ortostática, que num doente idoso com alterações cardiovasculares que condicionam hipotensão, pode agravar muito esta hipotensão e vamos ter de substituir por fármacos com menos bloqueio. Depois também podem provocar alterações sexuais, o que é importante por exemplo para doentes com esquizofrenia muito jovens, não é? Então se calhar um bloqueio é uma coisa que deve ser evitada nestes doentes. Dopamina II 6

7 Agora se calhar um bloqueio num doente que até tem hipertensão é capaz de dar mais jeito. Agora, no SNC o bloqueio dos receptores da dopamina é inevitável, é um dos principais bloqueios pelo qual eles são eficazes na própria psicose, e então nós vamos ter um síndrome tipo Parkinson; como estamos a bloquear receptores da dopamina tem alguma lógica que apareça patologia de Parkinson. Depois temos também acatisia isto significa uma incapacidade do doente em ficar quieto, ele não consegue controlar-se. No bloqueio muscarínico ao nível do SNA temos obstipação, mas no SNC este bloqueio pode implicar algum estado de confusão mental. No sistema endócrino, vocês lembram-se daquela imagem sobre as acções da dopamina no SNC e doenças relacionadas: Parkinson, psicoses e hiperprolactinemia, por bloqueio dos receptores D2 na hipófise. A dopamina tem um efeito inibitório tónico sobre a produção de prolactina. Um dos efeitos laterais dos anti-psicóticos vai ser galactorreia. Isto é, há bloqueio dos receptores da dopamina, a esta tem um efeito tónico sobre a libertação de prolactina da hipófise anterior e então ao bloquear estes receptores nós temos uma situação de hiperprolactinemia. E portanto vão aparecer sintomas de galactorreia. Por outro lado, isto agora é relativamente novo e lembramse que eu vos falei de anti-psicóticos mais antigos que classicamente são bloqueadores D2 e novos anti-psicóticos que nós chamamos tricíclicos que têm um perfil farmacológico diferente porque bloqueiam mais receptores 5HT-2, muscarínicos, histamínicos. Enquanto que os antigos bloqueavam mais receptores D2 e tínhamos mais efeitos extra-piramidais, nos novos é o aumento de peso porque bloqueiam também receptores 5HT-2 e H1 e vocês vão ver que isto é importante em termos de desenvolvimento de aumento de peso. E agora vamos voltar atrás, e para vos provar quais são os receptores envolvidos no efeito terapêutico dos anti-psicóticos fizeram-se experiências em que nuns indivíduos se utilizavam fármacos que bloqueavam os receptores D1 e noutros, fármacos que bloqueavam os receptores D2. Verificou-se que só nos últimos é que haviam melhoras dos sintomas de esquizofrenia. Existem vários buracos nesta teoria. Um dos buracos é que estes novos anti-psicóticos, que de bloqueadores D2 têm muito pouco, mas a verdade é que são muito eficazes, também são eficazes sobre outro tipo de sintomas, acho que vocês já perceberam que estes novos são mais eficazes sobre os sintomas negativos enquanto que os antigos são mais eficazes sobre os sintomas positivos. E por isso agora, quando nós temos o tal bloqueio, o tal bloqueio dopaminérgico e histamínico vamos ter um perfil farmacológico diferente dos fármacos. E agora vamos olhar para aqueles que eu acho importantes: então a cloropromazina, que é o fármaco que foi inicialmente estudado e aquele sobre o qual temos maior experiência, tem um efeito extra-piramidal médio, é bastante sedativo e Dopamina II 7

8 vamos ver que é bastante importante porque o doente pode ter uma hiperactividade. Depois temos o tipo que eu vos falei, as butirofenonas, então é o tal haldoperidol que é um fármaco potente e lembram-se que ele era um dos que tinha mais bloqueio D2 e portanto vai ser daqueles que tem mais efeitos extra-piramidais, portanto alterações do movimento, porque bloqueia receptores dopaminérgicos da via nigroestriada. Por outro lado não é muito sedativo e não provoca muito bloqueio. Lá está o perfil bloqueador D2 típico. Depois começou a surgir uma coisa que permitiu a descoberta de novos fármacos que é completamente o oposto. Esta clozapina, ao contrário do haloperidol quase não tem bloqueio D2 e portanto tem efeitos extra-piramidais menores. Se nós tivermos um doente que está a ser tratado com uma fenotiazina ou com o haloperidol, e começam a surgir efeitos extra-piramidais graves, o doente tem dificuldade em se controlar, então, se calhar, a clozapina é um bom fármaco de substituição porque não tem quase efeitos extra-piramidais e também não é um bloqueador muito potente, por isso não vai provocar nem hipotensão nem obstipação mas tem baixa capacidade sedativa, portanto se mudarmos do haloperidol para a clozapina, o doente passa a estar muito agitado. Lembrem-se que a clozapina e os novos fármacos são bons para os efeitos negativos. A seguir, a risperidona é outro dos novos fármacos e tem um perfil muito extenso: é capaz de bloquear vários tipos de receptores. Não é muito selectiva para nenhum deles mas tem funcionado bem no tratamento a longo prazo da esquizofrenia com sintomas negativos. Este é muito novo, chama-se aripiprazole e é diferente dos outros porque verificou-se que, em vez de ser antagonista, é um agonista parcial para os receptores dopaminérgicos e 5HT-2, e é importante para os efeitos laterais. Todos estes fármacos têm como objectivo o controlo dos sintomas da doença e não a cura da mesma. A clozapina pode provocar agranulocitose em cerca de 2% dos doentes e por isso os doentes devem fazer um controlo hematológico muito frequente. Qual é a vantagem da olanzapina sobre a clozapina? Não provoca agranulocitose mas provoca aumento de peso corporal. Outro dos problemas dos anti-psicóticos é o aumento do intervalo QT, é por isso que se deve fazer uma avaliação cardiovascular dos doentes (nomeadamente um ECG). Alguns efeitos extra-piramidais desaparecem após a retirada do fármaco, mas noutros casos isto não acontece. (vídeo). Vocês têm aula a seguir? NÃO. Então ficam umas horas aqui Alguns anti-psicóticos têm um efeito analgésico. Falamos de: Parkinsonismo movimentos repetitivos que afectam qualquer parte do corpo. Dopamina II 8

9 Acatisia incapacidade de estar quieto. Distonia grave. Discinesia tardia movimentos corianos. Como podemos então tratar esta discinesia? A primeira coisa a fazer é retirar o anti-psicótico mas também podemos tratar com fármacos anti-colinérgicos. Os efeitos laterais não aparecem durante o sono. Marlene, Kika e Mónica, turma 12 Dopamina II 9