INTRODUÇÃO AOS DESENHOS DE ESTUDOS. INVESTIGAÇÃO Fernando Rubinstein Unidad de Medicina Familiar y Preventiva Hospital Italiano de Buenos Aires

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1 INTRODUÇÃO AOS DESENHOS DE ESTUDOS DE INVESTIGAÇÃO Fernando Rubinstein Unidad de Medicina Familiar y Preventiva Hospital Italiano de Buenos Aires

2 Para que fazemos investigação? Para obter dados da realidade (verdade no universo) inferidos a partir das observações em um estudo

3 ESTUDOS DE INVESTIGAÇÃO Universo real Universo Teórico População com HTA Todos os hipertensos do hospital Inferência População do estudo Seleção da amostra

4 Caso pretenda-se descrever uma população, a ocorrência de um evento ou uma enfermidade: Epidemiologia Descritiva. Caso pretenda-se investigar as causas ou fatores associados a um evento determinado: Epidemiologia Analítica.

5 TIPOS DE ESTUDOS DE INVESTIGAÇÃO DESCRITIVOS Descrição de frequências sem buscar fatores causais ANALÍTICOS Buscam fatores causais ou de associação POPULACIONAIS Ecológicos INDIVIDUAIS Relato de casos ou série de casos OBSERVACIONAIS Casos e controles Coortes EXPERIMENTAIS Ensaios clínicos REVISÕES Metanálises Prevalência ou corte transversal

6 O objetivo de qualquer estudo de investigação é obter uma evidência válida do que se tenta estudar Quando existe uma hipótese (associação, causalidade ou efeito): O estudo ideal deveria criar um ambiente no qual o único fator que varia é aquele que, segundo a hipótese, tem relação com o evento em estudo (experimento) Para isto se deveriam controlar todas as demais variáveis que possam modificar o risco de ocorrência deste evento

7 Quando não se pode realizar um experimento, o investigador desenha estudos não experimentais nos quais, para garantir a validade de seus achados, deve evitar a ocorrência de vícios e controlar a variabilidade de todos os fatores que possam estar associados a ocorrência do evento O conhecimento das vantagens e desvantagens dos diferentes desenhos epidemiológicos ajudam a sustentar a validade dos achados dos estudos observacionais, uma das fontes mais importantes do conhecimento epidemiológico

8 Alguns conceitos importantes Tipos de erros Erro aleatório Erro sistemático Variáveis de confusão Validade interna e externa

9 TIPOS DE ERROS Não sistemático: Erro aleatório Erro sistemático: Vício de seleção Vício de informação Presença de vícios de confusão

10 ERRO ALEATÓRIO (RANDOM ERROR): Variabilidade das medidas ou estimativas devidas completamente ao acaso Fontes de variação desconhecidas A distorção produzida não tem direcionalidade Tolerância deste erro: limite definido estatisticamente (p.ex. o famoso 0.05).

11 Vício de seleção: ERROS SISTEMÁTICOS Erro relacionado aos sujeitos que participam em um estudo. Estudos retrospectivos: seleção do grupo controle (Ex. café e câncer de pâncreas). Estudos de coortes: Perda de seguimento diferente nos grupos. Estudos Corte transversal: Incidência - Prevalência, nãoresposta, etc.

12 ERRORE SISTEMÁTICOS Vício de informação: Diferenças sistemáticas na coleta da informação sobre a exposição ou o evento em estudo. Exemplos: (Revisão de histórias clínicas, lembrança seletiva (recall bias), vício do entrevistador, vício de identificação ou vigilância, etc.) Estes tipos de erros não podem ser corrigidos estatisticamente e devem ser previstos na etapa de desenho do estudo

13 Vício de confusão: Variáveis que estão relacionadas tanto a exposição quanto ao evento e que distorcem a associação CAFÉ IAM TABAGISMO Este tipo de erro pode ser controlado na análise através d mecanismos de ajuste estatístico apropriado

14 VALIDADE INTERNA: O DESENHO DO ESTUDO NÃO TEM VÍCIOS A METODOLOGIA E A ANÁLISE SÃO APROPRIADAS OS RESULTADOS ESTÃO CLARAMENTE RELATADOS AS CONCLUSÕES SÃO COERENTES COM O OBJETIVO E A METODOLOGIA DO ESTUDO VALIDADE EXTERNA OS RESULTADOS OBTIDOS SÃO APLICÁVEIS A OUTRA POPULAÇÃO (GENERALIZAÇÃO)

15 Verdade no Universo Validade Externa Verdade no Estudo Validade interna Achados do Estudo Pergunta Científica Plano de estudo Estudo realizado População alvo Todas as pessoas com HTA. Amostra teórica Todos os pacientes com HTA do hospital Seleção da amostra em estudo Fenômeno de Interesse Associação entre IAM e bloqueadores CA++ Inferir Erros Errores Variável de interesse IAM bloqueadores CA++ outras drogas Inferir Erros Variáveis medidas ECG, CPK Tipo de Tto. outras variáveis de interesse Desenhar Implementar

16 EPIDEMIOLOGIA ANALÍTICA Exercício: Qual seria o melhor desenho para responder a estas perguntas? Estatinas e prevenção secundária de eventos cardiovasculares Efeito de um programa de educação e complicações em pacientes diabéticos Reabilitação precoce e estado funcional em pacientes com prótese de quadril

17 Estudos Experimentais A distribuição da intervenção em estudo está nas mãos do investigador e, em geral, é determinada de forma aleatória. RANDOMIZAÇÃO EVENTO + INTERVENÇÃO RISCO INTERVENÇÃO POPULAÇÃO EVENTO - EVENTO + NO NÃO INTERVENCION INTERVENÇÃO RISCO CONTROLE (CONTROLE) EVENTO - PRESENTE FUTURO TEMPO RISCO RELATIVO= RISCO INTERVENÇÃO / RISCO CONTROLE

18 Participantes em um ECCR Universo de Pacientes População Amostra População Elegível Inferência?? Final RND

19 Aleatorização (randomização) Atirar uma moeda ao ar A probabilidade de que um paciente receba um dos tratamentos é exatamente igual para todos Evita o vício do investigador (SELEÇÃO) Evita vícios de confusão Balanceia Fatores Prognósticos Conhecidos e Desconhecidos entre os grupos

20 ESTUDOS EXPERIMENTAIS VANTAGENS DESVANTAGENS Estabelece a melhor evidência de relação causa - efeito. Em geral muito caros e relativamente complexos. Evita vícios por confusão. Determinação aleatória da intervenção Limitados por barreiras éticas. Inclui população autoselecionada

21 POTENCIAiS PROBLEMAS DOS ESTUDOS EXPERIMENTAIS População em estudo: quem entra? Critérios de inclusão e exclusão claros e aceitáveis? (podem afetar a validade externa do estudo). Intervenção Definida claramente? Reproduzível? Prática? Todos os participantes têm a mesma chance de recebê-la? Aderência ao tratamento determinado Pode aumentar ou diminuir a efetividade de forma espúrea. Perdas e contaminação Manejo adequado na análise Intenção de tratar vs Tto recebido investigação dos sujeitos que abandonam)

22 ESTUDOS OBSERVACIONAIS Exercício: Qual seria o melhor desenho para responder estas perguntas? Uso de cocaina e IAM Uso de telefones celulares e tumores do SNC Uso de AINES e hemorragias digestivas Características psicossociais e aderência aos tratamentos anti-hipertensivos

23 Estudos prospectivos de Coortes ou seguimento (Ej. TBG e DAC) Estuda a ocorrência do evento (incidência) em função da exposição ao risco e o tempo. Coleta prospectiva da informação População livre do evento de interesse Fator de Risco + Evento + Evento - Risco A Fator de risco - - Evento + Evento - Risco B PRESENTE FUTURO TEMPO RISCO RELATIVO: RISCO ABSOLUTO NOS EXPOSTOS (A) RISCO ABSOLUTO NOS NÃO EXPOSTOS (B)

24 ESTUDOS DE COORTES OU FOLLOW UP VANTAGENS DESVANTAGENS Estabelece seqüência temporal Consome custo e tempo Mede incidência Perda de seguimento nos grupos Estima riscos absolutos Vício de vigilância (busca mais exaustiva nos expostos. Melhor controle na seleção Distribuição não balanceada de da população em estudo variáveis de confusão. Identificação confiável dos Não é prático para avaliar eventos eventos em estudo pouco prevalentes Pode avaliar exposições pouco frequentes

25 Estudos caso - controle Estudam de forma retrospectiva a distribuição do fator de risco entre casos e controles (Ex. TBG e DAC) CASOS (tem ol evento) Fator de risco + Fator de risco - Odds do FR entre os casos CONTROLES (sem o evento) Fator de risco + Fator de risco - Odds do FR entre os controles PRESENTE PASSADO TEMPO ODDSS RATIOS= Casos com FR+/ Casos com FR- Controles com FR+/ Controles com FR-

26 ESTUDOS CASO - CONTROLE VANTAGENS DESVANTAGENS Eficiente (custo e rapidez) Suscetíveis a muitos vícios Estabelece possíveis causas Adequação da informação a analisar através da associação entre (p.ex. revisão de H.C). o FR e o evento de interesse. Memória seletiva e diferente a determinada exposição entre casos e controles (recall bias). Muito útil para o estudo de eventos de baixa prevalência Problemas de definição de casos e seleção / incidência de uma população controle adequada Distribuição desequilibrada de muitas variáveis que atuam como fatores de confusão

27 Estudo Retrospectivo de Coortes Estuda a ocorrência do evento (incidência) em função da exposição ao risco e o tempo. Coleta retrospectiva da informação População supostamente livre do evento de interesse Fator de Risco + Fator de risco - Evento + Evento - Evento + Risco A Evento - Risco B PASSADO PASSADO PASSADO - PRESENTE TEMPO RISCO RELATIVO: RISCO ABSOLUTO NOS EXPOSTOS RISCO ABSOLUTO NOS NÃO EXPOSTOS

28 ESTUDOS RETROSPECTIVOS DE COORTES VANTAGENS DESVANTAGENS Estabelece seqüência temporal Suscetível aos vícios de estudos retrospectivos (informação e seleção) Mais eficiente que os coortes Pobre controle da seleção da população em estudo Prospectivos Estima riscos absolutos Identificação menos confiável dos eventos em estudo (incidência). Pode avaliar exposições pouco frequentes Distribuição não balanceada de variáveis confundidoras.

29 Estudos de corte transversal (cross sectional) Estudam a associação de eventos e fatores de risco em um momento determinado ou em um período muito curto (Estudos de prevalência) EVENTO + Fator de risco + POPULAÇÃO Fator de risco - EVENTO - Fator de risco + Fator de risco - PRESENTE (Coleta simultânea da informação) TEMPO ODDS RATIO= EVENTO + com FR+/ EVENTO + com FR- EVENTO - com FR+/ EVENTO- com FR-

30 ESTUDOS DE CORTE TRANSVERSAL VANTAGEM DESVANTAGENS Determinam a prevalência de A informação sobre fatores de risco e um problema em um momento dado eventos é simultânea o que impede interpretar a relação causa - efeito. Exploram a associação de diferentes População em estudo = conclusões generalizáveis? variáveis com um evento de interesse. ( De onde se extraju a amostra do estudo?) Geram hipóteses de associação causal Suscetíveis a todo tipo de vícios (seleção, informação e confundidores) difíceis de controlar. Rápidos e Econômicos

31 Qualidade da Evidência Grau I Grau II-1 Grau II-2 Grau II-3 Grau III Metaanálise ou ao menos um ECCR Ensaio Controlado Não Randomizado Bem Desenhado Estudos de Coortes -a Prospectivos -b Retrospectivos -c Casos controle Séries com ou sem grupo controle Opiniões de Expertos, Estudos Descritivos

32 MEDIDAS DE EFEITO COMO SE REPORTAM? COMO SE INTERPRETAM?

33 Medidas de Efeito e Como Relatá-las Caso1 Um homem adulto fumante deve receber aspirina para prevenir um infarto? Physician Health Study pacientes seguidos por 60 meses Incidência de IAM: (1.2%) AAS TET (2.2%) Placebo TEC Taxa de Eventos Grupo Tratamento / Taxa de Eventos Grupo Controle

34 Medidas de Efeito e Como Relatá-las Caso 2 Mulher de 75 anos, TA 170/80. Deve receber tratamento anti-hipertensivo? SHEP Cuidado escalonado (diurético e atenolol) vs. placebo. Cinco anos de seguimento. Incidência AVC (5.2%) Tto (8.2%) Placebo

35 Medidas de Efeito e Como Relatá-las EXERCÍCIO Risco de acidente cérebrovascular (AVC) em hipertensos moderados a severos seguidos durante 60 meses. (Understanding clinical trials. BMJ, 1994, vol 309: ) AVC NÃO AVC TOTAL Tratamento Placebo RISCO: probabilidade de ocorrência de um evento em uma população definida e em um tempo dado

36 Medidas de Efeito e Como Relatá-las AVC NÃO AVC TOTAL Tratamento Placebo RISCO ABSOLUTO = É a Incidência de AVC em cada grupo RA em pacientes tratados = 1800 / = 0.12 (12%) RA em pacientes não tratados = 3000 / = 0.20 (20%) Isto significa que 20 % (0.20) dos pacientes hipertensos moderados a severos estudados desenvolveram AVC nos 60 meses seguintes se não recebiam tratamento anti-hipertensivo enquanto que nos com tratamento, 12 % (0.12) desenvolveram um AVC

37 Redução do Risco Absoluto (RRA), Diferença de risco ou Risco ou Benefício Atribuível RRA= Risco em não tratados - Risco em tratados Nos responde a pergunta: qual é, em termos absolutos, a redução do risco de sofrer o evento que é atribuível ao tratamento? (ou o aumento do risco, no caso de um fator nocivo). Obtem-se calculando a diferença dos riscos absolutos em uma e outra população.

38 COMO O INTERPRETO? RRA = = 0.08 = 8%. A redução do risco neste estudo significa que de cada 20 AVC que ocorre nesta população de hipertensos moderados a severos, 8 podem ser prevenidos com o tratamento anti-hipertensivo ou, o que é o mesmo, o benefício atribuível ao tratamento é de 8 %.

39 Risco relativo (RR) Responde a pergunta: quantas vezes mais provável (ou menos provável em estudos de tratamentos eficazes) é a ocorrência do evento nos expostos comparado com o grupo controle? Risco absoluto do evento nos expostos Risco absoluto nos não expostos. Se o risco de sofrer o evento é igual em ambos grupos, o RR = 1 (não diferencia), se é maior no grupo exposto é > 1 e se é menor é < 1.

40 COMO SE INTERPRETA? RR = RRA em tratados / RA em não tratados = 0.12 / 0.20 = 0.6. Neste caso ao ser o RR menor que 1 significa que o efeito do tratamento é protetor. Isto é que para cada AVC registrado no grupo controle se registraram 0,6 no grupo tratado (ou para cada 100 AVC no controle se registraram 60 no tratado).

41 Redução do Risco Relativo (RRR) É uma das formas mais comuns de relatar resultados de estudos terapêuticos na literatura. Relata a porcentagem de redução de risco do evento no grupo tratado. RRR = ( 1 - RR) x [(risco nos expostos risco em não expostos) / risco em não expostos] x 100. Sempre se expressa como porcentagem de redução.

42 COMO SE INTERPRETA? No exemplo, a RRR = (1-0.6) x 100 = 40 % ou (12% - 20%) / 20% x 100= 40%. Desta forma a conclusão do estudo será: Nos pacientes com hipertensão moderada a severa que receberam tratamento durante 5 anos se reduziu uns 40 % a incidência (ou o risco) de AVC.

43 Número de Pacientes Necessário de Tratamento (NNT) É o número de pacientes que necessitamos tratar para evitar um evento: quantos pacientes teremos que submeter ao tratamento para obter um benefício? Quando uma intervenção é expendiosa, invasiva ou é acompanhada de muitos efeitos colaterais que comprometem a qualidade de vida, terá que ser avaliada muito cuidadosamente para justificar sua implementação. Como o risco atribuível, o NNT incorpora o conceito de quãnto freqüente é o evento na população que não recebe a intervenção.

44 COMO SE INTERPRETA? NNT = é o inverso do RRA = 1 / RRA. NNT = 1 / 0.08 = 12.5 ou 100% / 8% = 12.5 É o mesmo que dizer que é ncessário tratar a 12.5 pacientes hipertensos moderados a severos para prevenir um AVC em 5 anos ou, o que é o mesmo, cada 100 pacientes tratados durante 5 anos irá se prevenir 8 AVC.

45 Medidas de Efeito Conclusões AVC NÃO AVC TOTAL Tratamento Placebo RA RRR RRA NNT Tto 0.12 Plac % 8% 12.5 Nos pacientes con hipertensão moderada a severa que receberam tratamento durante 5 anos se reduziu em uns 40 % a incidência (ou o risco) de AVC. O benefício atribuível ao tratamento é de 8% ( 20% sem tratamento e 12% com tratamento) Necessita-se tratar a 12.5 pacientes hipertensos moderados a severos para prevenir um AVC

46 Odds Ratio (OR). Utiliza-se para relatar a chance que tem um paciente do grupo exposto de ter o evento comparado a um paciente do grupo controle. Exemplo, Eventos SIM Expostos Não expostos NÃO A Odds (chance) no grupo exposto é a/b=0.25, A Odds no grupo controle é c/d=0.67 A ODDS RATIO é (a/b)/ (c/d)= 0.25/0.67= 0.37.

47 A odds ratio se utiliza em muitos casos como uma boa aproximação do RR como medida para resumir uma revisão sistemática ou outros estudos comparativos de tratamento, diagnóstico, prognóstico o etiologia. Também quando se trata de estudos casocontrole ou a partir de modelos matemáticos multivariáveis como a regressão logística.

48 EXERCíCIO RN DE BAIXO PESO SIM NÃO TOTAL SIM CONTROLE PRÉ-NATAL NÃO TOTAL ) QUAL É A PROBABILIDADe DE UM RN BAIXO PESO PARA QUALQUER MULHER DESTA POPULAÇÃO? 2)O RISCO É DIFERENTE ENTRE OS GRUPOS? (QUALI E QUANTITATIVO) 3) MEDIDAS DE EFEITO (RA, RRA, RR, RRR, NNT)

49 EXERCÍCIO PESO RN DE BAIXO SIM NÃO TOTAL SIm CONTROLE PRÉ-NATAL NÃO TOTAL RA SI RA NO RR RRR Benefício CP NNT 15% 35% 0,43 57% 20% 5

50 O RR e a RRR nos oferecem informação sobre o incremento do risco (no caso de um fator de risco) ou o benefício (no caso de um tratamento) em termos comparativos entre um e outro grupo em estudo. Para ter uma idéia mas completa do impacto global destes riscos necessitamos incorporar informação sobre a população geral e seu risco basal de sofrer o evento em estudo, assim como também possíveis efeitos adversos. Isto é conseguido calculando o risco absoluto (RA) em uns e outros, sua diferença (RRA) e a recíproca dessa diferença ou número necessário de tratamento (NNT).

51 Estes conceitos, que em geral não se relatam especificamente nos trabalhos (ainda que com os dados para calculá-los), fornecem informação chave para avaliar o impacto na população e não somente a comparação entre duas estratégias ou dois grupos com diferente exposição a um fator determinado.