CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA

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1 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Os estudos clínicos são investigações científicas realizadas com intuito de verificar uma determinada hipótese de interesse. Estas investigações são conduzidas coletando dados e analisando-os através de técnicas estatísticas. Para resolver problemas típicos da pesquisa clínica usam-se, em geral, as quatro formas básicas de estudos clínicos. Estudos Descritivos; Estudos Caso-Controle; Estudos tipo Coorte e Ensaio Clínico Aleatorizado

2 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Estudo Descritivo O objetivo é a descrição de um fato médico; Apresentar de forma organizada informações sobre pacientes atendidos em um serviço; Organizar dados produzidos pelas instituições estatais de coleta de dados; A principal característica é a ausência de um grupo de comparação; Identificar os fatores de prognóstico para a doença em estudo.

3 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Estudo Descritivo Exemplos: 1. Estudo de Caso Consiste na descrição, por um ou mais médicos, do diagnóstico e evolução da doença. Associação entre rubéola e catarata congênita: O oftamologista N. Gregg na Austrália observou, em 1941, vários recém-nascidos com catarata congênita. Ele verificou que todas as mães haviam sido acometidas de rubéola em uma grande epidemia durante o primeiro trimestre de gestação. As observações clínicas de Dr Gregg criaram condições para que várias pesquisas posteriores concluíssem, haver associação entre rubéola no primeiro trimestre da gravidez e defeitos congênitos.

4 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Estudo Descritivo Exemplos: 1. Estudo de uma Série de Casos Baseados em um conjunto de casos onde há uniformidade de tratamento. Todos os casos atendidos em um serviço, que satisfaçam a um critério objetivo devem ser incluídos. Fatores Prognósticos em Linfomas Não Hodgkin: Os serviços de oncologia clínica da Santa Casa de Misericórdia de Belo Horizonte e do Centro de Quimioterapia e Imunoterapia do Hospital Belo Horizonte, cujo equipe média e procedimentos são idênticos, trataram de 1977 a 1984, 150 pacientes com linfomas agressivos. Os dados foram analisados com vistas à identificação de fatores de prognóstico para obtenção da remissão completa e maior tempo livre de doença.

5 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Estudo Descritivo Exemplos: 3. Dados Institucionais Estudos que reapresentam, com uma ótica clínica, dados coletados por instituições estatais. Câncer no Brasil: O ministério da saúde publicou em 1991 o livro Registro Nacional de Patologia Tumoral Diagnóstico de Câncer Brasil 1981/1985. Um total de 442 laboratórios espalhados por todo território nacional contribuíram com mais de meio milhão de diagnósticos. Dentre outras informações foi possível obter a distribuição relativa por idade, sexo e local dos cânceres.

6 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Estudo Caso-Controle Dois grupos, um de doentes (caso) e outro que não possuem a doença (controle) são comparados em relação à exposição a um ou mais fatores de interesse. A questão é saber se o fator de risco está presente mais frequentemente ou em nível mais elevado entre os casos do que entre os controles. São estudos retrospectivos pois começam com o levantamento da história clínica de todos os pacientes selecionados. São estudos simples, de baixo custo e rápido pois as informações já se encontram disponíveis. São adequados ao estudo de doenças raras, uma vez que o pesquisador começa com um grupo de pessoas que têm a doença. Limitações: Obtemos informações apenas sobre associação entre fatores e doença e não sobre causas da doença; Suscetibilidade e tendenciosidade devido à informação disponível sobre a história da exposição e incerteza sobre a escolha do grupo controle.

7 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Estudo Caso-Controle Exemplo: Fatores de risco em Câncer de mama Em 1992, Gomes realizou estudo caso-controle na faculdade de medicina da UFMG. Com o objetivo de medir a influência de fatores de risco no câncer de mama, foram escolhidas como como casos pacientes portadoras de câncer de mama registradas no Hospital das Clínicas da UFMG que satisfaziam alguns critérios de inclusão. Usando estes critérios, foram selecionados dois controles para cada caso. O primeiro foi selecionado no ambulatório de ginecologia e o segundo no registro geral do hospital. Entre outras conclusões, foi verificado que a presença de história familiar de câncer de mama aumentra o risco desta patologia em 8,84 vezes.

8 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Estudo de Coorte Dois grupos, um exposto e outro não-exposto ao fator de risco, são acompanhados por um período de tempo registrando-se a ocorrência da doença ou evento de interesse. Em contraste com o estudo caso-controle são estudos prospectivos, avançam no tempo e colocam ênfase no fator de risco. É possível ter mais liberdade sobre o que medir e como medir, já que não se restringe ao uso de dados já coletados. É um estudo longo e mais caro pois os pacientes são acompanhados por um período de tempo.

9 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Estudo de Coorte Exemplo: Fumo e Câncer de Pulmão Pesquisadores enviaram um questionário simples a todos os médicos da Inglaterra, aproximadamente indivíduos. Entre outras questões, o questionário perguntava se o entrevistado já havia fumado ou não. Através de minucioso sistema de acompanhamento, observaram-se, nos primeiros 10 anos de acompanhamento, 136 mortes associadas ao câncer pulmonar. Destas, apenas 3 eram de não fumantes.

10 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Ensaios Clínicos Aleatorizados È um experimento médico realizado com o objetivo de verificar qual, entre dois ou mais tratamentos, é o mais efetivo. Podem ser usados também quando é incerto o valor de uma nova terapia. Em contraposição aos estudos anteriores que são observacionais, é um estudo experimental, ou seja, existe a intervenção direta do pesquisador ao alocar, de forma aleatória, tratamento ao paciente. Terminado o experimento, técnicas estatísticas devem ser usadas para decidir se há ou não diferença na eficácia das terapias envolvidas.

11 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Ensaio Clínico Aleatorizado Exemplo: Tamoxifeno em Pacientes com Câncer de Mama O NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) iniciou um protocolo para determinar a eficácia do tamoxifeno em pacientes consideradas de bom prognóstico. Foram criados dois grupos de pacientes através de aleatorização feita dentro de estratos definidos. Um grupo recebeu o tamoxifeno e o outro placebo, indistinguível do tamoxifeno na aparência e gosto. Após acompanhamento de 4 anos, constatou-se uma diferença significativa em termos de tempo livre de doença em favor das pacientes que receberam o tamoxifeno.

12 CONCEITOS BÁSICOS EM ANÁLISES DE DADOS DE SOBREVIVÊNCIA 333 Em alguns estudos a variável resposta é o tempo até a ocorrência de algum evento de interesse. Por envolverem uma resposta temporal esses estudos são frequentemente prospectivos e de longa duração sendo ás vezes difícil acompanhar todas as observações até a ocorrência do evento. Dessa forma teremos no estudo a presença de observações incompletas. Também é importante verificar que dados deste tipo não são, em geral, distribuídos simetricamente não sendo razoável assumir que tenham uma distribuição normal. Por apresentarem tais características as técnicas estatísticas padrões não podem ser utilizadas na análise deste tipo de dados. Uma área da estatística utilizada para o tratamento deste tipo de dado e que vem crescendo muito nos últimos anos é a Análise de Sobrevivência.

13 ANÁLISE DE SOBREVIVÊNCIA: Conjunto de técnicas e modelos estatísticos usados na análise de comportamento de variáveis aleatórias positivas TEMPO IMPORTANTE: As áreas de maiores aplicações desta técnica são a área médica e a engenharia cujo ramo de estudo é denominado confiabilidade.

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15 ALGUNS CONCEITOS BÁSICOS: Tempo de Sobrevivência (Falha): Tempo até a ocorrência do evento de interesse. O tempo de falha é constituído por três elementos: O tempo de origem: Deve ser precisamente definido. Exemplos: A escala de medida: Em geral é o tempo de relógio ou o tempo real. O evento de interesse: Usualmente chamado de falha. Exemplos:

16 O tempo de sobrevivência vai do tempo inicial até a ocorrência do evento de interesse usando a escala de medida definida. CENSURA: É a observação parcial da resposta que foi interrompida por alguma razão, não permitindo a observação completa do tempo de falha. É importante ressaltar que mesmo sendo incompletas as observações censuradas nos fornecem informações sobre os tempos de falha. A omissão dessas observações no cálculo das estatísticas de interesse pode acarretar em conclusões viciadas.

17 TIPOS DE CENSURA: 1) Censura à Direita: O tempo de falha é superior ao tempo registrado. Desprezar essa informação faria com que o risco de ocorrência do evento de interesse fosse superestimado pois o tempo até a falha é desconhecido mas o evento de interesse não ocorreu até o último momento observado. Existem três conhecidos mecanismos de censura à direita. Censura do Tipo I: O estudo será terminado após um período préestabelecido de tempo. As observações cujo evento de interesse não foi observado até este tempo são ditas censuradas. Censura do Tipo II: O estudo será terminado após ter ocorrido o evento de interesse para um número pré-estabelecido de observações. Censura Aleatória: Ocorre se a observação for retirada no decorrer do estudo sem ter ocorrido o evento de interesse ou se o evento de interesse ocorrer por uma razão diferente da estudada.

18 Representação do mecanismo de Censura Aleatória Suponha que o tempo de falha de uma observação seja representado pela variável aleatória T e seja C uma V.A. independente de T representando o tempo de censura associado a esta observação. LEMBRANDO: O que é uma variável aleatória? Formalmente, uma variável aleatória é uma função do espaço amostral nos números reais: X: Ω R IMPORTANTE: Variável aleatória: X, Y, Z Valor observado: x, y, z

19 Exemplos de variáveis aleatórias:

20 Representação do mecanismo de Censura Aleatória Suponha que o tempo de falha de uma observação seja representado pela variável aleatória T e seja C uma V.A. independente de T representando o tempo de censura associado a esta observação. Assim os dados observados consistem em E o indicador de censura é dado por : = t = mín( T, C ) 1, T C 0, T > C IMPORTANTE: Suponha que os pares, uma amostra aleatória de n observações. ( T i, Ci ), i = 1,...,n formam C i C Para Censura do tipo I Todos os ; Com C constante sob o controle do pesquisador. C i C Para Censura do tipo II Todos os ; Com C variável aleatória. Para a Censura Aleatória aleatória de tempos de censura. C 1, C2,..., C n é uma amostra

21 ILUSTRAÇÃO DOS MECANISMOS DE CENSURA A DIREITA

22 2) Censura à Esquerda: Ocorre quando não conhecemos o momento da ocorrência do evento, mas sabemos que ele ocorreu antes do tempo registrado. Exemplos: Estudar o tempo decorrido entre a infecção pelo HIV e o diagnóstico imunológico de aids; Determinar a idade em que crianças aprendem a ler em uma comunidade. 3) Censura Intervalar: È conhecido somente que o evento ocorreu em um certo intervalo. Isto é, T i não é conhecido exatamente mas pertence a um intervalo. Ocorre por exemplo em estudos em que pacientes são acompanhados em visitas periódicas. Exemplos: Uma lâmpada é colocada sobre teste e são realuizadas visitras periódicas.

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26 REPRESENTAÇÃO (ORGANIZAÇÃO) DOS DADOS Os dados de sobrevivência para a observação i sob estudo, são representados geralmente pelo par. Na presença de covariáveis os dados ficam representados por, com x i = ( sexo, idade, tratamento) por exemplo. Exemplo de Banco de Dados

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28 Exemplos de dados de sobrevivência: 1) Em experimentos padrões na investigação de substâncias cancerígenas, animais em laboratórios são sujeitos a doses de substâncias e então observados para ver se eles desenvolvem tumores. A principal variável de interesse pode ser o tempo até a ocorrência de tumores ou o tempo até a morte. 2) Itens manufaturados de componentes eletrônicos são frequentemente sujeitos a testes de vida para obter informações sobre sua duração. Em laboratórios os itens são observados até a falha. 3) Um estudo clínico para investigar o efeito da terapia com esteróide no tratamento de hepatite. Vinte e nove pacientes foram aleatorizados para receber um placebo ou o tratamento com esteróide. Cada paciente foi acompanhado por 16 semanas ou até a morte. 4) Um ensaio foi conduzido no Departamento de Horticultura da ESALQ/USP para verificar a resistência das mangueiras a uma praga denominada seca da mangueira que mata a planta. O interesse era identificar novas mangueiras obtidas a partir de enxertos, resistentes à seca da mangueira. Os dados são de natureza intervalar pois o evento de interesse (morte da mangueira) acontece entre duas visitas consecutivas e o tempo exato de morte é desconhecido.

29 APLICAÇÕES

30 APLICAÇÕES Credit Scoring: Uma das principais ferramentas utilizadas pelas instituições financeiras na concessão de crédito.

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34 No R Para ler os dados: dados<-read.table(" c:/tarciana/teste.txt ", header = TRUE, sep = "") attach(dados) Análise Exploratória: summary(dados) table(sexo) boxplot(idade~sexo) table(censura,sexo) hist(tempo[censura==1],breaks=12,main= Eventos,ylab= Frequência, xlab= Meses ) Abrir a bilblioteca de sobrevivência: library (survival) Organizar os dados: Surv(tempo,censura)