Atualização em Farmacoterapia. Urolitíase

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1 Atualização em Farmacoterapia 1 Urolitíase Opções profiláticas e terapêuticas para dissolução 1,2 e expulsão 6,8 dos cálculos uretrais com agentes disponíveis na farmácia de manipulação. Com um programa de prevenção eficaz é possível manter os pacientes livres de cálculos renais/uretrais em cerca de 80% dos casos, corrigindo manifestações extrarrenais associadas à doença 1,2. A associação de corticosteroides + alfabloqueadores, assim como a monoterapia com a tansulosina apresentam eficácia na eliminação de cálculos uretrais 6.

2 Estudos & Atualidades 2 Estudos de revisão demonstram opções profiláticas e terapêuticas para o manejo e dissolução de cálculos uretrais 1,2. MANEJO PROFILÁTICO E DISSOLUÇÃO DOS CÁLCULOS URETERAIS Deve ser dada assistência médica adequada para pacientes com cólica renal, com o intuito de diminuir futuros riscos de episódios de cálculos renais: Hidratação Diuréticos Tiazídicos Os pacientes devem ser orientados a ingerir, pelo menos, 2,5 litros de líquidos ao dia. Pacientes com diurese de 2 litros/dia, em estudo prospectivo e randomizado, após 5 anos de seguimento, apresentavam 12% de recorrência de cálculos renais quando comparada a 27% daqueles que não tiveram esta recomendação 3. A ingestão de sucos cítricos deve ser recomendada, para auxiliar no aumento dos níveis de citrato urinário, que é um potente inibidor da formação de cálculos renais. O citrato se liga ao cálcio da urina, diminuindo a supersaturação e reduzindo a formação de cristais 2. As tiazidas estimulam a reabsorção de cálcio no néfron distal, promovendo a excreção de sódio. Isto diminui a excreção urinária de cálcio, podendo levar a hipocalemia, que por sua vez pode causar hipocitratúria. Assim, são frequentemente adicionados suplementos de citrato de potássio (40-mEq/dia) que adicionalmente têm o efeito de prevenir as hipocitratúrias 1. A dose inicial das tiazidas é de 50mg/dia podendo chegar aos 100mg/dia. A dose de amilorida de 5 a 10mg/dia 2. Citrato de Potássio O citrato de potássio é utilizado para a correção da hipocitratúria primária e secundária à acidose metabólica. Ao aumentar os níveis de citrato urinário, ocorre redução da saturação de oxalato e fosfato de cálcio, prevenindo a nefrolitíase. O citrato de potássio ainda é agente alcalinizante, sendo também indicado em situações de cálculos de ácido úrico, hiperuricosúrias e de cálculos de cistina cuja formação também dependente do ph urinário 2. O citrato de potássio também tem demonstrado eficácia na dissolução de cálculos de ácido úrico, sendo preferido sobre o bicarbonato de sódio. Além disso, evita o aumento da excreção de cálcio e redução da excreção de citrato associado aos níveis séricos de cálcio 1,4. A dose recomendada é de 20mEq (aproximadamente 2g) duas a três vezes por dia 2. Bicarbonato de Sódio O principal objetivo da terapia com bicarbonato de sódio é aumentar o ph urinário acima 5,5, de preferência 6,5-7,0. Este tratamento aumenta a dissociação do ácido úrico e inibe a formação de cálculos renais. No entanto, o tratamento pode ser complicado devido ao oxalato de cálcio (devido à carga de sódio) ou fosfato de cálcio (devido ao ph acima de 7,0), que auxiliam na formação de cálculos renais. Assim, a utilização do citrato de potássio é preferível, pois evita a carga de sódio que pode precipitar a formação de cálculos de oxalato de cálcio 1,5. A dose recomendada é de 325mg a 2g / uma a quatro vezes ao dia. Pacientes com idade inferior a anos, a dose máxima é de 16g/dia e pacientes acima de anos, 8g/dia 6. Alopurinol O alopurinol é a droga de escolha para os doentes com hiperuricosúria, com ou sem hipercalcemia. Diminui a produção, a concentração sérica e a excreção de ácido úrico, através da inibição da enzima xantinaoxidase. É recomendado em situações de formação de cálculos de ácido úrico e de cálculos de cálcio em hiperuricosúricos 1,2. Estudo randomizado demonstrou que o alopurinol diminui recorrência de cálculos renais em pacientes com cálculos de oxalato de cálcio que apresentam hiperuricosúria 7. A sua dose é de 150 a 300mg/dia 2. D-Penicilamina Utilizada na prevenção de cálculos de cistina, porém, deve ser usada após fracasso de medidas conservadoras como o reforço hídrico e administração de alcalinizantes. O objetivo do tratamento com D- penicilamina é aumentar a solubilidade da cistina na urina através da transformação de um dissulfito com maior solubilidade 1,2. A dose da penicilamina é de 250 a 500mg/duas a quatro vezes por dia 2. Na grande maioria dos casos a etiologia do cálculo uretral e a orientação para o tratamento médico específico devem estar associadas às medidas profiláticas de caráter geral. Com um programa de prevenção eficaz é possível manter o paciente livre de cálculos renais/uretrais em cerca de 80% dos casos, corrigindo manifestações extrarrenais associadas à doença 1,2.

3 Pacientes (%) Estudos & Atualidades 3 ESTUDOS AVALIAM TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS PARA ELIMINAÇÃO DE CÁLCULOS RENAIS DE ACORDO COM O ESTUDO PUBLICADO NO PERIÓDICO BRITISH JOURNAL OF UROLOGY INTERNATIONAL, Estudo prospectivo avalia a eficácia da terapia com corticosteroide associado, ou não, à tansulosina no manejo dos sintomas de cálculos uretrais distais 8. Neste estudo, 114 pacientes, apresentando cálculos uretrais distais, com diâmetro 5cm, foram randomizados em quatro grupos e submetidos aos seguintes tratamentos: Grupo 1 (n=33) Tansulosina 0,4mg/dia Grupo 2 (n=24) Deflazacort 30mg/dia Grupo 3 (n=33) Tansulosina 0,4mg/dia + Deflazacort 30mg/dia Grupo 4 Placebo Analgésicos, caso necessário O tratamento teve duração de dez dias para prevenir efeitos adversos relacionados ao uso prolongado de corticosteróides. Os p acientes foram instruídos a tomar 2 litros de água ao dia e autorizados a utilizar diclofenaco intramuscular para dor. No início e final do tratamento os pacientes realizaram análises como contagem de leucócitos, análise da urina, raio-x e ultrassonografia ou tomografia abdominal. Resultados: A taxa de expulsão dos cálculos renais após 10 dias de tratamento foi significativamente maior no grupo tratado com tansulosina + deflazacort (84,8% dos pacientes) quando comparada aos demais grupos; Os pacientes tratados com tansulosina e deflazacort necessitaram de menor quantidade de analgésicos durante o tratamento (27,3mg, p<0,001) Durante o período de tratamento ocorreram apenas dois casos de efeitos adversos (hipotensão) relacionados à utilização da tansulosina. A associação de corticosteroides (deflazacort) + alfa-bloqueador (tansulosina) mostra-se mais eficaz na expulsão de cálculos uretrais sintomáticos quando comparada às monoterapias. Além disso, o tratamento apenas com a tansulosina também é considerado eficaz, sendo mais uma alternativa de tratamento Taxas de expulsão dos cálculos renais após diferentes tratamentos 37,5 0 Tansulosina Deflazacort Tansulosina + Deflazacort *p<0,001 (comparado aos demais grupos) * 84,8 33,3 Placebo Estudo avaliou o efeito da Tansulosina 0,4mg/dia na eliminação espontânea de cálculos uretrais com tamanho 10mm, localizado na parte distal do ureter. Observou-se taxa de eliminação de 82% nos pacientes submetidos ao tratamento, apresentando chances três vezes maiores de eliminação quando comparados ao grupo placebo 9. Manejo profilático e dissolução de cálculos renais 1,2 TRATAMENTOS PROFILÁTICOS HIDROCLOROTIAZIDA CITRATO DE POTÁSSIO BICARBONATO DE SÓDIO ALOPURINOL D-PENICILAMINA DOSES 50mg-100mg/dia. 2g/2-3vezes ao dia.* 325mg-2g/1-4 vezes ao dia.* mg/dia mg/2-4vezes ao dia. *Podem ser manipulados em cápsulas ou sachês. Propostas Terapêuticas Eliminação dos cálculos renais Cápsulas de Tansulosina + Deflazacort Tansulosina...0,4mg 8 Deflazacort...30mg 8 Cápsulas de Tansulosina Tansulosina...0,4mg 8,9

4 Pacientes (%) Estudos & Atualidades 4 Estudo prospectivo, randomizado, multicêntrico compara a eficácia da tansulosina e nifedipina no tratamento medicamentoso para a eliminação de cálculos renais distais associados às cólicas renais 10. Neste estudo, 3189 pacientes, entre 18 e 50 anos, apresentando cólicas renais e cálculo renal distal único com tamanho de 4-7mm, foram randomizados em dois grupos e submetidos aos seguintes tratamentos: Grupo 1 (n=1596) Tansulosina 0,4mg/dia Grupo 2 (n=1593) Nifedipina 10mg/três vezes ao dia O tratamento teve duração de quatro semanas. Todos os participantes foram instruídos a manter um consumo de água de 2-2,5 litros/dia, assim como a utilizar levofloxacina 200mg/duas vezes ao dia. Além disso, eles poderiam utilizar diclofenaco 50mg supositório, caso necessário. Foi analisada a taxa global de eliminação do cálculo renal, o tempo para sua eliminação, taxa de terapia para alívio das dores, consumo de analgésicos para alívio das cólicas renais e efeitos adversos. Resultados: A taxa de eliminação dos cálculos renais no grupo tratado com a tansulosina foi significativamente maior quando comparado ao grupo tratado com a nifedipina; O tempo para expulsão dos cálculos renais foi significativamente menor nos pacientes tratados com a tansulosina; Os pacientes que realizaram o tratamento com a tansulosina utilizaram menos analgésicos para o alívio das dores recorrentes das cólicas renais quando comparados aos pacientes tratados com a nifedipina; Ambos os tratamentos foram bem tolerados pelos pacientes. A incidência de efeitos adversos foi semelhante em ambos os grupos Taxas de expulsão dos cálculos renais após diferentes tratamentos 95,86 Tansulosina *p<0,001 (Tansulosina versus Nifedipina * 73,51 Nifedipina A tansulosina é recomendada como droga de primeira-escolha no tratamento medicamentoso para eliminação de cálculos renais associados às cólicas, sendo que a nifedipina também demonstrou ser eficaz e segura nesta patologia. Entretanto, o tratamento com a tansulosina apresentou resultados significativamente melhores em aliviar as cólicas e facilitar a expulsão dos cálculos renais quando comparado ao tratamento com a nifedipina 10. Cápsulas de Nifedipina Nifedipina...10mg 10 Administrar três cápsulas ao dia. Propostas Terapêuticas Cápsulas de Doxazosina Doxazosina...4mg 11 Tratamento para cólicas renais supositório de diclofenaco Diclofenaco Sódico...50mg 10 Supositório...1un Administrar quando sentir dores ou no máximo três supositórios ao dia. Os bloqueadores alfa adrenérgicos, como a tansulosina e a doxazosina, aumentam a taxa de eliminação de cálculos uretrais distais. Estudo comparou a eficácia dos agentes pertencentes a esta classe, demonstrando que ambos aumentam a freqüência de eliminação dos cálculos renais, diminuem a frequência de cólicas e utilização de analgésicos, sendo bem tolerado pelos pacientes 11.

5 5 Propriedades e Mecanismo de Ação Cálculos renais 2,12 O cálculo renal é uma patologia frequente, admitindo-se incidência global de 2 a 3%. É a terceira patologia mais frequente do aparelho genitourinário, sendo apenas ultrapassada pelas infecções urinárias e por doenças da próstata; A maior proporção dos cálculos renais é de constituição mista, sendo que cerca de 30% são monominerais. O mineral mais frequentemente encontrado é o oxalato de cálcio; Os cálculos renais podem ser resultantes de vários mecanismos ou condições metabólicas, ambientais e nutricionais, e são geralmente compostos por oxalato de cálcio, embora possam resultar da precipitação de sais de cálcio, ácido úrico, estruvite ou outros componentes. A melhoria na detecção dos cálculos renais, o aumento da perspectiva de vida e as mudanças dietética podem estar relacionadas ao aumento na prevalência da doença de cálculos renais; Atualmente existem alguns fármacos que ajudam na eliminação dos cálculos renais (ureterais) bem como reduzem a dor, como exemplo a tansulosina, a nifedipina e o deflazacort. São medicamentos que atuam facilitando a eliminação das pedras, sendo seguros e efetivos nos cálculos ureterais. Literatura Consultada 1. Spernat D, Kourambas J. Urolithiasis--medical therapies. BJU Int Nov;108 Suppl 2: Gomes, PN, Cabrita M, Rodrigues M, Vega, P, Coutinho, A, Rosa G, Neves J. Profilaxia da litíase renal, Acta urológica 2005, 22;3: Lemos GC, Schor N, Sociedade Brasileira de Urologia. Litíase Urinária: Aspectos Metabólicos em Adultos e Crianças. Projeto Diretrizes, 22 de junho de Ngo TC, Assimos DG. Uric acid nephrolithiasis: recent progress and future directions. Rev Urol 2007 ; 9 : Cicerello E, Merlo F, Maccatrozzo L. Urinary alkalization for the treatment of uric acid nephrolithiasis. Arch Ital Urol Androl 2010; 82: Drug Information Online. Acesso em: < http >. 7. Ettinger B, Tang A, Citron JT, Livermore B, Williams T. Randomized trial of allopurinol in the prevention of calcium oxalate calculi. N Engl J Med 1986; 315: Porpiglia F, Vaccino D, Billia M, Renard J, Cracco C, Ghignone G, Scoffone C, Terrone C, Scarpa RM. Corticosteroids and tamsulosin in the medical expulsive therapy for symptomatic distal ureter stones: single drug or association? Eur Urol Aug;50(2): Al-Ansari A, Al-Naimi A, Alobaidy A, Assadiq K, Azmi MD, Shokeir AA. Efficacy of tamsulosin in the management of lower ureteral stones: a randomized double-blind placebo-controlled study of 100 patients. Urology Jan;75(1): Ye Z, Yang H, Li H, Zhang X, Deng Y, Zeng G, Chen L, Cheng Y, Yang J, Mi Q, Zhang Y, Chen Z, Guo H, He W, Chen Z. A multicentre, prospective, randomized trial: comparative efficacy of tamsulosin and nifedipine in medical expulsive therapy for distal ureteric stones with renal colic. BJU Int Jul;108(2): Yilmaz E, Batislam E, Basar MM, Tuglu D, Ferhat M, Basar H. The comparison and efficacy of 3 different alpha1-adrenergic blockers for distal ureteral stones. J Urol Jun;173(6): Beach MA, Mauro LS. Pharmacologic expulsive treatment of ureteral calculi. Ann Pharmacother Jul-Aug;40(7-8):