Caracterização Clínica dos Pacientes com Hipercalciúria na Nefrolitíase Clinical Characterization of Patients With Hypercalciuria in Nephrolithiasis

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1 Artigo Original Caracterização Clínica dos Pacientes com Hipercalciúria na Nefrolitíase Clinical Characterization of Patients With Hypercalciuria in Nephrolithiasis Domingos Candiota Chula 1, Rodrigo Peixoto Campos 1, Daniel Emygdio Nascimento 1 e Mauricio Carvalho 2. 1Médicos-Residentes do Serviço de Nefrologia do Hospital Universitário Evangélico, Curitiba, Paraná. 2 Coordenador do Ambulatório de Pesquisa em Nefrolitíase Hospital Universitário Evangélico, Curitiba, Paraná; Professor-Adjunto Doutor da Pontifícia Universidade Católica do Paraná. Trabalho realizado no Ambulatório de Pesquisa em Nefrolitíase Hospital Universitário Evangélico, Curitiba, Paraná RESUMO Introdução: A hipercalciúria é comumente associada à nefrolitíase. Porém, o risco relacionado à formação de cálculos renais é pouco conhecido. Objetivo: Comparar a demografia e a evolução clínica de pacientes com nefrolitíase e hipercalciúria (HC) com pacientes portadores de outros distúrbios metabólicos (NH). Métodos: Foram estudados 155 pacientes com apenas um distúrbio metabólico e que apresentaram seguimento mínimo de um ano. Foram dosados em duas amostras de urina de 24 horas: cálcio, creatinina, sódio, ácido úrico, citrato, oxalato. A avaliação radiológica foi feita com ultra-sonografia e/ou Rx de abdome. Resultados: 69 (44,5%) pacientes apresentaram HC (333±118 mg/dia) e 86 (55,5%) outros distúrbios (NH). Não houve diferenças entre os grupos na média de idade (40,1 ± 10,8 nos HC vs. 43 ± 13,9 anos NH), proporção homem/mulher, peso e índice de massa corporal (26,14 ± 4,58 HC vs. 25,58 ± 5,16 NH). A pressão arterial foi semelhante nos dois grupos. História familiar de cálculo foi maior no grupo NH (44 NH vs. 25 no grupo HC, p<0,019). Os pacientes com HC relataram mais crises álgicas (326 HC vs. 282 NH, p<0,043) e apresentaram proporção maior de cálculos com diâmetro superior a 10 mm. A excreção de sódio foi maior no grupo HC (228,7±79 vs. 158,5±70,1 NH, p<0,0002). Conclusão: A HC esteve presente em 44,5% dos pacientes. Associou-se com maior número de crises álgicas e com cálculos maiores que os do grupo NH. A excreção de sódio foi maior no grupo HC e correlacionouse com a calciúria. (J Bras Nefrol 2006;28(2):72-76) Descritores: Nefrolitíase. Hipercalciúria. Sódio. Citrato. ABSTRACT Introduction: Hypercalciuria is a common metabolic disorder associated with nephrolithiasis. However, little is known about the risk related to stone formation. Objective: To compare demographic data and clinical course of nephrolithiasis patients with hypercalciuria (HC) and patients with others metabolic disorders (NH). Methods: We studied 155 patients with only one metabolic abnormality and with a minimum follow-up of one year. Two 24-h urine collections for volume, ph, calcium, creatinine, sodium, uric acid, citrate, and oxalate were obtained. Radiological evaluation consisted in abdominal ultrasound and/or. X-Ray. Results: Sixty-nine (44.5%) patients presented with HC (333±118 mg/day) and 86 (55.5%) with other metabolic disorders. There were no differences in age (40.1±10.8 HC vs. 43±13.9 years NH), gender, weight, and body mass index (26.14 ± 4.58 HC vs ± 5.16 NH). Blood pressure was similar in both groups. A familial history was present in 44 patients with NH vs. 25 in the HC group (p<0.019). HC patients reported higher frequency of both pain crisis (326 HC vs. 282 NH, p<0.043) and stones larger than 10 mm. Sodium excretion was higher in HC group (228.7±79 vs ±70.1 NH, p<0.0002). Conclusion: HC was present in 44.5% of patients. It was associated with a higher frequency of both pain crisis and larger stones than NH group. Sodium excretion was higher in HC patients and was directly correlated with urinary calcium. (J Bras Nefrol 2006;28(2):72-76) Keywords: Nephrolithiasis. Hypercalciuria. Sodium. Citrate. Recebido em 26/10/05 / Aprovado em 31/03/06 Endereço para correspondência: Mauricio Carvalho Fundação Pró-Renal Avenida Vicente Machado, 2190 Batel Curitiba, PR Tel: Fax: carvalho@mais.sul.com.br

2 J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 2 - Junho de INTRODUÇÃO Hipercalciúria idiopática é um distúrbio metabólico freqüente, caracterizado por excreção urinária aumentada e níveis séricos normais de cálcio, na ausência de outras condições, como intoxicação por vitamina D, excesso de glicocorticóides, sarcoidose, imobilização ou hipertireoidismo 1. Está comumente associada à formação de cálculos urinários, habitualmente associada a sais de oxalato ou fosfato 2. Aumento da absorção intestinal de cálcio, defeito na reabsorção tubular de cálcio ou aumento da reabsorção óssea são citados como mecanismos patogenéticos 3. Em alguns trabalhos a hipercalciúria está associada à doença litiásica de início mais precoce e com maior recorrência calculosa 4. O objetivo deste estudo foi comparar a demografia e a evolução clínica de pacientes com nefrolitíase e hipercalciúria (HC) com grupo de pacientes litiásicos portadores de outros distúrbios metabólicos (NH). Critérios de seleção MÉTODOS Foram selecionados 185 pacientes atendidos de modo consecutivo, com nefrolitíase recorrente, encaminhados ao ambulatório de Pesquisa em Nefrolitíase, a maioria proveniente de médicos generalistas. Todos os pacientes tiveram ao menos um dos seguintes critérios de inclusão, nos 6 meses prévios ao estudo: cólica renal com hematúria confirmada, evidência radiológica de nefrolitíase ou história de eliminação espontânea ou de remoção cirúrgica de cálculo urinário. Durante a primeira entrevista, foi obtida história médica detalhada, que incluía idade, sexo, número de crises que necessitassem de analgesia ou atendimento médico, idade de início da nefrolitíase, uso de medicações, outras condições médicas e história familiar de litíase. Dados disponíveis de avaliações metabólicas, radiológicas e procedimentos cirúrgicos ou de litotripsia prévios foram analisados. A pressão arterial, a altura e o peso corpóreo foram verificados. O índice de massa corporal (IMC) foi calculado usando o peso em quilogramas dividido pela altura em metros quadrados. Análises bioquímicas e estudo radiológico Uma amostra de sangue foi obtida para dosagem de creatinina, cálcio, fósforo, ácido úrico, potássio, sódio e bicarbonato. Cada paciente coletou duas amostras de urina de 24 horas. As urinas foram mantidas sem refrigeração e utilizou-se timol como conservante. A adequação da coleta foi confirmada por variação da creatinina menor que 10% nas amostras urinárias de cada paciente. O volume urinário, ph, creatinina, cálcio, citrato, oxalato, ácido úrico e sódio foram medidos em cada amostra, como descrito previamente 5. O diagnóstico metabólico foi baseado em anormalidades na excreção diária, calculada como média das duas amostras urinárias, e consistiu em hipercalciúria - mais que 4 mg de cálcio por kg/dia, hiperoxalúria - mais que 40 mg de oxalato por dia, hiperuricosúria - como ácido úrico urinário maior que 750 mg/dia, hipocitratúria - como excreção de citrato < 320 mg/dia, estruvita infecções do trato urinário de repetição, sendo pelo menos uma delas comprovada por bactéria produtora de urease, associada a ph urinário alcalino e cálculos de aspecto coraliforme, e o baixo volume urinário como volume de urina < 1500 ml/dia. Avaliações por métodos de imagem (raios-x, ultra-som ou urografia intravenosa) foram realizadas a cada três meses, assim como as consultas médicas, durante o período de seguimento de um ano. Análise estatística Os dados foram expressos como média ± desvio padrão. Para análise dos resultados foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes. A freqüência de eventos clínicos e de novos cálculos foi comparada pela técnica do chi-quadrado. Utilizou-se o programa estatístico Minitab (Minitab Inc., College Station, PA, EUA). Os achados foram considerados significativos quando p<0,05. RESULTADOS Foram selecionados 185 pacientes, dos quais 155 possuíam apenas um distúrbio metabólico e constituem o objeto desta análise. Dos 30 pacientes com mais de uma anormalidade metabólica, 16 possuíam hipercalciúria associada a hipocitratúria (4), hiperuricosúria (8) e baixo volume urinário (4). Outros 14 apresentavam hipocitratúria e hiperuricosúria (6), hiperoxalúria e hiperuricosúria (5), hipocitratúria e baixo volume urinário (3). Dos 155 pacientes estudados 69 (44,5%, 42 homens e 27 mulheres) apresentaram hipercalciúria, com cálcio urinário de 333 ± 118 mg/dia, e 86 (55,5%, 48 homens e 38 mulheres) apresentaram outros distúrbios. Estes se constituíram de hipocitratúria (30, 35%), hiperoxalúria (13, 15%), hiperuricosúria (20, 23%), estruvita (6, 7%) e baixo volume urinário (17, 20%). Não houve diferença entre os pacientes com hipercalciúria (HC) e com outros distúrbios metabólicos (NH) na idade (40,1 ± 10,8 anos nos HC vs. 43 ± 13,9 nos NH), proporção homem/mulher (42/27 nos HC e 48/38 no grupo NH), peso (69,4 ± 13,7 Kg nos HC vs. 66,8 ± 13,3 Kg nos NH) e índice de massa corporal (26,14 ± 4,58 HC vs. 25,58 ± 5,16). A pressão arterial sistólica (129,6 ± 21,6 mmhg HC vs. 132,4 ± 22,8 mmhg NH) e a diastólica (84,2 ± 15 mmhg HC vs. 87,1 ± 15,4 mmhg NH) também foi semelhante nos dois grupos.

3 74 Hipercalciúria na Nefrolitíase Curiosamente, mais pacientes do grupo NH relataram história familiar positiva de cálculo urinário quando comparados aos do grupo HC (44 NH vs. 25 no grupo HC, p<0,019). O grupo de pacientes com HC relatou um número significativamente maior de crises álgicas relacionados aos cálculos (326 vs. 282, p<0,043), apesar de possuir o mesmo tempo de evolução da doença litiásica (22,4 ± 16,9 meses, com mediana de 13 meses no grupo HC vs. 19 ± 13,8 meses, mediana de 14 meses no grupo NH, p=0,48). O número de cálculos detectados foi igual em ambos os grupos (123 no grupo HC e 175 no NH, p=0,508). Entretanto, o grupo HC apresentou mais cálculos com tamanho superior a 10 mm (42 vs. 37, p<0,03, figura 1). O número de procedimentos urológicos foi semelhante nos dois grupos (17 HC vs. 19 NH, p<0,086). Houve duas nefrectomias no grupo HC e cinco no grupo NH (três em pacientes com cálculos coraliformes), realizadas previamente ao acompanhamento. A Tabela 1 demonstra a bioquímica urinária dos grupos estudados. Além das diferenças inerentes ao planejamento do estudo (hipercalciúria, por exemplo), houve uma excreção de sódio significativamente maior no grupo HC (228,7±79 vs. 158,5±70,1, p<0,0002). Observou-se correlação positiva entre a excreção diária de cálcio e de sódio, sendo esta muito mais marcada no grupo HC (r=0,41, p<0,001, figura 2 vs. r=0,19, p<0,02 no grupo NH). O volume urinário também foi maior no grupo HC. Porém, ao se excluir da análise os 17 pacientes classificados como portadores de baixo volume urinário, esta diferença não se manteve. A bioquímica sanguínea ficou dentro dos valores de referência em ambos os grupos (dados não apresentados). DISCUSSÃO A formação de cálculos no interior do aparelho urinário pode afetar 5% das mulheres e até 12% dos homens 6. Várias alterações metabólicas têm sido identificadas na urina de doentes com nefrolitíase recorrente idiopática, notadamente hipercalciúria, hiperoxalúria, hipocitratúria e hiperuricosúria, dentre outras. Estas alterações dependem de uma complexa relação entre fatores genéticos e ambientais. Dados de literatura demonstraram que, entre os portadores de litíase urinária, 40% apresentaram hipercalciúria como fator etiopatogênico 7. Nos 155 pacientes aqui analisados, observou-se hipercalciúria em 44,5% dos pacientes. Lancina Martin, em um estudo realizado na Espanha, encontrou maior prevalência de HC e de baixo volume urinário em mulheres, enquanto que hiperuricosúria, hiperoxalúria e hipocitratúria foram mais comuns em homens 8. Neste estudo, ao se comparar o grupo HC com o grupo de portadores de outros distúrbios metabólicos, notou-se semelhança na proporção homem/ mulher, idade, peso corporal e IMC. Figura 1. Tamanho dos cálculos e distúrbio metabóloco. Tabela 1. Bioquímica urinária Parâmetros urinários Hipercalciúria Não-hipercalciúria ph 5,82±0,61 5,93±0,84 Volume (ml/dia)* 1970± ±598 Cálcio (mg/dia) ** 333± ,7±54 Creatinina (mg/dia) 1367± ±480 Sódio (meq/dia) ** 228,7±79 158,5±70,1 Ácido úrico (mg/dia) 480± ±229 Citrato (mg/dia) 559± ±297 Oxalato (mg/dia) 26,5±9,6 32,3±17,2 * p<0,005; **p<0,0002 Figura 2. Relação entre cálcio e sódio uninário no grupo HC* (* segunda amostra de urina)

4 J Bras Nefrol Volume XXVIII - nº 2 - Junho de Em estudos populacionais têm sido observada uma associação clínica independente entre hipertensão arterial e nefrolitíase 9,10. Numa análise de pacientes portadores de cálculos urinários, Cupisti et al. 11 demonstraram maior prevalência de hipertensão arterial em pacientes com cálculos de ácido úrico quando comparados aos portadores de cálculos compostos por cálcio. Além disto, os pacientes com cálculos de ácido úrico apresentavam maior peso corporal, hipertrigliceridemia e hiperuricemia, achados sugestivos de síndrome de resistência insulínica. Ainda em relação à pressão arterial, vários trabalhos que documentaram hipertensão em hipercalciúricos não ajustaram para diferenças no IMC. Quando este procedimento é adotado, o efeito é bastante atenuado 12. O mesmo se verificou em relação à idade. Pacientes hipertensos, independente do distúrbio metabólico, tendem a ser mais idosos que os normotensos 8. Finalmente, obstrução do trato urinário, seqüelas de intervenções urológicas e o processo de formação do cálculo podem lesar o parênquima renal e induzir hipertensão arterial 6. Na casuística aqui apresentada, os níveis de pressão arterial foram normais e semelhantes entre os dois grupos, assim como a idade e o IMC, conforme relatado acima. Aproximadamente 50% dos parentes de primeiro grau dos pacientes hipercalciúricos excedem os níveis de 95th percentil para a excreção diária de cálcio na urina, o que praticamente estabelece o aspecto hereditário e familiar da HC 6. Genes que codificam o receptor da vitamina D, do receptor para o sensor de cálcio, 1-alfa-hidroxilase da vitamina D e o transportador renal de fosfato sódiodependente são candidatos etiopatogênicos potenciais para explicar a HC, porém, os trabalhos não forneceram resultados conclusivos até o momento 13. Neste estudo, observou-se alta freqüência de história familiar de litíase, com 51% dos NH e 36% dos HC relatando ao menos um familiar de primeiro grau comprometido. Porém, contrariamente a maior parte da literatura, houve predomínio significativo da história familiar no grupo NH (p<0,01). Em crianças, Polito et al. 14 encontraram maior prevalência de história familiar de nefrolitíase em pacientes com hiperuricosúria (75% vs. 69% nos portadores de HC). Outros estudos confirmaram a agregação familiar de portadores de cálculo urinário, porém sem relação com excreções anormais de cálcio ou oxalato 15. Neste estudo detectou-se maior morbidade no grupo HC, traduzida por número significativamente maior de crises álgicas, apesar do mesmo tempo de doença e de número de cálculos formados. Além disto, os cálculos formados possuíam diâmetro maior que os do grupo NH (Figura 1). A HC apresenta com freqüência um efeito direto de dose e tempo de exposição e formação posterior de cálculos renais, inclusive mais acentuado que os outros distúrbios metabólicos 7. Este fato talvez explique os achados acima. A excreção urinária de cálcio e sódio está fortemente dependente de fatores dietéticos e uma relação calciúria-natriúria já foi relatada em portadores de cálculos urinários 13,16. A calciúria aumenta aproximadamente 40 mg para cada 100 meq adicionais de sódio na dieta em adultos normais e em até 80 mg em pacientes com HC portadores de cálculos urinários 17. Neste estudo, observou-se correlação positiva entre calciúria e ingestão de sódio em ambos os grupos estudados, mas esta correlação foi mais forte (r=0,41, figura 2) no grupo HC, o que sugere que um aporte elevado de sódio contribuiu para a hipercalciúria observada. CONCLUSÃO Em conclusão, a HC esteve presente em 44,5% dos pacientes estudados. Associou-se com maior número de crises álgicas e com formação de cálculos de diâmetro maior que o grupo NH. A excreção de sódio foi maior no grupo HC e correlacionou-se diretamente com os níveis de cálcio urinário. REFERÊNCIAS 1. Freundlich M, Alonzo E, Bellorin-Font E, Weisinger JR. Reduced bone mass in children with idiopathic hypercalciuria and in their asymptomatic mothers. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: Bihl G, Meyers A. Recurrent renal stone disease advances in pathogenesis and clinical management. Lancet 2001; 358: Bataille P, Fardellone P, Ghazali A, Cayrolle G, Hottelart C, Achard J-M, et al. Pathophysiology and treatment of idiopathic hypercalciuria. Curr Opin Rheumatol 1998; 10: Tessier J, Petrucci M, Trouvé M-L, Valiquette L, Guay G, Ouimet D, et al. A family-based study of metabolic phenotypes in calcium urolithiasis. Kidney Int 2001; 60: Carvalho M, Ferrari ACH, Renner LO, Vieira M, Riella MC. Quantificação do stone clinic effect em pacientes com nefrolitíase. 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5 76 Hipercalciúria na Nefrolitíase 9. Cappuccio FP, Strazzullo P, Manzini M. Kidney stones and hypertension: population based study of an independent clinical association. Br Med J 1990; 300: Cirillo M, Laurenzi M. Elevated blood pressure and positive history of kidney stones: results from a population-based study. J Hypertens 1988; 6(Suppl 4):S Cupisti A, Setti G, Morelli E, Meola M, Paparatto P, Capitanini A, et al. Uric acid stone disease and arterial hypertension. In: Pak CYC, Resnick MI, Preminger GM, editors. Urolithiasis. Dallas: Millet the Printer Inc; p Timio F, Kerry SM, Anson KM, Eastwood JB, Cappuccio FP. Calcium urolithiasis, blood pressure and salt intake. Blood Press 2003; 12: Serra A, Domingos F, Salgueiro C, Martins Prata M. Avaliação metabólica da litíase cálcica idiopática recorrente em Portugal. Acta Med Port 2004; 17: Polito C, La Manna A, Nappi B, Villani J, Di Toro R. Idiopathic hypercalciuria and hyperuricosuria: family prevalence of nephrolithiasis. Pediatr Nephrol 2000; 14: Trinchieri A, Mandressi A, Luongo P, Coppi F, Pisani E. Familial aggregation of renal calcium stone disease. J Urol 1988; 139: Cirillo M, Ciacci C, Laurenzi M, Mellone M, Mazzacca G, De Santo NG. Salt intake, urinary sodium, and hypercalciuria. Miner Electrolyte Metab 1997; 23: Massey LK, Whiting SJ. Dietary salt, urinary calcium, and kidney stone risk. Nutr Rev 1995; 53:131-9.