APROVADO EM INFARMED RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. 1. Nome do medicamento

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. Nome do medicamento Medipax 5 mg cápsulas Medipax 10 mg cápsulas Medipax 15 mg cápsulas 2. Composição qualitativa e quantitativa Substância ativa: Clorazepato dipotássico: 5 mg, 10 mg e 15 mg Excipientes: Lista completa de excipientes, ver secção Forma farmacêutica Cápsula. Medipax 5 mg cápsulas: Cápsula de gelatina dura de cor amarela e castanha, tamanho n.º 3, cheias com pó branco ou ligeiramente amarelado, com gravação "Medipax 5 mg". Medipax 10 mg cápsulas: Cápsula de gelatina dura de cor verde e castanha, tamanho n.º 3, cheias com pó branco ou ligeiramente amarelado, com gravação "Medipax 10 mg". Medipax 15 mg cápsulas: Cápsula de gelatina dura de cor branca e castanha, tamanho n.º 3, cheias com pó branco ou ligeiramente amarelado, com gravação "Medipax 15 mg". 4. Informações clínicas 4.1 Indicações terapêuticas O Medipax está indicado em todas as situações psíquicas ou somáticas em que exista, primária ou secundariamente, um componente ansioso: - Distonias neurovegetativas ou sintomas psicossomáticos; - Perturbações ansiosas; - Ansiedade psicótica; - Ansiedade reacional a doenças orgânicas. As benzodiazepinas só estão indicadas quando a perturbação é grave, incapacitante ou o doente está sujeito a uma grande tensão. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia

2 O tratamento deve ser o mais breve possível. O doente deve ser reavaliado regularmente bem como a necessidade de continuar o tratamento, especialmente no caso de o doente estar livre de sintomas. A duração total do tratamento não deve ultrapassar as 8-12 semanas, incluindo a redução gradual da dose. Em certos casos poderá ser necessário prolongar o tratamento para além do período indicado. Se tal se verificar, deverá ser feita uma reavaliação clínica do doente por um especialista. O clorazepato dipotássico é uma benzodiazepina de semivida longa, pelo que o doente deve ser vigiado regularmente no início do tratamento a fim de diminuir a dose ou a frequência de administração em caso de ser necessário para prevenir uma sobredosagem por acumulação. Adultos: No tratamento da ansiedade, a dose diária habitual é de 30 mg. No entanto, a posologia pode variar entre 5 e 30 mg/dia dependendo da intensidade dos sintomas e da sensibilidade individual aos tranquilizantes. A dose diária poderá ser administrada via oral numa toma única ao deitar ou em doses repartidas. O tratamento deve começar com a dose mínima recomendada (5 mg/dia), podendo aumentar-se gradualmente de acordo com a resposta obtida. Não deverá ser excedida a dose máxima recomendada (60 mg/dia). Idosos: No doente idoso ou debilitado, é recomendada uma dose reduzida. A dose média habitual varia entre 5 e 15 mg/dia. O tratamento deve começar com a dose mínima recomendada (5 mg/dia), podendo aumentar-se gradualmente de acordo com a resposta obtida. Doentes com insuficiência renal ou hepática: No doente com insuficiência renal ou hepática, é recomendada uma dose reduzida. A dose média habitual varia entre 5 e 15 mg/dia. O tratamento deve começar com a dose mínima recomendada (5 mg/dia), podendo aumentar-se gradualmente de acordo com a resposta obtida. Não deverá ser excedida a dose máxima recomendada (30 mg/dia). População pediátrica: As benzodiazepinas não devem ser administradas a crianças sem uma avaliação cuidadosa da necessidade de instituir a terapêutica. A duração do tratamento deve ser a menor possível. Modo de administração As cápsulas destinam-se à via oral. Devem ser engolidas com um copo cheio de água. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Miastenia gravis. Insuficiência respiratória grave. Síndroma de apneia no sono. Insuficiência hepática grave. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Tolerância:

3 Pode ocorrer alguma diminuição de eficácia do efeito hipnótico das benzodiazepinas com o uso continuado ao longo de algumas semanas. Dependência: O uso de benzodiazepinas pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psíquica destes fármacos. O risco de dependência aumenta com a dose e a duração do tratamento; é também maior nos doentes com história de alcoolismo ou toxicodependência e quando existe associação com outros fármacos como os psicotrópicos, os ansiolíticos e os hipnóticos. No caso de existir dependência física, a interrupção abrupta do tratamento poderá ser acompanhada de síndroma de privação. Tal pode manifestar-se através de cefaleias, mialgias, ansiedade extrema, tensão, inquietação, confusão e irritabilidade. Em situações graves podem ainda ocorrer os seguintes sintomas: desrealização, despersonalização, hiperacúsia, torpor e parestesias das extremidades, hipersensibilidade à luz, ao ruído e ao contacto físico, alucinações ou convulsões. Insónia e ansiedade reflexas: após descontinuação do medicamento pode ocorrer uma síndroma transitória no qual os sintomas que levaram ao tratamento com benzodiazepinas reaparecem de uma forma intensificada. Este fenómeno pode ser acompanhado de outros sintomas como alterações de humor, ansiedade ou distúrbios do sono e inquietação. Como o risco da síndroma de abstinência/ansiedade reflexa é maior após interrupção brusca do tratamento, recomenda-se que a dose seja diminuída gradualmente. Duração do tratamento: A duração do tratamento deve ser a mais curta possível (ver secção 4.2.), dependendo da indicação, mas não deve exceder as oito a doze semanas para a ansiedade, incluindo o tempo de diminuição gradual da dose. O prolongamento da terapêutica para além deste período não deverá ocorrer sem que seja feita uma reavaliação da situação. No início do tratamento, pode ser útil informar o doente de que este terá uma duração limitada e explicar exatamente como é que será feita a diminuição progressiva da dose. É também importante que o doente esteja informado da possibilidade de ocorrer o fenómeno de ansiedade reflexa durante a redução progressiva da dose, e assim minimizar a ansiedade associada a este fenómeno. O clorazepato dipotássico é uma benzodiazepina de semivida longa. Uma eventual alteração da terapêutica para uma benzodiazepina de semivida curta poderá desencadear síndroma de abstinência. Amnésia: As benzodiazepinas podem induzir amnésia anterógrada. Isto ocorre mais frequentemente várias horas após a ingestão do fármaco. Para reduzir este risco, os doentes devem assegurar a possibilidade de fazer um sono ininterrupto de sete a oito horas (ver também secção 4.8.). Reações psiquiátricas e paradoxais: As reações de inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, delírio, crises de descontrolo do impulso, pesadelos, alucinações, crises psicóticas, comportamento explosivo e outros efeitos adversos comportamentais estão associados ao tratamento com benzodiazepinas. Nestas situações o tratamento deve ser interrompido. Estas reações ocorrem mais frequentemente em crianças e idosos. Grupos de doentes especiais: As benzodiazepinas não devem ser administradas a crianças sem uma avaliação cuidadosa da necessidade de instituir a terapêutica. A duração do tratamento deve ser a menor possível. Nos idosos, a dosagem deve ser reduzida (ver secção 4.2.). Uma dose mais baixa está também recomendada para os doentes com insuficiência respiratória crónica devido ao risco de

4 depressão respiratória. As benzodiazepinas não estão indicadas no tratamento de doentes com insuficiência hepática grave uma vez que podem desencadear encefalopatia hepática. As benzodiazepinas não estão indicadas no tratamento de primeira linha das perturbações psicóticas. As benzodiazepinas não devem ser usadas isoladamente no tratamento da depressão ou da ansiedade associada à depressão (poderá levar ao suicídio). As benzodiazepinas devem ser usadas com extrema precaução em doentes com história de alcoolismo ou toxicodependência, dada a sua maior predisposição para o desenvolvimento de dependência. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Não é recomendada a ingestão concomitante de álcool. O efeito sedativo pode estar aumentado quando este medicamento é utilizado em simultâneo com o álcool. Este facto afeta a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Ter em atenção a associação com os depressores do SNC. Pode ocorrer uma intensificação do efeito depressor no caso de uso simultâneo com antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos/sedativos, antidepressivos, analgésicos opiáceos, antiepilépticos, anestésicos e anti-histamínicos sedativos. No caso dos analgésicos opiáceos, pode ocorrer um efeito euforizante responsável por um aumento da dependência psíquica. As substâncias que inibem certas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P450) podem intensificar a atividade das benzodiazepinas. Este efeito também se aplica às benzodiazepinas que são metabolizadas apenas por conjugação ainda que em menor grau. Os antiácidos administrados simultaneamente reduzem a absorção de clorazepato. Cisapride: Aumento transitório do efeito sedativo das benzodiazepinas devido a uma velocidade de absorção mais rápida. A diminuição na vigilância pode tornar perigosa a condução de veículos e o manuseamento de máquinas. Clozapina: O risco de colapso com paragem respiratória e/ou cardíaca é aumentado pela associação de clozapina e benzodiazepinas. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Por medida de precaução o medicamento não deve ser administrado durante a gravidez, particularmente durante o primeiro e o terceiro trimestres, uma vez que foi demonstrada a passagem das benzodiazepinas através da barreira placentária. Se Medipax for prescrito a uma mulher em idade fértil, esta deve ser avisada para contactar o seu médico no sentido de descontinuar a terapêutica se tiver a intenção de engravidar ou se suspeitar poder estar grávida. Se, por razões médicas, o medicamento for administrado durante a última fase da gravidez ou em doses elevadas durante o trabalho de parto, podem ser esperados efeitos no recém-nascido, tais como hipotermia, hipotonia e depressão respiratória moderada. Mais ainda, os recém-nascidos de mães que tomaram benzodiazepinas de modo crónico durante a última fase da gravidez podem desenvolver dependência física e podem de algum modo estar em risco de desenvolver sintomas de privação no período pós-natal. Amamentação

5 As benzodiazepinas são excretadas no leite materno, por este motivo não devem ser administradas a mulheres que amamentam. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Sedação, amnésia, dificuldade de concentração e alteração da função muscular podem afetar negativamente a capacidade de conduzir ou de utilizar máquinas. Se a duração do sono for insuficiente há maior probabilidade de estar diminuído o estado de alerta e o tempo de reação (ver também secção 4.5.). 4.8 Efeitos indesejáveis As reações adversas notificadas são listadas de seguida, por classe de sistemas de órgãos: - Perturbações do foro psiquiátrico: sonolência, embotamento, diminuição do estado de alerta, confusão, fadiga. A inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, delírio, crises de descontrolo do impulso, pesadelos, alucinações, crises psicóticas, alterações do comportamento e outros efeitos adversos comportamentais estão associados à utilização das benzodiazepinas, podendo mesmo ser graves. A sua ocorrência é mais comum nas crianças e nos idosos. - Doenças do sistema nervoso: cefaleias, tonturas, pode ocorrer amnésia anterógrada com doses terapêuticas, sendo que o risco aumenta nas doses mais elevadas e os efeitos amnésicos podem estar associados a alterações do comportamento (ver secção 4.4). - Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: fraqueza muscular, ataxia - Afeções oculares: diplopia Estes fenómenos ocorrem predominantemente no início da terapêutica e em geral desaparecem com a continuação do tratamento. O uso de benzodiazepinas pode desmascarar uma depressão preexistente. Reações adversas referidas ocasionalmente: - Doenças gastrointestinais: problemas gastrintestinais. - Perturbações do foro psiquiátrico: alterações da líbido. - Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: reações cutâneas. Dependência: O uso (mesmo em doses terapêuticas) pode conduzir ao desenvolvimento de dependência física. A interrupção da terapêutica pode dar origem a síndroma de abstinência ou ao fenómeno de ansiedade reflexa (ver secção 4.4). Pode ocorrer dependência psíquica. Tem sido referido o abuso de benzodiazepinas. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Linha do Medicamento: (gratuita) Fax:

6 Sítio da internet: Sobredosagem Tal como com outras benzodiazepinas, a sobredosagem com Medipax não coloca a vida em risco, exceto no caso de ser utilizado em associação com outras substâncias depressoras do SNC (incluindo o álcool). Deve também considerar-se sempre a hipótese de ter havido ingestão de múltiplos fármacos. Na sobredosagem com as benzodiazepinas por via oral, deve proceder-se a uma lavagem gástrica (dentro de uma hora), ou indução do vómito se o doente estiver consciente, protegendo a via respiratória caso o doente esteja inconsciente. Se não houver vantagem em esvaziar o estômago, deve ser dado carvão ativado para reduzir a absorção. Deve ser dada particular atenção às funções respiratória e cardíaca nos cuidados intensivos. A sobredosagem com benzodiazepinas manifesta-se em geral por depressão do SNC de grau variado, desde a sonolência ao coma. Em situações ligeiras os sintomas incluem sonolência, confusão mental e letargia. Em casos mais graves os sintomas podem incluir ataxia, hipotonia, hipotensão, depressão respiratória, raramente coma e muito raramente morte. O flumazenil pode ser útil como antídoto. 5. Propriedades farmacológicas 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos, código ATC: N05B A05 Mecanismo de ação: O clorazepato dipotássico exerce diversas ações sobre o sistema nervoso central - relaxante sobre a musculatura estriada, diminuição da motilidade espontânea e provocada, antagonista dos excitantes psicomotores, diminuição da curiosidade e da agressividade nos animais, ansiolítica, anticonvulsivantes e potenciadora dos barbitúricos. Em contrapartida, a sua atividade é muito reduzida sobre o sistema nervoso autónomo e sobre os aparelhos cardiovascular, respiratório e digestivo. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção: Após a administração oral o clorazepato é rapidamente absorvido pelo trato gastroduodenal, apresentando uma biodisponibilidade de cerca de 90%. A maior parte do clorazepato (cerca de 80%) é convertida em N-desmetildiazepam (nordiazepam), principal metabolito ativo; este e o clorazepato intacto entram rapidamente na corrente sanguínea atingindo-se concentrações plasmáticas máximas entre as 0,7 e as 1,5 horas. Distribuição: O volume de distribuição do nordiazepam é da ordem de 1 l/kg. O volume de distribuição é mais elevado no idoso do que no adulto jovem (sexo masculino: jovem: 1,05 L/kg; idoso: 1,24 L/kg; sexo feminino: jovem 1, 28 L/kg; idosa: 1,54 L/kg). No indivíduo obeso é significativamente mais elevado (1,52 L/kg contra 0,94 L/kg). A ligação às proteínas plasmáticas é superior a 97%.

7 Biotransformação e eliminação: Tanto o clorazepato como o nordiazepam são metabolizados no fígado e eliminados principalmente por via renal encontrando-se na urina sob a forma de derivados conjugados inativos do oxazepam e do nordiazepam e uma pequena quantidade de clorazepato inalterado. A semivida de eliminação média do clorazepato é de 2,29 horas, enquanto que a do nordiazepam é de 2 dias aproximadamente. Estes valores diferem de acordo com o sexo e a idade do indivíduo: a diferença é mais marcada no sexo masculino, sendo mais longa no idoso do que no adulto jovem (120,1 contra 64 horas), enquanto que no sexo feminino é ligeiramente mais curta na mulher idosa do que na mulher jovem (83,2 contra 71,6 horas). Populações de risco: - Idosos: Nos indivíduos idosos o metabolismo hepático está diminuído e, consequentemente, a depuração total, com aumento das concentrações de equilíbrio, da fração livre e das semividas. Assim, é necessário diminuir as doses, pelo menos no início do tratamento. - Insuficientes hepáticos: Verifica-se um aumento da semivida com diminuição da depuração plasmática total. 5.3 Dados de segurança pré-clínica O relatório de um estudo refere que a frequência de malformações não foi aumentada nas crias de murganho, rato e coelho cujas mães foram tratadas durante a gestação com doses de clorazepato vezes a dose habitual em humanos. Em outro ensaio em ratos, em que as mães foram tratadas durante a gestação com doses de clorazepato 60 vezes a dose habitual em humanos, não foi verificado qualquer aumento da taxa de malformações, contudo foram observadas alterações comportamentais nas crias. Desconhece-se a relevância destes achados para o uso terapêutico de clorazepato durante a gravidez. 6. Informações farmacêuticas 6.1 Lista dos excipientes Celulose microcristalina 102 Talco. Invólucro das cápsulas: Medipax 5 mg cápsulas Gelatina Dióxido de titânio (E171) Amarelo de quinoleína (E104) Eritrosina (E127) Água purificada Óxido de ferro negro (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Medipax 10 mg cápsulas Gelatina Dióxido de titânio (E171) Amarelo de quinoleína (E104)

8 Água purificada Óxido de ferro negro (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Indigotina (E132) Medipax 15 mg cápsulas Gelatina Dióxido de titânio (E171) Água purificada Óxido de ferro negro (E172) Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 25º C. Conservar na embalagem de origem. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Embalagens de 20, 40 e 60 cápsulas doseadas a 5 mg; Embalagens de 20, 40 e 60 cápsulas doseadas a 10 mg; Embalagens de 20, 40 e 60 cápsulas doseadas a 15 mg. As cápsulas são acondicionadas em blisters de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminadas de acordo com as exigências locais. Estes devem ser devolvidos à farmácia para destruição. 7. Titular da autorização de introdução no mercado Tecnifar - Indústria Técnica Farmacêutica, S.A. Rua Tierno Galvan, Torre 3-12º Lisboa Tel.: Fax: Linha de Farmacovigilância: farmalerta@tecnifar.pt

9 8. Número (s) da autorização de introdução no mercado Medipax 5 mg cápsulas N.º de registo: cápsulas, 5 mg, blister de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu N.º de registo: cápsulas, 5 mg, blister de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu N.º de registo: cápsulas, 5 mg, blister de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu Medipax 10 mg cápsulas N.º de registo: cápsulas, 10 mg, blister de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu N.º de registo: cápsulas 10 mg, blister de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu N.º de registo: cápsulas 10 mg, blister de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu Medipax 15 mg cápsulas N.º de registo: cápsulas, 15 mg, blister de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu N.º de registo: cápsulas, 15 mg, blister de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu N.º de registo: cápsulas, 15 mg, blister de PVC/PE/PVDC-PVDC/Alu 9. Data da primeira autorização/renovação da autorização de introdução no mercado Medipax 5 mg e 10 mg cápsulas: Data da primeira autorização: 13 de dezembro de 1971 Data de revisão: 04 de setembro de 2002 Data da última renovação: 26 de maio de 2011 Medipax 15 mg cápsulas: Data da primeira autorização: 8 de outubro de 1974 Data de revisão de AIM: 04 de setembro de 2002 Data da última renovação: 26 de maio de Data da revisão do texto