Modelagem matemática de um tratamento de câncer utilizando o Modelo de Gompertz

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1 Modelagem matemática de um tratamento de câncer utilizando o Modelo de Gompertz José Sérgio Domingues Mestre em Modelagem Matemática e Computacional pelo CEFET MG; Especialista em Matemática pela UFMG; Professor do Instituto Federal do Norte de Minas Gerais, IFNMG - Campus Pirapora sergio.domingues@ifnmg.edu.br Resumo. Com o objetivo principal de estudar o crescimento de tumores sólidos onde a angiogênese já se desenvolveu, este trabalho utiliza a Equação de Gompertz com a inserção de um fator de tratamento, considerando dados de um tratamento específico, já conhecidos na literatura do combate ao câncer de mama, para assumirem os valores dos parâmetros. Os resultados obtidos nas simulações numéricas mostraram que sob a ação do tratamento considerado, ocorre redução na taxa de crescimento do tumor e que ao se interromper o tratamento por um determinado período, ocorre um aumento considerável nessa taxa de crescimento. Concluise assim, que para tumores em que não é possível ocorrer cura total por meio de intervenção cirúrgica, o tratamento medicamentoso nos moldes do que foi modelado, deve ser contínuo para que, de fato, se consiga, ao menos, a redução na velocidade de crescimento. Palavras-chave: Equação de Gompertz, Modelagem Matemática, Desenvolvimento de Tumores, Angiogênese. Abstract. Aiming mainly to study the growth of solids tumors in which the angiogenesis has already developed, this paper uses the Gompertz equation with the insertion of a treatment factor, taking in consideration data of a specific treatment, already known in the literature on the breast cancer treatment, in order to assume the parameters values. The obtained results in the numerical simulations, shows that under the considered treatment action, occurs reduction on the growth rate of the tumor and that when interrupted the treatment for a certain while, occurs a considerable rise on this growth rate. Therefore, the conclusion is that for tumors, in which is not possible the occurrence of total healing by chirurgical intervention, the drug treatment, in the way it was modeled, must be continuous to, in fact, get at least, the reduction of the growth speed. I. INTRODUÇÃO As células tumorais competem entre si para obter nutrição e oxigenação que são fundamentais para a sua manutenção e desenvolvimento. Essa necessidade faz com que determinado tumor só consiga ultrapassar um volume em torno de 2 a 3mm 3, correspondentes a aproximadamente 10 6 células, se ele adquirir a capacidade de promover o crescimento de novos vasos sanguíneos na sua direção (DOMINGUES, 2010; FOLKMAN, 1990; SPENCER et al., 2004). O desenvolvimento de tal capacidade tem a finalidade de proporcionar a irrigação sanguínea do tumor, para que as suas necessidades de oxigenação e nutrição sejam sanadas, e também de servir como via de acesso para as células cancerígenas que, ao migrarem, podem gerar novos tumores em outras regiões do organismo (FOLKMAN, 1971). Esse processo de crescimento é denominado angiogênese ou neovascularização. Quando ocorre a migração de células tumorais e novos tumores se desenvolvem, a localização de cada um deles se torna uma tarefa difícil, deixando a erradicação cirúrgica pouco eficiente. A esse espalhamento denominamos metástase, stasis = parar e meta = longe (DOMINGUES, 2010). De fato, metástases são a causa de 90% das mortes causadas por câncer em humanos (JUNIOR, 2003). De acordo com suas características, estrutura e propriedades clínicas, os tumores são classificados em benignos e malignos. Aos tumores malignos dá-se o nome de cânceres. Os primeiros são caracterizados principalmente por: (i) crescerem lentamente e se fixarem no local de origem; (ii) em muitos casos eles são encapsulados num tecido conjuntivo derivado da estrutura que os envolve, e não invadem os tecidos vizinhos, podendo, entretanto, à medida que aumentam de tamanho, exercer pressão sobre esses tecidos, provocando dor; (iii) não se alastram pelo corpo; (iv) dependendo da localização, podem ser totalmente removidos cirurgicamente; (v) não alteram a função original do tecido afetado. Já as células dos tumores malignos diferem das normais em tamanho, forma e estrutura, e em casos extremos, perdem a aparência e as funções que as caracterizam como células especializadas. Esses tumores se caracterizam principalmente por: (i) crescimento desordenado e rápido; (ii) capacidade de crescimento teoricamente ilimitada e (iii) desenvolvimento de metástase. Para que a angiogênese ocorra é necessário que haja a proliferação de células endoteliais, que são células de revestimento dos vasos sanguíneos. Ao liberarem os fatores de crescimento angiogênico e suprimir os inibidores, um tumor induz a degradação da membrana basal, proliferação, migração e remodelação das células endoteliais para promover o crescimento de novos capilares a partir dos vasos pré-existentes, conforme pode ser visualizado na Figura 1. 9

2 Figura 1 Proliferação de células endoteliais supressão tumoral do que a mesma dose administrada uma única vez, diariamente. Porém, encontrar a concentração de endostatina para combater o crescimento tumoral é complicado pela pequena meia vida dessa proteína. Fonte: DOMINGUES, 2010, p. 6. Observa-se que até que os novos vasos sanguíneos (rede capilar) sejam formados, a massa tumoral permanece com volume praticamente constante, mas após essa formação ela tem seu volume aumentado consideravelmente. Isso ocorre por que a necessidade de oxigenação e nutrição comentada anteriormente foi sanada e, consequentemente, a massa tumoral adquire condições de se desenvolver. Uma visualização real da formação de novos vasos sanguíneos que cresceram para que o tumor fosse alimentado pode ser vista na Figura 2, onde um tipo de câncer (melanoma), que foi causado por exposição excessiva ao sol, é apresentado. Figura 2 Visualização real da formação de novos vasos sanguíneos. Fonte: A dificuldade do tratamento do câncer consiste em fazer a distinção entre as células malignas e as células normais do corpo. Ambas são provenientes da mesma origem e são muito semelhantes, daí não haver reconhecimento significativo por parte do sistema imunológico da ameaça. Atualmente, várias formas de tratamentos para o câncer são empregadas e, às vezes, várias delas devem ser administradas simultaneamente. As principais formas são: cirurgia, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal, e a administração de drogas específicas para inibir ou diminuírem a produção de algumas proteínas, cuja alta atividade é importante na proliferação de alguns tipos de câncer. O modelo matemático de tratamento de câncer apresentado neste trabalho foi baseado na administração de uma droga promissora denominada endostatina, que é um inibidor específico de proliferação de células endoteliais, caracterizando-se por ser um potente inibidor da angiogênese. Foi demonstrado que a administração contínua de endostatina é mais efetiva na 10 II. O MODELO MATEMÁTICO PROPOSTO Para o estudo do desenvolvimento de tumores nesse trabalho, utiliza-se a equação de Gompertz, desenvolvida e utilizada em 1938 pelo matemático judeu Benjamin Gompertz (BOYCE e DIPRIMA, 2005): Com ela o matemático tinha o objetivo de modelar matematicamente como ocorre o crescimento de determinados tipos de populações, em especial, populações tumorais, pois análises feitas experimentalmente in vivo e in vitro mostram que curvas de evolução tumoral apresentam formato sigmoidal. Nessa equação, os parâmetros utilizados foram denominados como sendo N = N(t) a população analisada, r a constante de crescimento populacional e K a capacidade de carga do ambiente, que normalmente é determinada pelos recursos de sustentação disponíveis (MURRAY, 2002; SPENCER et al., 2004). Nesse trabalho considera-se que N(t) é a função que determina a cada instante t, qual é a população de células cancerígenas; r é a constante de crescimento intrínseco dessas células, com r > 0 e que K é a maior quantidade de células que um tumor maligno pode atingir com os nutrientes disponíveis, e que se denomina capacidade de carga, portanto K > 0. Analisa-se o desenvolvimento de tumores com base no modelo descrito por Domingues (2011), e que é descrito pelas equações (2) e (3), que consideram a equação de Gompertz com um fator de tratamento inserido. O fator apresentado nesse modelo foi assim definido, pois como se quer simular a eficácia de um tratamento baseado na administração de endostatina, considerando que ele realmente teve influência positiva no retardamento do crescimento do tumor, acredita-se que se deve subtrair da taxa de variação populacional uma determinada quantidade, e que, essa quantidade deve ser dependente da força de atuação, γ, da droga responsável pela inibição do crescimento das células tumorais, da sua concentração no organismo no instante t,, e da quantidade de células tumorais a cada instante,. Sendo assim, o modelo proposto para esse tratamento de tumor é dado por:

3 onde c(t), é dada pela equação 1996), considerando-se a condição N(t d ) = 2n 0, aplicada à solução do Problema de Valor Inicial (PVI): e os parâmetros c 0 e S representam, respectivamente, a concentração inicial do medicamento e a função degrau definida como Após a inserção do fator de tratamento descrito acima e da escolha dos parâmetros, efetuou-se as simulações computacionais possíveis para esse modelo matemático e os resultados obtidos serão discutidos na seção IV. III. ESCOLHA DOS PARÂMETROS Considerando que a angiogênese já ocorreu, também é considerado que o tumor já é palpável, o que representa aproximadamente 1cm 3 de volume e uma população celular tumoral com cerca de 10 9 células (RODRIGUES, 2011; WEINBERG, 2008; FRIBERG e MATTSON, 1997; SPENCER et al., 2004). Na literatura científica analisada na realização dessa pesquisa, encontra-se valores diferentes para a maioria dos parâmetros. Essa divergência de valores vem do fato de os tecidos possuírem características intrínsecas de um tipo para o outro, que ocasionam comportamentos relativamente distintos na dinâmica celular (VENDITE, 1988). Spencer et al (2004), por exemplo, consideram que é o número máximo de células tumorais que um humano pode suportar, enquanto Weinberg (2008) considera que esse número é da ordem de células. Contudo, Friberg e Mattson (1997) após analisarem o comportamento do crescimento de três tumores distintos através de suas taxas de crescimento e do modelo de Gompertz, observaram que a capacidade de carga do tumor, representada pela assíntota horizontal superior à sua curva de evolução, era definida entre e células, que são valores correspondentes a tumores de 1 kg e 10 kg respectivamente. Como um câncer de 1 kg é claramente severo para as condições clínicas de um paciente, optou-se por considerar células como valor para o parâmetro K. Já a concentração inicial c 0 do medicamento foi definida pelos valores adotados por Hahnfeldt et al. (1999), em um tratamento baseado principalmente em endostatina, que tem por finalidade inibir o desenvolvimento da angiogênese. Nesse trabalho, os pesquisadores adotaram valores distintos para esse parâmetro, e por isso, optou-se por escolher, dentre esses, o que foi considerado mais eficiente na inibição à evolução celular tumoral, isso é,. A determinação do valor utilizado para o parâmetro r é baseada, geralmente, no tempo de duplicação, t d, do tumor, quando esse se encontra em fase exponencial de crescimento (RODRIGUES, 2011; SPRATT et al., sendo a população inicial de células tumorais. Para determinar-se a solução desse PVI (3), faz-se uma substituição de variável da forma e se resolve (4) para N, obtendo Utilizando a regra da cadeia em (5), obtém-se o que permite escrever que Por outro lado, ao se substituir (4) na equação diferencial de (3) consegue-se obter uma nova expressão para, dada por Ao igualar- se (7) e (8) encontra-se que resolvida pelo método do fator integrante fornece a função v dada por sendo uma constante de integração. Iguala-se agora, (4) e (10) para demonstrar que a solução do PVI (3) é dada por Aplicando, então, a condição N(t d ) = 2n 0 em (11), e resolvendo-a para r, conclui-se que 11

4 Figura 3 Comparação entre as curvas que representam a população de células tumorais versus variação populacional. Os valores para o tempo de duplicação dos tumores também variam muito de referência para referência; isso já era de se esperar, já que tipos distintos de tumores crescem com velocidades diferenciadas. Por isso, decidiu-se utilizar a média entre os tempos mínimo (2 meses) e máximo (18 meses) descritos em Alvarenga (2012), com relação ao crescimento de tumores de mama. Já o parâmetro foi obtido com base no tempo,, de meia vida de uma droga no organismo, conforme descrito por Rodrigues (2011). Com isso, foi possível determinar a equação 13, descrita por sendo que, como é dado em meses e a meia vida da endostatina é de aproximadamente de 7 horas (RODRIGUES, 2008), considerou-se t m também em meses. Tabela 1 Valores de parâmetros utilizados na simulação da evolução tumoral. 0,01 0,04 0,014 0, Com base nas equações e nos valores dos parâmetros descritos na Tabela 1, foi possível realizar simulações computacionais da dinâmica da população de células tumorais com vários intuitos. A próxima seção apresentará os resultados e discussões referentes a essas simulações. IV. RESULTADOS E DISCUSSÕES No estudo realizado, apesar de se ter utilizado dados de tempo relacionados a um câncer de mama, o tempo de evolução tumoral é considerado pelas iterações sofridas no processo evolutivo do tecido, e não por um período de tempo pré-definido. Simula-se a dinâmica da população de células tumorais em relação à variação populacional e também em relação aos ciclos de evolução temporal, com e sem a consideração do fator de tratamento, para que seja possível efetuar a comparação das tendências populacionais. Essa comparação, baseada na simulação computacional, é ilustrada na Figura 3: Pela Figura 3 percebe-se que quando a taxa de variação da população de células tumorais é muito maior do que quando (com exceção dos casos onde e ), ou seja, quando se considera o tratamento medicamentoso contra o tumor, observa-se uma redução significativa na taxa de variação das células tumorais. Sendo assim, as simulações indicam que quando se considera o tratamento à base de endostatina, ocorre redução na velocidade de crescimento do tumor. Portanto, o modelo está de acordo com as referências bibliográficas pesquisadas e que tratam do entendimento do desenvolvimento de tumores quando se considera tratamento (FOLKMAN, 1971; HERZBERG, 1997; HAHNFELDT et al., 1999). Em outras palavras, com a medicação administrada, esperase que um aumento mais acentuado na velocidade de crescimento da massa tumoral do paciente dê-se muito tempo depois do que se comparado ao caso onde a medicação não tivesse sido administrada. Esses resultados podem ser observados na Figura 4, que reflete a simulação computacional para a comparação entre a variação populacional com o passar do tempo, considerando e desconsiderando o tratamento com a referida droga. Figura 4 Comparação entre as curvas que representam a evolução da população de células tumorais ao longo do tempo. 12

5 Observa-se que as duas curvas alcançam o equilíbrio exatamente na capacidade de carga, K, do tumor, porém, quando S = 1 verifica-se que o equilíbrio ocorre após o caso onde S = 0, isto é, quando se considera o tratamento, o tumor demora mais para alcançar o valor K, devido ao fato de a administração de endostatina fazer com que a população de células tumorais cresça mais lentamente, até o ciclo de evolução temporal de aproximadamente t = 400. A partir de então, as inclinações das curvas ficam cada vez mais próximas, indicando que estas populações tendem a se encontrar. Outra simulação computacional considerada foi a interrupção brusca do tratamento durante a evolução do tumor. Obviamente, o que se espera para a evolução de um tumor em que o tratamento para a sua inibição está, de fato, reduzindo a sua taxa de crescimento, é que com a sua brusca interrupção a taxa de crescimento volte a crescer e atinja um valor idêntico ao caso onde o tratamento não foi considerado. Para estudar esse fato, foi simulado que a interrupção do tratamento ocorreu no ciclo de evolução temporal t = 100 e que essa interrupção perdurou até o ciclo t = 300. O resultado dessa simulação, onde é feita a comparação gráfica entre as três situações estudadas, é representado no gráfico da Figura 5. Figura 5 Resultado da simulação populacional. Como se esperava, a simulação computacional indica que na interrupção brusca do tratamento quando t = 100 ocorre uma imediata alta na taxa de crescimento do tumor, fazendo com que enquanto o tratamento não volte a ser considerado, isto é, a partir de t = 300, a inclinação da curva que representa esse fato fique igual à inclinação da curva que representa o caso onde o tratamento não ocorre. Observa-se ainda, que quando o tratamento é reiniciado essa taxa de crescimento volta a diminuir drasticamente e a curva volta a acompanhar aquela que representa a evolução tumoral com a administração do medicamento. V. CONCLUSÕES Nessa pesquisa científica, foi feita uma breve introdução ao entendimento da angiogênese tumoral e como ela ocorre. Utilizou-se a equação de Gompertz, que é uma Equação Diferencial Ordinária de primeira ordem como base para construção do modelo, e explicou-se o significado matemático e biológico de cada um dos seus termos. Além disso, o modelo exemplifica como ocorreu a evolução celular de uma determinada massa tumoral quando não ocorre a administração de endostatina e também quando essa droga é administrada. Para que isso fosse possível, foi inserido na equação de Gompertz um termo composto por um leque de fatores que tem a finalidade de permitir modelar matematicamente e simular computacionalmente a dinâmica celular tumoral com e sem a consideração do tratamento, bastando para isso, que o fator S assumisse valores 1 ou 0, respectivamente. Verificou-se que o tratamento analisado aumenta o tempo e a qualidade de vida do paciente, visto que, ele funciona como um retardador da taxa de crescimento da massa tumoral por um período de tempo considerável, o que o torna importante para possíveis comparações com resultados de outros tratamentos com endostatina e também com outras drogas, com o intuito de se identificar um tratamento ótimo, dentro das limitações médicas que ainda restringem o tratamento de cânceres. Outra interessante análise feita no trabalho, foi a possibilidade de interromper o tratamento por um período determinado de tempo, para simular o comportamento do tumor nessa condição. Como já se esperava, os resultados indicaram que no momento em que a medicação deixa de ser administrada, a massa tumoral que até então estava com a taxa de crescimento reduzida, tem seu valor aumentado bruscamente, o que leva a concluir que o tratamento analisado só foi relativamente eficaz enquanto a medicação estava sendo administrada. Por fim, acredita-se que o fato de se ter utilizado valores reais, já utilizados em experiências médicas, para os parâmetros, foi um diferencial significativo em nosso trabalho, uma vez que, com essa análise baseada em fatos reais, pode-se predizer com maior confiabilidade, qual deveria ser o comportamento da massa tumoral estudada com o passar do tempo e também como que essa massa se comporta quando submetida ao tratamento com endostatina, analisando, assim, a sua eficiência. REFERÊNCIAS ALVARENGA, M. Câncer de mama: Capítulo 7. Disponível em: < ap/cap07.htm>. Acesso em: 15 de janeiro BOYCE, W.E., DIPRIMA, R.C., Elementary Diferential Equations and Boundary Value Problems. 7th edition. USA: John Wiley & Sons, Inc., BRITES, A.D. Câncer-origem, tratamento e prevenção Disponível em: < Acesso em: 01 de fevereiro

6 DOMINGUES, J.S. Modelo Matemático e Computacional do Surgimento da Angiogênese em Tumores e sua Conexão com as Células-Tronco. 98p. Dissertação (Mestrado em Modelagem Matemática e Computacional) - DPPG, CEFET-MG, Belo Horizonte, MG, Análise do Modelo de Gompertz no crescimento de tumores sólidos e inserção de um fator de tratamento. Biomatemática, v. 21, p , FOLKMAN, J. Tumor angiogenesis: Therapeutic implications. N Engl J Med, v. 285, p , What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent?. J. Natl Cancer Inst., v. 82, p. 4-6, FRIBERG, S., MATTSON, S. On the Growth Rates of Human Malignant Tumors: Implications for Medical Decision Making. J Surg Oncol, v. 65, p , HAHNFELDT, P., PANIGRAHY, D., FOLKMAN, J., HLATKY, L. Tumor Development under Angiogenic Signaling: A Dynamical Theory of Tumor Growth, Treatment Response, and, Postvascular Dormancy. Cancer Res, v. 59, p , HERZBERG, V., FERRARI, C.L.S. Tenho câncer. E agora? 2.ed. SmithKline Beecham Farmacêutica, JUNIOR, S.C.F. Modelos de Reação Difusão para o Crescimento de Tumores. 139p. Tese (Doutorado em Física) - UFMG, Belo Horizonte, MG, MURRAY, J.D. Mathematical biology I 3.ed. New York: Springer, O REILLY, M. S., BOEHM, T., SHING, Y., FUKAI, N., et al., Endostatin: An endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell, v. 88, p , RODRIGUES, D. B. Terapia antiangiogênica de tumores utilizando células produtoras de endostatina encapsuladas em dispositivos de imunoisolamento. 85p. Dissertação (Mestrado em Ciências) - IPEN, São Paulo, SP, RODRIGUES, D.S. Modelagem matemática em câncer: dinâmica angiogênica e quimioterapia anti-neoplásica. 89p. Dissertação (Mestrado em Biometria) - UNESP, São Paulo, Botucatu, SPENCER, S.L., BERRYMAN, M.J., GARCIA, J.A., ABBOTT, D. An Ordinary Diferential Equation Model for the Multistep Transformation to Cancer, Journal of Theoretical Biology, v. 231, p , SPRATT, J. S., MEYER, J. S., SPRATT, J. A. Rates of growth of human neoplasms: part II. J Surg Oncol, v. 61, n. 2, p , VENDITE, L. L. Modelagem Matemática para Crescimento Tumoral e o Problema da Resistência Celular aos Farmacos Anti-Blásticos. 187p. Tese (Doutorado em Engenharia Elétrica) - FEE, UNICAMP, WEINBERG, R. A. A biologia do câncer.porto Alegre: Artmed,