Uso de metronidazol na doença periodontal

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1 Gilberto W. Navarro Lins Neto Uso de metronidazol na doença periodontal -- Florianópolis 2004

2 Gilberto W. Navarro Lins Neto 0 uso de metronidazol na doença periodontal Monografia apresentada ao Curso de Periodontia pela Universidade Federal de Santa Catarina como requisito parcial para obtenção do titulo de Especialista em Periodontia. Orientadora: Profa. Gláucia S. Zimmermann. Florianópolis 2004

3 Dedico esta monografia á minha filha Gabriela e aos meus pais, pela compreensão, incentivo e carinho que sempre tiveram para comigo, e que foram essenciais para realização deste trabalho.

4 Agradecimentos Agradeço a todos os professores, colegas, funcionários e pacientes que dispuseram do seu tempo e de seus conhecimentos, sem os quais esta jornada não teria sido possível. E a todos aqueles que de alguma forma colaboraram direta e indiretamente para realização desta monografia.

5 "Estou convencido das minhas próprias limitações e esta convicção é minha força". Mahatma Gandhi iv

6 Sumário Resumo 1 Abstract 2 Introdução 3 Objetivo 5 Revisão de literatura 6 Discussão 14 Conclusão 33 Referências bibliográfica 34

7 Resumo Atualmente a odontologia busca novas formas para a prevenção e tratamento da doença periodontal. 0 presente estudo foi realizado através de uma revisão critica da literatura disponível, objetivando a analise da utilização do antimicrobiano metronidazol, bem como suas indicações, formas de aplicação e associações. Por meio destas informações o profissional, na sua clinica diária poderá realizar um tratamento da doença mais efetivo, seguro e consciente. Palavras chaves: metronidazol, uso terapêutico, doença periodontal.

8 Abstract Currently the periodontology search new forms for the prevention and treatment of the periodontal diseases. The present study it was carried through a revision of available literature, objectifying the analysis of the use of antimicrobials metronidazole, well as its indications, forms of application and associations. For way of these information the professional, in its daily clinical will be able to carry through a treatment of diseases the most effective, safe and conscientious. Keys words: metronidazole, therapeutical use, periodontal diseases

9 Introdução As doenças periodontais são afecções que acometem os tecidos de sustentação dos dentes, podendo apresentar-se de diferentes formas, desde aquelas que não deixam sequelas até as mais agressivas, indutora de danos irreversíveis. As doenças periodontais basicamente incluem gengivite e periodontite que comprometem os tecidos marginais do periodonto, que acarreta perda de estruturas periodontais de suporte. O caráter destrutivo das doenças periodontais e a sua progressão são dependentes da presença da placa bacteriana supra e subgengival. Em resposta a essa infecção, o hospedeiro representa um papel importante na patogenia da doença periodontal através da produção de enzimas e outros mediadores endógenos da resposta inflamatória, sendo responsável por grande parte da destruição tecidual observada através de parâmetros clínicos e histopatológicos. A terapia periodontal não cirúrgica, realizada através da raspagem e alisamento radicular representa um pré-requisito para o controle das infecções periodontais e, na maioria dos casos, suficiente para restabelecer a saúde periodontal. Entretanto, algumas variáveis podem estar presentes e associadas ao insucesso da terapia mecânica de raspagem e alisamento radicular. Estas variáveis podem estar relacionadas a falhas na eliminação dos patágenos, devido á dificuldade de acesso dos raspadores periodontais à base da bolsa periodontal, variações anatômicas radiculares, ou ainda, fatores sistêmicos modificadores da resposta do hospedeiro. Alguns patógenos periodontais possuem a capacidade de invadir as células epiteliais gengivais bem como o tecido conjuntivo sub epitelial e recolonizar as

10 4 superfícies dentárias após a terapia, principalmente quando combinado com um controle de placa supragengival deficiente. Tem sido demonstrado também que o tratamento mecânico de raspagem e alisamento radicular pode não eliminar certos pat6genos como os A. actinomycetemcomitans dos sítios subgengivais, onde em algumas circunstâncias eles ficam inacessíveis às intervenções mecânicas de raspagem e alisamento radicular devido à sua capacidade de invadir tecidos periodontais, túbulos dentinários ou estarem colonizando regiões inacessíveis a instrumentos periodontais, como por exemplo, concavidades e bifurcações das raizes. Além do mais, locais onde já houve tratamentos com êxito que pode ser recolonizados por microrganismos periodontopáticos que persistem em reservatórios não dentais como o dorso da lingua ou as criptas amigdalianas. Para minimizar a ocorrência desses insucessos terapêuticos, a adição de antimicrobianos pode ser uma opção para reduzir a quantidade de microrganismos patogênicos e modular a resposta inflamatória, e desta forma, limitar a destruição tecidual. Portanto, o uso desses agentes antimicrobianos deve ser considerado um adjunto importante aos procedimentos de raspagem e alisamento radicular em condições clinicas especificas. Uma alternativa promissora é uso de metronidazol que é um antimicrobiano sintético, bactericida, de espectro restrito que atua especi fi camente contra bactérias anaeróbias, com suas diversas formas de aplicação indicando assim o seu uso terapêutico em indivíduos acometidos por doença periodontal.

11 Objetivo Este trabalho consiste de uma revisão da literatura, sobre a utilização do antimicrobiano metronidazol e de suas formas de aplicação na doença periodontal.

12 Revisão de literatura O metronidazol foi desenvolvido na Franga, inicio da década de 50 È um composto sintético derivado do nitroimidazol que tinha a função inicial de tratar as infecções causadas por protozoários. Em 1962 SHINN, relatou em um estudo relacionando à Gengivite ulcerativa necrosante aguda (GUNA) que o antimicrobiano quando administrado no tratamento por Trichomonas vagina/is, também resultava na cura da gengivite ulcerativa necrosante aguda. SLOTS, J.; em 1979, realizando uma pesquisa sobre a microflora subgengival e a doença periodontal concluiu que o sucesso do tratamento periodontal consiste na remoção da placa supra e subgengival por meio de raspagem e alisamento radicular. No entanto observou-se que certos pacientes apresentaram resposta negativa aos diferentes procedimentos terapêuticos, havendo perda de inserção. MOUSQUES, et al; em 1980 realizaram um estudo sobre o efeito da raspagem e alisamento radicular na composição da microflora subgengival, onde concluíram que o procedimento de raspagem leva a uma mudança do biofilme bacteriano subgengival, reduzindo as proporções de espécies periodontopatogênicas e tornando-o mais compatível com a saúde periodontal. LEKOVIC, CARRANZA, ENDRES; em 1983 realizaram um estudo comparativo entre a e ficácia do metronidazol e os procedimentos de raspagem e alisamento radicular em alterar parâmetros clínicos e microbiológicos. Neste estudo foi demonstrado que o antimicrobiano como monoterapia era inferior ou equivalente a instrumentação mecânica.

13 7 CLARK et al; em 1983, realizaram um estudo entre o uso de metronidazol sistêmico, e a terapia mecânica de raspagem e alisamento radicular e a associação das técnicas em pacientes adolescentes com deficiência mental com periodontite moderada. Neste estudo foi observado que os pacientes tratados com a associação da terapia mecânica de raspagem e alisamento radicular e metronidazol sistêmico obtiveram uma melhora clinica e microbiológica nas bolsas periodontais. BADERSTEN et al; em 1984, realizaram um estudo sobre o efeito da terapia periodontal não cirúrgica na periodontite severa, demonstrando que a terapia mecânica através da raspagem e alisamento radicular (RAR) representa um prérequisito para o controle das infecções periodontais e, na maioria dos casos, suficiente para restabelecer a saúde periodontal. LOESCHE et al; em 1984 realizaram um estudo clinico e bacteriológico do metronidazol na periodontite com resultados após quinze e trinta semanas. Os achados indicavam que pacientes utilizando o metronidazol sistêmicos associados ao tratamento mecânico de RAR obtiveram uma melhora nos aspectos clínicos e microbiológicos. JOYSTON e BECHAL; em 1986, realizaram um estudo de três anos do uso do metronidazol no tratamento da doença periodontal crônica, onde observaram que a terapia combinada entre o metronidazol de uso sistêmico e a raspagem e alisamento radicular eram mais eficazes que a monoterapia de raspagem e alisamento radicular. Os resultados obtidos mostraram uma melhoria em relação aos aspectos clínicos. ADRIAENS et (9/, em 1988, realizaram um estudo observando a estrutura do cemento e da dentina radicular em dentes de pacientes com periodontite. E concluíram que algumas variáveis podem estar presentes e associadas ao

14 insucesso da terapia mecânica. Estas variáveis podem estar relacionadas a falhas na eliminação dos patógenos, devido a dificuldade de acesso dos raspadores periodontais a base da bolsa periodontal, variações anatômicas radiculares, ou ainda, fatores sistômicos modificadores da resposta do hospedeiro. Alguns patógenos periodontais possuem a capacidade de invadir as células epiteliais gengivais e o tecido conjuntivo sub epitelial e podem recolonizar as superfícies dentárias após a terapia, principalmente quando combinado com um controle de placa supragengival deficiente. GOODSON et ai; no ano de 1989, realizaram um estudo sobre os princípios farmacocinéticos no controle e eficácia da terapia oral, onde observaram a baixa efetividade dos antibióticos de administração local nas bolsas periodontais. QUEE; em 1989, através de um estudo sobre o papel de antibióticos sistémicos na terapia periodontal, observou que em alguns casos de periodontite refrataria, o uso de antibióticos associado ao tratamento de raspagem e alisamento radicular poderia resultar em uma melhora significativa da doença periodontal. Também seriam indicados em pacientes com doenças sistêmicas, as quais, poderiam adversamente afetar o periodonto. Neste mesmo estudo observou que o metronidazol é um antimicrobiano especifico contra anaeróbios gram negativos específicos. SODER eta!; entre 1989 e 1990 realizaram estudos do efeito do metronidazol sistêmico após o tratamento não cirúrgico da periodontite avançada e moderada em pacientes jovens. Obtiveram resultados significativos nos aspectos clinicos, principalmente em periodontite do tipo moderada e avançada. GOENÉ, VVINKELHOFF e GRAAFF; em 1990 Realizaram um estudo sobre a composição da microbiota subgengival. Neste estudo afirmaram que a microbiota

15 subgengival pode diferir significativamente entre as bolsas periodontais de um mesmo paciente. SLOT e RAMS; em 1991 realizaram um estudo qualitativo e quantitativo da flora bacteriana subgengival que predominava em pacientes com periodontite na Republica Dominicana. E concluiram neste estudo que a qualidade de microrganismos pode estar relacionada com o tipo de profilaxia e de tratamento aplicados á doença periodontal. LOESCHE et al; em 1992 realizaram um estudo e sobre o uso de metronidazol no tratamento da periodontite. Neste estudo compararam e ficiência da terapia mecânica associada ao uso de metronidazol sistêmico com a monoterapia de raspagem e alisamento radicular em pacientes com periodontites e que apresentavam bolsas periodontais. Os resultados obtidos demonstraram uma superioridade da associação em relação a monoterapia de raspagem e alisamento radicular. KLINGE et al; em 1992, através de um estudo comparativo entre o gel de metronidazol e terapia mecânica de raspagem e alisamento radicular. Neste estudo compararam a eficácia clinica do gel de metronidazol em diferentes concentrações e freqüências de aplicação do gel de metronidazol 25%. STOLTZE e STELLFELD; em 1992, realizaram um estudo das propriedades físico químicas sobre a absorção sistêmica após a aplicação do gel de metronidazol a 25%. GORDON e WALKER; em 1993 realizaram um estudo sobre o uso de antibióticos sistêmico na doença periodontal. Neste estudo relataram que o metronidazol é um adjunto eficaz na periodontite do adulto quando esta apresenta uma quantidade elevada de espiroquetas no biofilme bacteriano. Também

16 I 0 observaram que o metronidazol quando associado a amoxicilina produz um efeito sinérgico em relação ao Actinobacillus actinomycetemcomitans, demonstrando ser efi caz em eliminar este microrganismo. SAXEN e ASIKAINEN; em 1993 realizaram um estudo comparativo entre a utilização de metronidazol e tetraciclina e suas associações em pacientes com periodontite juvenil. Nos resultados encontrados o metronidazol foi mais eficaz que a tetraciclina na eliminação do Actinobacillus actinomycetemcomitans, em paciente com periodontite juvenil. LOESCHE eta!, em 1993, realizaram estudos sobre o uso de metronidazol e seus parâmetros na periodontia. A fi rmaram que o metronidazol administrado por via sistémica, três vezes ao dia, durante sete dias em conjunto com o debridamento das superfícies radiculares pode reduzir significativamente necessidade de cirurgia periodontal, quando comparado ao regime que inclui somente a raspagem e alisamento radicular. Nesse caso a redução do nível de microrganismos no interior da bolsa periodontal foi compatível ao nível clinicamente saudável. Afi rmaram também que o metronidazol tem uso restrito em pacientes que apresentem urna microbiota predominantemente anaeróbia, e que a eficácia da droga na terapia periodontal de inicio precoce mostra resultados limitados. PAVICIC et ai; em 1994, através de um estudo realizado sobre a associação do uso do metronidazol e amoxicilina, onde a redução do Actinobacillus actinomycetemcomitans foi avaliada pela redução da profundidade de bolsa pela maioria dos pacientes demonstrou ganho de tecidos de sustentação e a redução do índice de sangramento por pelo menos vinte e quatro meses após o tratamento ativo. Sugere-se também neste estudo que esta associação pode erradicar o P gingivalis.

17 SMITH eta!; em 1994, realizaram um estudo sobre papel dos antibióticos no tratamento da periodontite Concluíram que sem a higiene bucal e o debridamento das superfícies radiculares, o emprego dos antibióticos no tratamento da doença periodontal não tem significado. Adjunto a terapia periodontal a evidência sugere que os medicamentos podem oferecer algumas vantagens na redução da microflora patogénica e a melhora dos parâmetros da periodontite juvenil, periodontite de progressão rápida e da periodontite refrataria. Diversos estudos sobre a relação da antibioticoterapia com a doença periodontal foram realizados, (GOODSON, 1994; PALCANIS, 1994; SEYMOUR e HEASMAN, 1995). Nestes estudos dentre os antimicrobianos: tetraciclina, metronidazol, amoxicilina e clindamicina, é o grupo de maior destaque e mais avaliado na terapia medicamentosa das doenças periodontais. WALKER et al; em 1995 demonstraram através de estudos microbiológicos sobre o efeito do metronidazol gel na microflora bacteriana, que o metronidazol apresenta efeitos marginais em relação ao decréscimo de unidades formadoras de colônias de bactérias anaeróbias no biofilme subgengival. PALLASCH; em 1996 realizou um estudo sobre os princípios farmacológicos da terapia antibiótica na doença periodontal. Neste estudo demonstrou que a eficácia da antibioticoterapia no tratamento periodontal é determinada pelo espectro, características farmacocinéticas da droga e fatores ambientais da droga. STELZE e FLORES DE JACOBY; em 1996, realizaram um estudo onde compararam o uso do metronidazol em gel com a terapia de raspagem e alisamento radicular.

18 NOYAN et al; em 1997 realizaram um estudo comparativo clinico e biológico entre as formas de aplicação sistêmica e local de metronidazol. Obtiveram um resultado melhor do gel de metronidazol a 25% por via de aplicação local. GREENSTEIN e POLSON; em 1998 realizaram um estudo que avalia o papel dos antimicrobianos de uso local no controle da doença periodontal. Onde observaram as características funcionais e sua eficácia como monoterapia e em comparação ao tratamento mecânico de raspagem e alisamento radicular. RUDHART et al; em 1998 realizaram um estudo clinico e microbiológico comparando o gel de metronidazol com a terapia mecânica de raspagem e alisamento radicular, obtendo resultados similares (clinico e microbiológico) sem diferenças estatísticas significativas. STELZE, FLORES DE JACOBY; em 2000, realizaram estudos clínicos e microbiológicos entre o gel de metronidazol com a raspagem e alisamento radicular, obtendo um resultado clinico e microbiológico mais eficaz do gel de metronidazol. ACADEMIA AMERICANA DE PERIODONTIA; em 2000, em um artigo sobre a utilização de drogas na doença periodontal, afirmou que para minimizar a ocorrência de insucessos terapêuticos, deve-se fazer uso de antimicrobianos liberados no interior da bolsa periodontal para que possa reduzir os microrganismos patogênicos ou modular a resposta inflamatória, e dessa forma, limitar a destruição tecidual. Portanto o uso desses agentes antimicrobianos deve ser considerado como um adjunto importante aos procedimentos de raspagem e aplainamento radicular em condições clinicas especificas. As tetraciclinas, a amoxicilina e o metronidazol são alguns antimicrobianos de uso sistêmico e local indicados como adjuntos terapêuticos em indivíduos acometidos por doença periodontal.

19 13 ABI RACHED et al; em 2002, realizaram estudos comparativos clínicos e microbiológicos sobre os efeitos no gel de metronidazol a 20% sobre a raspagem e alisamento radicular na periodontite crônica. Obtendo resultados iguais (clinico e microbiológico) do metronidazol a 20% e a terapia mecânica. MOMBELLI e SAMARANAYAKE; em 2004 realizaram um estudo sobre o efeito dos antibióticos de uso local e sistêmico no controle e manutenção da doença periodontal. Afirmaram que os antibióticos de uso sistêmico e de uso local são muito utilizados como adjunto ao tratamento da doença periodontal. E que geralmente o tratamento mecânico de raspagem e alisamento radicular é suficiente para melhorar a condição clinica do paciente. Mas em alguns casos específicos como a periodontite agressiva de inicio precoce e a periodontite como manifestação de doença sistêmica a utilização de antibióticos pode realçar o efeito do tratamento mecânico. Também demonstraram neste estudo que se deve realizar um plano de tratamento individual de controle e manutenção. VERGANI et al; em 2004, realizaram um estudo avaliando os efeitos do metronidazol sistêmico associado ou não a raspagem e alisamento radicular sobre a doença periodontal crônica. Neste estudo as analise microbiológicas não apresentaram diferenças estatísticas.

20 14 Discussão Etiologia Bacteriana na doença periodontal É muito difícil responsabilizar patogenos específicos pela destruição do periodonto, visto existirem mais de 300 espécies encontradas no biofilme bacteriano. As patologias periodontais não são resultado de uma única bactéria, mas sim de uma associação bacteriana complexa. Nos casos de gengivite, a flora supragengival é muito abundante. No curso das periodontites, as taxas elevadas de certas espécies fazem que elas sejam consideradas como patogenos potências. O Actinobacillus actinomycetemcomitans é considerado um dos principais agentes etiológicos da periodontite juvenil localizada. Em muitas das investigações há uma proporção substancial de pacientes com outros tipos de periodontites que albergam este patogeno em sítios doentes. Nos casos de periodontite refratária do adulto e em outras formas de doença periodontal como: periodontites de evolução precoce, periodontites associadas ao virus da AIDS., periodontites em diabéticos e nas perimplantites o Actinobacillus actinomycetemcomitans pode ter uma particularidade de bacteria "clandestina" por ter a capacidade em invadir os tecidos periodontais. A leucotoxina, principal fator de virulência, eliminada pelo Actinobacillus actinomycetemcomitans, leva á morte os leucócitos polimorfo nucleares. A Porphyromonas gingivalis também é um importante microorganismo associado és formas severas de periodontite de adulto e nas periodontites de evolução precoce o fator de virulência deste anaeróbio estrito é a gengivaína uma enzima do tipo tripsina, que pode ser detectada in situ" com ajuda de uma reação enzima substrato (BANA).

21 15 A espécie Prevotella intermedia é um outro microrganismo anaeróbio estrito que pode estar associado a vários tipos de gengivites e a periodontites. A progressão da doença periodontal se dará quando encontrados certos patógenos periodontais, como os já citados, em taxas elevadas. 0 Actinobacillus actinomycetemcomitans (Aa 0,01%), Porphyromonas gingivalis (Pg 0,1%) e Prevotella intermedia (Pi 2,5%). (LISTERGARTEN, 1992). Limitar-se a estes três patágenos seria um erro muito grande, pois microrganismos como: Bacteráides forsythus, Capnocytophaga sp., Eikenella corrodens, la recta, Peptostreptococcus micros, Comphylobacter rectus, algumas espécies de Fusobacterium, algumas espécies de Treponema, e outras bactérias da cavidade bucal também podem funcionar como patógenos potências da doença periodontal. (SLOTS e RAMS; 1991). Em 1991 um estudo detectou em bolsas periodontais de pacientes portadores de periodontite severa do adulto, a presença de Pseudomonas, Bastonetes entéricos e espécies de Cândida, em especial naqueles pacientes, nos quais a instrumentação periodontal convencional e a antibioticoterapia falharam. A flora bacteriana que predomina no estado de saúde dos tecidos do periodonto são: cocos Gram positivos imóveis, enquanto que, na doença periodontal, esta flora é composta de microrganismos, principalmente anaeróbios, bastonetes Gram negativos. (SLOTS e RAMS; 1991). Acredita-se que bastonetes anaeróbios Gram negativos móveis e espiroquetas são os principais patógenos periodontais. Estas diferenças no perfil bacteriano entre saúde e doença periodontal levam a crédito a hipótese de especificidade do biofilme.(slots e RAMS; 1991).

22 Antibióticos na periodontia A proposta da utilização de antibióticos no combate da doença periodontal é auxiliar o sistema de defesa do hospedeiro no controle e na eliminação dos microrganismos que alteram temporariamente os mecanismos de proteção. Atualmente os antibióticos são amplamente utilizados para auxiliar no combate das doenças periodontais. A identificação e o conhecimento do fator etiológico microbiano na doença periodontal estabelecem um raciocínio básico para a seleção de antibióticos e de outros antimicrobianos. Essa identificação auxiliará também na seleção da terapia mais adequada e na escolha do tipo de antibiótico para o tratamento da doença periodontal. As principais vantagens dos antibióticos utilizados na periodontia. principalmente daqueles de administração sistêmica, a atuação sobre os microrganismos invasores dos tecidos periodontais, na reinfecção e a ação simultânea sobre os múltiplos sítios da doença periodontal. Um grande obstáculo para a permanência dos antimicrobianos de emprego local, que atuam como coadjuvantes aos procedimentos de raspagem e alisamento radicular, é a renovação do fluido gengival no interior da bolsa periodontal, que se renova quarenta vezes por hora. Desta forma a administração local destes agentes resultaria em urn período de atividade antibacteriana de apenas quinze minutos (GREENSTEIN e POLSON; 1998). A antibioticoterapia também tem como função auxiliar no sistema de defesa do hospedeiro no controle da eliminação dos microrganismos que alteram temporariamente o sistema imunológico (PALLASCH; 1996). Uma das principais indicações para a utilização de antibióticos é que ele seja usualmente reservado para pacientes que apresentem uma destruição periodontal

23 17 continua, mesmo após a terapia mecânica convencional de raspagem e alisamento radicular, embora alguns pacientes e outros tipos de periodontites de inicio precoce seja possível associar antibioticoterapia com terapia mecânica inicial.(van VVINKELHOFF et al; 1996). Os antibióticos de eleição, de maior destaque e mais avaliados na terapia medicamentosa das doenças periodontais são: - Tetraciclinas - Metronidazol - Amoxicilina - Clindamicina. (GOODSON;1994, PALCANIS; 1994,SEYMOUR e HEASMAN;1995). Portanto o uso racional desses agentes antimicrobianos de uso isolado ou associado deve ser considerado como um adjunto importante aos procedimentos de raspagem e aplainamento radicular em condições clinicas especificas. Amoxicilina e o metronidazol são alguns antimicrobianos de uso sistêmico que podem ser indicados como adjuntos terapêuticos em indivíduos acometidos por doença periodontal (ACADEMIA AMERICANA DE PERIODONTIA; 2000). Metronidazol O metronidazol é uma droga sintética que foi desenvolvida em 1950 na Franga para inicialmente tratar infecções sistêmicas por protozoários. A observação do efeito da droga também na gengivite ulcerativa necrosante aguda (GUNA), levou a estudos adicionais que concluíram pelo endosso do seu uso no tratamento de doenças infecciosas ocasionadas por bactérias anaeróbicas.

24 18 Na odontologia, mais especificamente na periodontia o uso do metronidazol destina-se ao combate das bactérias estritas associadas à doença periodontal, principalmente em casos avançados de periodontites, onde o tratamento de raspagem e alisamento radicular não são suficientes para tratar a doença, tendo em vista sua eficácia contra bactérias Gram negativas e espiroquetas anaer6bicas. Espectro antimicrobiano O metronidazol sofre metabolismo no fígado, formando cinco metabólitos dos quais os dois mais importantes são o acido metabólito e o hidroximetabólito. hidroximetabólito é o que apresenta maior importância clinica, pois tem atividade antimicrobiana. Capnocytophaga, Eikenefia corrodens, Actinobacillus actinomycetemcomitans, são bactérias anaeróbias facultativas que demonstraram baixa susceptibilidade ao metronidazol in vitro, e o hidroximetabólito do metronidazol pode aumentar, in vivo, a eficácia clinica desta droga contra as bactérias anaeróbias facultativas. O Fusobacterium nucleatum pode metabolicamente consumir ou inativar o metronidazol e, por esse meio, proteger outros microrganismos da flora subgengival. O metronidazol pode também não afetar cepas de Peptostreptococcus micros. Estudos demonstraram benefícios clínicos proporcionados pelo metronidazol quando usado em pacientes portadores de periodontite do adulto, especialmente quando a flora anaeróbica é conhecida e predominante. (ANDRADE; 1999).

25 Farmacocinética O metronidazol é bem absorvido por administração oral sendo amplamente distribuído no organismo, permeando a maioria dos tecidos, incluindo os abscesso s. O metronidazol chega em altas concentrações na saliva. A sua meia-vida plasmática é de aproximadamente oito horas. Os seus níveis no fluido gengival são levemente maiores do que os encontrados no soro sangiiineo, resultando em concentrações letais para muitas bactérias da placa. (GOODMAN e GILMAN; 1995). Reações e efeitos colaterais Geralmente a utilização do metronidazol, dentro da periodontia, como coadjuvante no tratamento periodontal, é por um período de curta duração sendo bem tolerado. Entre os efeitos adversos mais comuns estão: - 0 desconforto gastro intestinal; - Diarréia; -Náuseas; -Perda de apetite; - Gosto metálico; - Urticária; - Alteração da cor da urina. 0 sistema nervoso central é raramente afetado, mas podem ocorrer dores de cabeça, vertigens e em altas doses (4,0 gramas/ dia), neuropatias periféricas Os efeitos adversos normalmente desaparecem após a suspensão do medicamento. Em indivíduos, que fazem uso de anticoagulantes, a interação entre o mesmo e metronidazol prolonga o tempo de protrombina. São necessárias rigorosa

26 90 anamnese e instruções especificas para evitar a interação do metronidazol com outras substâncias. (ANDRADE; 1999). Uso terapêutico de metronidazol. O metronidazol é uma importante droga antiprotozoária, eficaz contra o Trichomonas vagina/is, Giárdia lambia e Entamoeba histolystica. Como antibacteriano é uma das drogas mais eficazes contra B. fragilis, principalmente no tratamento de endocardites e abscessos do sistema nervoso central. Tem ação bactericida, com ênfase o sucesso do tratamento de infecções anaeróbias graves do abdome, esqueleto, epiderme e trato genital feminino. (ANDRADE; 1999). Uso terapêutico do metronidazol na Odontologia. O metronidazol é fortemente ativo contra microrganismos anaeróbios, sendo assim, indicado seu uso na doença periodontal, atuando diretamente na bolsa gengival, alterando a microbiota especifica. (ANDRADE; 1999). Indicações O metronidazol é o antimicrobiano de primeira escolha nos casos de gengivite e periodontite ulcerativa necrosante, em função da possibilidade de invasão dos tecidos conjuntivos por fusobactérias e espiroquetas, o que impede a sua remoção mecânica. O metronidazol é também indicado, isoladamente ou em combinação com o tratamento mecânico de raspagem e alisamento radicular, nos casos de periodontite agressiva, periodontite refratária e em alguns casos de periodontite crônica, por sua já referida eficácia sobre os bacilos Gram negativos e espiroquetas anaeróbicos (GORDON e WALKER: 1993).

27 Pode-se utilizar em associação com as penicilinas no manejo de doenças infecciosas dento-alveolares, tais como, abscessos periodontais e periapicais agudos, na presença concomitante de febre e celulite. No tratamento das infecções anaeróbias graves, como, por exemplo, na Angina de Ludwig, o metronidazol pode ser utilizado por via endovenosa, em combinação com penicilina. No geral, é altamente eficaz contra as bactérias anaeróbicas associadas à doença periodontal. (LOESCHE et al; 1992.). Metronidazol como monoterapia em periodontia. Quando foi comparada a eficácia do metronidazol com a raspagem e alisamento radicular alterando parâmetros clínicos e microbiológicos foi demonstrado que o antimicrobiano como monoterapia mostrava resultados inferiores ou equivalentes à instrumentação mecânica. Portanto a literatura não da suporte para a utilização exclusiva do metronidazol.(lekovic, CARRANZA, ENDRES ; 1983). Existe uma situação incomum, porém vantajosa em que o metronidazol pode ser utilizado antes da terapia de raspagem e alisamento radicular, como, por exemplo, em pacientes que apresentam um quadro grave de infecção sistêmica generalizada, onde o paciente tem dificuldade em abrir a boca e apresentando dor, situação esta que di ficulta os registros periodontais e a instrumentação. Neste grupo podemos incluir de gengivite e periodontite ulcerativa necrosante.(loesche et a/; 1993).

28 Vias de aplicação do metronidazol O metronidazol pode ser aplicado na odontologia através de duas formas: -Via sistêmica. - Via local. Metronidazol de uso sistêmico O metronidazol de uso sistêmico é a forma de aplicação mais utilizada na odontologia. Sua administração é por via oral, na forma de comprimidos e seu uso permite as seguintes vantagens: Atinge os vários sítios a serem tratados. Apresenta um baixo custo O antibiótico apresenta uma atividade mais prolongada. E a desvantagem de: Apresentar efeitos colaterais sistêmicos. Especialidades Farmacêuticas: Flagyl Comprimidos de 250 e 400 mg Para adultos administrar por via oral 01 comprimido de 08 em 08 horas. Odonid Comprimidos de 250 mg e 400 mg Para adultos administrar por via oral 01 comprimido de 08 em 08 horas. (TORTAMANO, 1997).

29 _ Posologia de metronidazol sistêmico na doença periodontal A administração do metronidazol sistêmico utilizado no tratamento da doença periodontal é sempre associada corn a terapia de raspagem e alisamento radicular (RAR) podendo incluir outro antibiótico. Sua posologia varia de acordo com o tipo de doença periodontal: Doenças periodontais agudas: Nas periodontites e gengivites necrosantes a dose é de 400mg de metronidazol, via oral, de 08 em 08 horas durante 07 dias. Pode-se também associá-lo a amoxicilina, 500mg, de 08 em 08 horas. E em pacientes alérgicos a penicilina a opção pode ser Vibramicina, 100 mg. 01 drágea em dose única diária. Doenças periodontais crônicas: Nas periodontite do adulto, periodontite de progressão rápida e periodontite refrataria (recorrente) a dosagem é de 400 mg de metronidazol, de 08 em 08 horas durante 14 dias podendo chegar até a 21 dias. Pode-se também associar a amoxicilina 500 mg cápsulas de 08 em 08 horas. E em pacientes alérgicos a penicilina a opção pode ser Vibramicina 100 mg 01 drágea em dose única diária. Na periodontite juvenil (localizada ou generalizada) deve-se empregar a associação do metronidazol com amoxicilina de 08 em 08 horas durante dias, sendo a dosagem de 250 mg para metronidazol e 500mg para amoxicilina. No caso de crianças, utiliza-se uma suspensão de

30 24 amoxicilina em uma concentração de 325 mg (7,5 ml da suspensão de 08 em 08 horas) (TORTAMANO; 1997) Metronidazol de uso sistêmico associado A raspagem e alisamento radicular. 0 uso de metronidazol de forma sistêmica em associação a raspagem e alisamento radicular é urna das formas mais eficientes comprovando-se por diversos estudos na literatura, principalmente na periodontopatogenias onde terapia antimicrobiana convencional não teve eficácia, como por exemplo, na periodontite refrataria. Estes estudos estão citados abaixo: - CLARK et al; em 1983, realizaram um estudo comparativo entre o metronidazol de uso sistêmico, monoterapia mecânica de raspagem e alisamento radicular e sua associação em pacientes adolescentes com deficiência mental que apresentavam periodontite moderada. E observaram que os pacientes tratados com o metronidazol sistêmico associado a terapia mecânica obtiveram melhoras signifi cativas na redução da profundidade de sondagem e na redução da microbiota patogênica no interior da bolsa periodontal. - LOESCHE eta!; em 1984 realizaram um estudo clinico e bacteriológico sobre o uso do metronidazol na periodontite com resultados avaliados após quinze e trinta semanas. Os achados indicavam que os pacientes que utilizaram metronidazol sistêmico associado ao tratamento mecânico de raspagem e alisamento radicular (RAR) obtiveram urna redução clinica da profundidade de bolsa periodontal, bem corno uma redução significativa de microrganismos anaeróbicos tais como Espiroquetas e P. gingivalis entre quinze e trinta semanas após o inicio do tratamento.

31 - JOYSTON e BECHAL; em 1986 realizaram um estudo de três anos do uso do metronidazol no tratamento da doença periodontal crônica e observaram que a terapia combinada entre metronidazol de uso sistêmico e a terapia de raspagem e alisamento radicular foram mais eficaz quando comparado com a monoterapia de raspagem e alisamento radicular. Os resultados obtidos mostraram uma melhora significativa na diminuição da profundidade de sondagem das bolsas periodontais que foram mantidas após três anos de acompanhamento. - SODER et al; em 1989 e 1990 realizaram estudos sobre o efeito do metronidazol sistêmico após o tratamento não cirúrgico da periodontite avançada e moderada em pacientes jovens. Obtiveram resultados significativos nestes pacientes, onde foi associado o uso do metronidazol sistêmico com a terapia não cirúrgica avaliados seis meses após o tratamento na diminuição da profundidade sondagem da bolsa periodontal. Os resultados do estudo demonstraram que a administração sistêmica produz um efeito terapêutico estatisticamente significativo quando comparado â terapia não cirúrgica nos casos de periodontite moderada e periodontite avançada. - LOESCHE of ai; em 1992 realizaram estudos avaliando a necessidade do metronidazol no tratamento da periodontite. Neste estudo, compararam eficiência da terapia mecânica de raspagem e alisamento associada ao metronidazol sistêmico com a monoterapia de raspagem e alisamento em pacientes com periodontites que apresentavam bolsas periodontais com profundidade â sondagem superiores a sete milímetros. Os resultados obtidos foram que a associação entre o metronidazol e a RAR em comparação a monoterapia mecânica de RAR, eram superiores na diminuição de profundidade 6 sondagem de bolsa e que o uso do metronidazol sistêmico é indicado na contenção da doença periodontal nos pacientes que

32 2() apresentam periodontite refratária associada á Phorphyromonas gingiva/is e ou Prevotella intermédia com pouco ou nenhum potencial patogênico. Os dados obtidos nestes estudos sugerem que a terapia antibiótica adjunta pode ser mais vantajosa em áreas onde não se consegue uma raspagem adequada como, por exemplo, em bolsas profundas. Em contra partida um outro estudo demonstrou a baixa efetividade na microbiota quando utilizado o metronidazol sistêmico associado á terapia de raspagem e alisamento radicular: - VERGANI et al; em 2004, realizaram um estudo duplo cego comparando os efeitos do metronidazol sistêmico associado ou não a raspagem e alisamento radicular sobre a doença periodontal crônica. Neste estudo as analise microbiológicas não apresentaram diferenças estatísticas significativas entre a monoterapia e a associação das terapias, mas em relação aos parâmetros clinicos, como a profundidade 6 sondagem, observou-se uma diminuição significativa no grupo onde foi aplicada a técnica associada. 0 estudo concluiu que o uso do metronidazol sistêmico não causou efeitos adicionais na microbiota desses pacientes com doença periodontal crônica. Metronidazol de uso sistêmico associado a outros tipos de antibióticos e raspagem e alisamento radicular. A associação do metronidazol sistêmico adjunto a um antibiótico com a terapia mecânica de raspagem e alisamento radicular foi proposta na literatura em 1993 por GORDON e WALKER, realizaram um estudo clinico e bacteriológico objetivando a eliminação do Actinobacillus actinomycetemcomitans.esta combinação que pode representar uma associação de compostos de amplo espectro, por um

33 ll"i1817)."44n I killers. a sk optrii 27 lado, o metronidazol inibindo bactérias anaeróbias e, por outro, a amoxicilina inibindo bactérias facultativas e bactérias aeróbicas. Neste estudo foi utilizado uma combinação de amoxicilina com metronidazol, que demonstrou um efeito sinérgico no Actinobacillus actinomycetemcomitans, mostrando ser eficaz no tratamento da periodontite refrataria do adulto. A recomendação para o tratamento da periodontite 6: -Amoxicilina 500 mg 1 cápsula a cada 08 horas, durante 07 dias. -Metronidazol 250 mg 1 comprimido a cada 08 horas, durante 07 dias. - GOENE et al; em 1990, utilizando a associação de metronidazol e amoxicilina, para tratar pacientes portadores de periodontite avançada de adulto, infectados com o Actinobacillus actinomycetemcomitans e mostraram um sucesso na eliminação deste patógeno por pelo menos um período superior a um ano. O sucesso desta combinação, segundo o autor chega a surpreender, pois o Actinobacillus actinomycetemcomitans 6 resistente tanto ao metronidazol como ás penicilinas baseados em estudos de susceptibilidade in vitro. Uma outra combinação de metronidazol e ciprofloxacin numa posologia 500mg cada duas vezes ao dia, por oito dias, foi utilizada em 17 pacientes com periodontite recorrente de adulto, nos quais os resultados obtidos melhoraram os parâmetros clínicos e microbiológicos, não havendo atividade da doença 6 a 18 meses após tratamento.(rams et al; 1992). O metronidazol quando combinado com a tetraciclina não apresenta uma ação antimicrobiana tão eficiente, pois a tetraciclina não é eficaz na eliminação do o A. actinomycetemcomitans, segundo estudos clínicos e microbiológicos de SAXÈN e AS1KAINEN em 1993, onde utilizaram a terapia mecânica associada à utilização de

34 28 tetraciclina e de metronidazol de uso sistêmico. Tendo como resultado a eliminação em apenas 44% dos pacientes que apresentavam periodontite do tipo juvenil. Estes achados também podem ter um grande valor no uso destas combinações dentro da terapêutica periodontal. No entanto, maiores estudos são necessários. Metronidazol de uso local O metronidazol de uso local é encontrado na forma de gel, para facilitar sua aplicação, tem poder de aderência a mucosas, possuindo liberação lenta, deve ser biodegradável. 0 metronidazol de uso local apresenta como vantagens: Atuação no sitio especifico da doença, tem elevada concentração local, os efeitos colaterais sistêmicos são reduzidos. No entanto as desvantagens são: Custo relativamente alto, sua efetividade é de curta duração, dificuldade de aplicação e necessidade de monitoramento por um profissional. Composição 0 metronidazol é um gel composto formado por uma associação de um polímero carboxivinilico (carbopol), que não possui atividade antimicrobiana e é biocompativel, sendo amplamente utilizado na industria farmacêutica como veiculo de medicamentos acrescido de sal de metronidazol que varia sua concentração de 10% a 30%.

35 29 Aplicação 0 gel de metronidazol é aplicado no interior das bolsas subgengivais, através de seringas descartáveis e com agulhas hipodérmicas, até o nível gengival. A freqüência e o período de aplicação varia de acordo com os estudos encontrados na literatura. Posologia O metronidazol de uso local em gel é utilizado em duas administrações em intervalo de uma semana entre elas. A marca mais conhecida do gel dental de metronidazol a 25% é o ELYZOLO, muito difundida e utilizada na Europa. Uma opção mais viável economicamente é através da manipulação, onde o clinico pode escolher a concentração(abi RACHED et al; 2002.). Metronidazol de uso local associado à terapia de raspagem e alisamento radicu lar. Atualmente a utilização ou não do gel de metronidazol associado à raspagem e alisamento radicular é amplamente discutida na literatura. Os estudos demonstram a pouca efetividade do gel quando comparado à raspagem e alisamento radicular. Sabe-se que em sítios com doença periodontal, o fluido gengival representa um obstáculo importante à permanência do metronidazol e de outros agentes antimicrobianos no interior da bolsa periodontal, visto que a renovação do conteúdo de fluido gengival de uma bolsa periodontal se processa em aproximadamente quarenta vezes por hora. Dessa forma a administração local do metronidazol

36 30 resultaria em um período de atividade antimicrobiana de apenas quinze minutos (GOODSON eta!; 1989). Alguns estudos sobre o metronidazol de uso local serão citados em seguida: - KLINGE et al; em 1992 realizaram um estudo comparativo entre o gel de metronidazol e a raspagem e alisamento radicular. Neste estudo compararam a eficácia clinica como gel de metronidazol em diferentes concentrações e freqüências de aplicação do gel de metronidazol 25% uma vez por semana, por duas semanas; gel de metronidazol a 15%, uma vez por semana, por duas semanas; gel de metronidazol a 15% duas vezes por semana, por duas semanas com apenas um procedimento de raspagem e alisamento radicular. A profundidade de sondagem e o índice de sangramento foram similares em todos os grupos avaliados - STOLTZE e STELLFELD; em 1992, realizaram um estudo sobre a absorção sistêmica após a aplicação do gel de metronidazol a 25%, concluindo que suas propriedades físico químicas e sua efetividade na bolsa periodontal permaneciam de duas a oito horas. Mostrando uma baixa efetividade na microflora patogênica. - STELZE e FLORES DE JACOBY; em 1996, compararam o uso de metronidazol em gel a 25% com a terapia de raspagem e alisamento radicular, concluindo que existe uma dificuldade de se reduzir a microbiota responsável pela patogenia de determinados sítios periodontais somente através da raspagem e alisamento radicular, propondo assim a utilização coadjuvante de antimicrobianos na terapia periodontal. - RUDHART et al; em 1998 realizaram um estudo clinico e microbiológico comparando o gel de metronidazol com a terapia mecânica de raspagem e alisamento radicular, obtendo resultados similares (clinico e microbiológico) sem diferenças estatísticas significativas. Ainda foram comparados o gel de metronidazol

37 3! e a terapia mecânica de raspagem e alisamento radicular, concluindo que o gel de metronidazol na concentração de 25% mostrou ser tão efetivo quanto os procedimentos de raspagem e alisamento radicular na redução dos pat6genos periodontais e melhoria dos parâmetros clínicos nos pacientes submetidos â terapia de manutenção. - STELZE e FLORES DE JACOBY, em 2000, realizaram estudos clínicos e microbiológicos comparando o gel de metronidazol com a raspagem e alisamento radicular, obtendo um resultado clinico e microbiológico mais eficaz do gel de metronidazol quando associado com a raspagem e alisamento radicular, propondo assim a utilização coadjuvante de antimicrobianos na terapia periodontal. - ABI RACHED et ai; em 2002 realizaram estudos clínicos e microbiológicos sobre os efeitos no gel de metronidazol a 20% e da raspagem e alisamento radicular na periodontite crônica. Os resultados clínicos e microbiológicos foram iguais do gel de metronidazol 6 20% quando comparado a monoterapia de raspagem e alisamento radicular (RAR), não justificando o uso deste medicamento. Metronidazol sistêmico X metronidazol local A administração sistêmica ou local do metronidazol constitui uma alternativa para complementar a terapia mecânica convencional, no intuito de atuar sobre a microbiota patogênica, assim como na modulação da resposta inflamatória do hospedeiro, limitando a destruição tecidual. Ambas as formas de aplicação apresentam vantagens e desvantagens. A via sistêmica tem a capacidade de alcançar sítios dentais e não dentais e, além de atuar sobre as bactérias que invadem os tecidos, atua também de forma direta e indireta na resposta do hospedeiro. Por outro lado, esta forma de aplicação pode gerar resistência

38 32 bacteriana, efeitos colaterais indesejáveis e baixas concentrações no sitio da doença. Um estudo comparativo clinico e microbiológico entre a forma de aplicação sistêmica e local do metronidazol foi realizado por NOYAN et al; em 1997, onde relataram que o gel de metronidazol á 25% apresentou maior efetividade que a monoterapia mecânica de raspagem e alisamento radicular em relação â redução da profundidade de sondagem e ganho de inserção conjuntiva, e bem como na redução dos microrganismos anaeróbios no interior das bolsas periodontais.

39 :3?). 33 Conclusão De acordo com os estudos revisados conclui-se que: A eficácia do metronidazol como monoterapia é inferior ou equivalente quando comparada com a raspagem e alisamento radicular. O metronidazol sistêmico quando associado à terapia de raspagem e alisamento radicular (RAR) promove benefícios clínicos e microbiológicos no tratamento da doença periodontal. O metronidazol associado a outro antibiótico e a terapia de raspagem e alisamento radicular é eficiente no combate aos principais patogenos responsáveis pela doença periodontal. A utilização do metronidazol de uso local quando associado á terapia de raspagem e alisamento radicular é ainda discutida, pois os estudos encontrados são controversos. Novos estudos devem ser desenvolvidos para avaliar as diferentes formas de associações e aplicação de metronidazol no combate a doença periodontal.

40 3 Referências bibliográfica. ABI RACHED R. S. G. et al. Clinical and microbiological avaliation in the effects of subgengival irrigation whit a 20% metronidazole gel over scaling and root plaining in patients whit periodontal diesease. Rev. Odontol. UNESP (São Paulo) v. 31, n.1 p jan/ jun ADRIAENS P. A De BOEVER J.A LOESCHE WJ Bacterial invasion in root cementum and radicular dentin of periodontally diseased teeth in humans. A reservoir of periodontopathic bacteria. J Periodontol.; v.59,p , AMERICAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION HANDBOOK.Whashington American Pharmaceutica1,1986 p AMERICAN ACADEMY OF PERIODONTOLOGY Annals of Periodontology. International Workshop for a classification of periodontal diseases and conditions v. 4, p. 1-6, AMERICAN ACADEMY OF PERIODONTOLOGY The role of controlled drug delivery for periodontitis. J.Periodontol., Chicago, v. 71, p , ANDRADE, E.D. Terapêutica Medicamentosa em Odontologia São Paulo, Editora Artes Médicas, BADERSTEN, A. et al; Effect of nonsurgical periodontal therapy. J. Clin. Periodontol., Copenhagen, v. 11, p , 1984.

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