UNINGÁ UNIDADE DE ENSINO SUPERIOR INGÁ FACULDADE INGÁ CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM PERIODONTIA LUCIANO DE OLIVEIRA CALDAS

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1 UNINGÁ UNIDADE DE ENSINO SUPERIOR INGÁ FACULDADE INGÁ CURSO DE ESPECIALIZAÇÃO EM PERIODONTIA LUCIANO DE OLIVEIRA CALDAS USO DE ANTIBIÓTICOS SISTÊMICOS NO TRATAMENTO DAS PERIODONTITES PASSO FUNDO 2007

2 1 LUCIANO DE OLIVEIRA CALDAS USO DE ANTIBIÓTICOS SISTÊMICOS NO TRATAMENTO DAS PERIODONTITES Monografia apresentada à Unidade de Pósgraduação da Faculdade Ingá-UNINGÁ-Passo Fundo-RS como requisito parcial para obtenção do título de Especialista em Periodontia. Orientadora: Profª Ms. Paula Branco PASSO FUNDO 2007

3 2 LUCIANO DE OLIVEIRA CALDAS USO DE ANTIBIÓTICOS SISTÊMICOS NO TRATAMENTO DAS PERIODONTITES Monografia apresentada à comissão julgadora da Unidade de Pós-graduação da Faculdade Ingá-UNINGÁ-Passo Fundo-RS como requisito parcial para obtenção do título de Especialista em Periodontia. Aprovada em / /. BANCA EXAMINADORA: Profª. Ms.Paula Branco Prof: Dr. Carlos Alberto Rech Profª Ms. Marisa Maria Dal Zot Flores

4 3 RESUMO O objetivo deste estudo foi avaliar o uso de antibióticos sistêmicos no tratamento das periodontites. Através de uma revisão bibliográfica, os antibióticos sistêmicos foram analisados como forma única de terapia ou como coadjuvante da terapia periodontal consagrada por diversas pesquisas, ou seja, a raspagem e o alisamento radicular. Foram analisadas as características, os aspectos positivos e negativos dos diversos antibióticos conhecidos na prática odontológica, a fim de que o profissional possa optar pelo seu emprego ou restrição baseando-se em evidências científicas. Também foram avaliados os aspectos microbiológicos básicos, tanto da etiopatogenia da doença periodontal (baseando-se no estágio atual do conhecimento dos microrganismos relacionados às periodontites) como os mecanismos de ação dos antibióticos conhecidos. Ao término desse estudo foi possível constatar que o uso de antibioticoterapia sistêmica nos casos de periodontite crônica leve ou moderada não está justificado no momento. Recomenda-se nos casos de periodontite crônica grave e/ou refratária, casos de periodontite agressiva localizada e generalizada, sempre como auxiliar ao debridamento mecânico. Palavras-chaves: Antibióticos Sistêmicos, Periodontites, Terapia periodontal.

5 4 ABSTRACT The purpose of this study was to evaluate the systemic antibiotics usage on the treatment of periodontitis. The systemic antibiotics was analyzed through a bibliographical review including several researches, as an only way of periodontal therapy or as a periodontal therapy stated supporting, in other words, scaling and root planning. The characteristics of several well-known antibiotics in dental profession was analyzed to give to professional the possibility to select or not, in a more scientific way, their usage on the periodontal treatment, taking into consideration the positives and negatives aspects of each one. The basics microbiologic aspects, as etiology and pathogenesis of the periodontal diseases, was also evaluated by analyzing the current level of knowledge on microorganisms related to various types of periodontitis, as well as the mechanisms of action of the well-known antibiotics. In conclusion to this study, we can establish that the use of systemic antibiotics in cases of light or moderate chronic periodontitis is not authorized at this moment; however it is recommended in cases of advanced periodontitis and/or refractory periodontitis, as well as in cases of localized and generalized aggressive periodontitis, always as a support to the mechanic scaling. Key-Words: Systemic Antibiotics, Periodontitis, Periodontal Therapy.

6 5 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO REVISÃO DE LITERATURA CONSIDERAÇÕES GERAIS ANTIBIOTICOTERAPIA SISTÊMICA NO TRATAMENTO DAS PERIDON- TITES ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS CARACTERÍSTICAS DAS PERIODONTITES PRINCIPAIS ANTIBIÓTICOS EMPREGADOS NO TRATAMENTO DAS PERIODONTITES Seqüência da terapia antibacteriana Penicilinas Estudos Metronidazol Estudos Macrolídeos Estudos Tetraciclinas Estudos Lincosamidas Estudos Fluorquinolonas Estudos Antibioticoterapias com associação de antibióticos Estudos ANTIBIOTICOTERAPIAS RECOMENDADAS NOS TRATAMENTOS DAS PERIODONTITES CONCLUSÕES REFERÊNCIAS... 46

7 6 1 INTRODUÇÃO O uso de uma terapia química na Periodontia remonta ao século passado. Nesta época não se conhecia o agente etiológico causador das doenças periodontais e o seu tratamento era baseado no empirismo (FERES, et al.,1999). Após não existirem mais dúvidas de que a placa bacteriana era a causadora da gengivite (LÖE, THEILADE, JENSEN, 1965) e da periodontite (LINDHE, HAMP, LÖE, 1973), soluções terapêuticas para o controle da placa bacteriana começaram a ter o seu início. Na década de 60, acreditava-se que os problemas periodontais eram causados pela quantidade de placa bacteriana que ficava acumulada junto à superfície dentária, e que qualquer quantidade de placa contribuía para a destruição dos tecidos de suporte periodontais. Este conceito ficou conhecido como hipótese da placa bacteriana não-específica (FERES, et al., 1999). Seguindo este conceito, o tratamento realizado baseava-se na tentativa de remover toda a placa bacteriana através das medidas de higiene oral executadas tanto pelo paciente quanto pelo profissional (KORNMAN, KARL, 1986). Baseando-se em estudos como os de Listgarten (1976) que mostraram as diferenças entre as microbiotas em indivíduos saudáveis, com gengivite e com periodontite, buscou-se associar microorganismos específicos para a doença periodontal. A hipótese que sustentava esta convicção foi chamada de hipótese da placa específica (LOESCHE, 1976). Seguindo este caminho foram identificados muitos microrganismos patogenicamente suspeitos de estarem associados a determinados tipos de periodontites, sendo que o Actinobacillus actinomycetemcomitans (Aa) foi considerado o principal patógeno da periodontite de estabelecimento precoce (EBERSOLE, et al., 1980; LISTGARTEN, LAI, EVIAN, 1981; EBERSOLE, et al., 1982), hoje chamadas de periodontites agressivas. A periodontite dos adultos seria causada pela Porphyromonas gingivalis (Pg), Bacteroides forsythus (Bf) e Treponema denticola (Td) (SLOTS, RAMS, 1990; HAFFAJEE, SOCRANSKY, 1994), hoje chamadas de periodontites crônicas. A periodontite refratária seria originada pelo Actinobacillus actinomycetemcomitans, Bacteroides forsythus e Eikenella corrodens (Ec) (SLOTS, RAMS, 1990).

8 Na atualidade sabemos que estes possíveis periodontopatógenos não atuam sozinhos, existindo uma interação entre as espécies (SOCRANSKY, HAFFAJEE, 2002). Esta estreita relação entre os microrganismos nos leva a um novo conceito no qual a placa bacteriana passa a ser vista como um biofilme bacteriano. A microbiota que origina as doenças inflamatórias periodontais sustentam o uso racional da antibioticoterapia no tratamento periodontal. Como as evidências de bactérias específicas nas periodontites têm se acumulado e crescido, dentistas tem aumentado o uso de antibioticoterapia no tratamento. Este conceito é baseado na premissa de que microorganismos específicos causam a doença periodontal destrutiva e que o agente antibiótico in-vivo pode alcançar concentrações necessárias para matar ou inibir as bactérias. Muitos investigadores têm avaliado o uso de antibióticos sistêmicos para interromper a progressão das periodontites. Alguns benefícios têm sido demonstrados quando estas medicações são incorporadas dentro de um tratamento protocolar, que é a raspagem e o alisamento radicular subgengival (RASUB). Atualmente as indicações de antibioticoterapia como coadjuvante na terapia periodontal para redução da necessidade de cirurgias periodontais, parecem ser limitadas e requerem mais estudos para a sua validação. Entretanto, a despeito do potencial efeito destas drogas, incluindo o desenvolvimento de resistência bacteriana e aumento de organismos oportunistas, a incorporação dos antibióticos sistêmicos no tratamento rotineiro da maioria das periodontites crônicas tem sido estudada por muitos autores, em alguns casos como única terapia usada, isto é, sem o uso de raspagem e alisamento radicular. A maioria dos estudos atuais mostram que, para pacientes com doenças periodontais refratárias, pacientes com alto risco de fracasso no tratamento periodontal e nas periodontites agressivas, o uso de antibioticoterapia sistêmica deve ser utilizado em conjunto com uma meticulosa raspagem e alisamento radicular. Os antibióticos devem ser indicados para pacientes periodontais que não respondem à terapia mecânica convencional, para pacientes com uma infecção periodontal grave com manifestações sistêmicas, para profilaxia em pacientes comprometidos e como auxiliar na terapia periodontal cirúrgica e não-cirúrgica (DAJANI et al., 1997). 7

9 O conceito da antibioticoterapia periodontal deve centrar-se na microbiota patogênica, no paciente e no antibiótico (SLOTS, TING, 2002; LISTGARTEN, LOOMER, 2003). O propósito desta revisão bibliográfica é avaliar, com base na literatura, o uso de antibióticos sistêmicos no tratamento das periodontites, levando em consideração o conceito do biofilme bacteriano. 8

10 9 2 REVISÃO DE LITERATURA 2.1 CONSIDERAÇÕES GERAIS As decisões quanto à seleção e administração de agentes antimicrobianos devem seguir alguns critérios para que possamos atingir o melhor resultado com um menor efeito adverso. Inicialmente, deve-se questionar sobre a indicação dos antibióticos, avaliando se os sinais são compatíveis com uma infecção e quais benefícios serão advindos de seu emprego. É importante identificar qual o causador da infecção, já que os antibióticos são agentes específicos. Isto deve ser obtido através de exame microbiológico ou pelo estudo da prevalência de um agente etiológico em uma dada patologia. No primeiro item, o tratamento é específico, no segundo é presuntivo (WANNMACHER, FERREIRA, 1999). Na doença periodontal a infecção é causada por uma mescla de patógenos, sendo raros os exames microbiológicos feitos em clínicas odontológicas, utilizando-se na maioria dos casos, o tratamento presuntivo (SLOTS, RAMS, 1990). Nas periodontites, embora saibamos que a grande maioria da flora bacteriana patogênica é constituída de anaeróbios Gram positivos e negativos, anaeróbios facultativos Gram negativos e por espiroquetas (HAFFAJEE, SOCRANSKY, 1994), não é rotina a requisição de exame microbiológico e, como já mencionado anteriormente, muitos antibióticos são prescritos de maneira aleatória quanto à dosagem, duração do tratamento, com base apenas em parâmetros clínicos (WANNMACHER, FERREIRA, 1999). Para prescrever um antibiótico deve-se levar em consideração a idade, gravidez, lactação, imunossupressão, hipersensibilidade ao medicamento, uso prévio ou não de outros antibióticos e condição financeira do paciente. Deve-se também, considerar a dose, intervalo e duração do tratamento, obedecendo-se critérios relacionados com a meia-vida, concentração plasmática, e tempo necessário para que se evitem recidivas e aparecimento de resistências. Outro passo no uso de antibióticos é acompanhar o tratamento de cada caso. Cada paciente responde de maneira própria à terapia, sendo que a resposta do paciente é avaliada pelo desaparecimento dos sinais e sintomas e, às vezes, por

11 resultado de novos exames microbiológicos, devendo-se acompanhar os efeitos adversos. Em alguns casos, podemos lançar mão do uso associado de antibióticos, se existem vantagens nesta prescrição. Normalmente, utiliza-se apenas um antibiótico específico para a patologia em questão. Deve-se atentar para o fato de que as associações acarretam maior risco e custo (WANNMACHER, FERREIRA, 1999). Os agentes antibióticos podem dar origem à reações adversas quando utilizados. Dentre as reações mais comuns está a hipersensibilidade, que pode ser causada pelas penicilinas. Estas, assim como as tetraciclinas, os macrolídeos e o metronidazol, podem causar diarréia, náuseas, vômitos e desconforto gastrintestinais. Em gestantes deve-se evitar o uso de tetraciclinas e metronidazol. Um grave efeito colateral é a colite pseudomembranosa, que pode ocorrer quando do emprego de penicilina e de clindamicina. Um conhecido efeito provocado pelas tetraciclinas é o escurecimento permanente dos dentes, quando é receitada para crianças em fase de formação dentária. Além destes efeitos mais comuns causados por estes antibióticos, também podemos citar as vertigens, lupus eritematoso, hipertensão intracraniana, insônia, irritabilidade entre outros (VAN WINKELHOFF, RAMS, SLOTS, 1996). Provavelmente o pior problema originado pelo uso dos antibióticos sistêmicos seja a resistência bacteriana. Um dos resultados do uso indiscriminado de antibióticos é o surgimento de patógenos resistentes, o que constitui um problema ao sucesso do tratamento das doenças infecciosas (FERES, et al., 1999). As bactérias são capazes de utilizar estratégias que as tornam resistentes a diferentes antibióticos. Elas podem impedir que os antibióticos as atinjam, por exemplo, diminuindo a sua permeabilidade. Podem também inativar o antibiótico através da produção de enzimas como, por exemplo, as beta-lactamases (DAVIES, 1994). Portanto, para evitar a utilização indiscriminada e errônea da antibioticoterapia e minorar os efeitos adversos, faz-se necessário embasar o tratamento em critérios cientificamente estabelecidos (WANNMACHER, FERREIRA, 1999). 10

12 2.2 ANTIBIOTICOTERAPIA SISTÊMICA NO TRATAMENTO DAS PERIODONTITES 11 Os antibióticos são definidos como substâncias orgânicas naturais ou sintéticas que em baixas concentrações podem inibir ou destruir microorganismos selecionados (PALLASCH, SLOTS, 1996). Considera-se que os antibióticos sistêmicos penetrem nos tecidos periodontais e na bolsa periodontal pela transudação proveniente da corrente sanguínea. Os antibióticos dentro do tecido conjuntivo periodontal podem penetrar os epitélios do sulco e epitélio juncional, e encontrar uma via para o fluido gengival, que está associado à placa subgengival (ROSE et al., 2007). Existem algumas situações na Periodontia em que o uso de antibióticos é consenso no meio científico, já em outras doenças periodontais o seu emprego não é uma unanimidade. Entre os casos em que a antibioticoterapia é consenso podemos citar as situações agudas como a periodontite ulcerativa necrosante (PUN), a gengivite ulcerativa necrosante (GUN), abscessos periodontais e pericoronarite, todos com comprometimento sistêmico. Os antibióticos também são usados no tratamento de infecções associadas com procedimentos cruentos e como profiláticos de pacientes de risco (imunodeprimidos e transplantados, por exemplo). Outra indicação são as cirurgias periodontais com técnicas regenerativas, nas quais o uso de corpos estranhos (membranas) pode servir como porta de entrada para infecções. Cada uma destas situações pode requerer abordagem antimicrobiana diferente, de acordo com os agentes etiológicos. Cabe ao profissional conhecer os princípios de seleção e indicação dos antibióticos, para que possa usá-los adequadamente, tendo melhor resultado clínico aliado a reações adversas de menor importância (WANNMACHER, FERREIRA, 1999). Fortalecidos por informações de pesquisas promissoras e retorno comercial, o interesse no campo da antibioticoterapia periodontal foi rapidamente expandido. O controle da microbiota periodontal com antibióticos em conjunto com o debridamento mecânico tem mostrado maior efetividade do que apenas a terapia mecânica, principalmente no tratamento das doenças periodontais agressivas e/ou avançadas. A possibilidade do regime de antibioticoterapia periodontal requer um entendimento da flora bacteriana infecciosa usual, avaliação dos agentes antibióticos e padrão de susceptibilidade patogênica (JORGENSEN, AALAM, SLOTS, 2005).

13 Antibióticos sistêmicos são frequentemente indicados para o tratamento das periodontites agressivas porque eles conseguem erradicar ou acentuar a diminuição dos patógenos periodontais residentes nas estruturas dentais que são difíceis de remover por instrumentação mecânica, como por exemplo, as áreas de lesões de furca, sendo que uma análise microbiológica prévia deveria ser preferencialmente realizada para seleção do antibiótico sistêmico ideal para o tratamento individual de cada paciente (JORGENSEN, AALAM, SLOTS, 2005). As periodontites agressivas generalizadas são as mais severas formas das doenças destrutivas periodontais. Do ponto de vista clínico, consideráveis evidências indicam que pacientes com periodontite agressiva podem ter dificuldades no tratamento a médio e longo prazo, mostrando recorrência da doença e perda do dente (VAN WINKELHOFF, 2005). Nestes pacientes, quando o debridamento mecânico é executado como terapia inicial antes de tratamento cirúrgico ou como tratamento definitivo, resultados clínicos podem ser melhorados com o auxílio da antibioticoterapia (JORGENSEN, AALAM, SLOTS, 2005). O tratamento das periodontites agressivas, como em outras formas de periodontites, depende da redução dos patógenos periodontais por meio mecânicos e cirúrgicos. Na tentativa de fornecer um melhor nível de controle da infecção, dentistas tendem a incluir a antibioticoterapia em sua abordagem e têm sua justificativa baseada na severidade da doença (GUERRERO et al., 2005). As características farmacológicas dos antibióticos são essenciais para o seu emprego, dosagem, via de administração e freqüência de administração. Também são importantes o peso corporal, temperatura e absorção, ritmo de metabolização e duração da efetividade antimicrobiana no local da infecção. Para manter efetivos níveis antimicrobianos após administração oral, penicilinas e clindamicina podem ser administradas de 8 em 8 horas; metronidazol e ciprofloxacin de 8 em 8 ou 12 em 12 horas; já a doxiciclina e a azitromicina, uma vez ao dia. A eficácia da antibioticoterapia periodontal é determinada pelo espectro antibacteriano, características da droga (PALLASCH, 1996) e por fatores ambientais locais (VAN WINKELHOFF, RAMS, SLOTS, 1996) incluindo: 1 - União da droga aos tecidos; 2 - Proteção dos patógenos do biofilme subgengival; 3 - Concentração do antibiótico que atua dentro das bactérias; 4 - Efetividade do sistema de defesa de cada pessoa; 12

14 5 - Patógenos nos tecidos periodontais, superfície radicular e sítios extradentais que não são afetados pelo tratamento, pois pode ocorrer uma dificuldade terapêutica imposta pelos biofilmes dentais, que é o desenvolvimento bacteriano de um local para outro. A antibioticoterapia sistêmica certamente tem vantagens sobre os agentes antimicrobianos de aplicação tópica. Os antibióticos sistêmicos podem facilmente ser usados, sua administração é fácil e pode localizar-se em múltiplos sítios da doença ativa. Eles podem também eliminar ou reduzir colônias de patógenos na mucosa oral e extra-oral, inclusive língua e amídalas (ASIKAINEN, CHEN, 1999). A possibilidade de diminuir significantemente ou eliminar os periodontopatógenos em toda a boca pode reduzir o risco de uma futura mudança de microorganismos e recolonização de bolsas periodontais reduzindo assim, o risco de progressão da doença recorrente. As desvantagens que a antibioticoterapia apresenta em relação aos agentes de aplicação local incluem a impossibilidade das drogas sistêmicas alcançarem altas concentrações no fluido gengival (GOODSON, 1994), um aumento no risco de reações adversas à droga (WALKER, 2000), aumento na seleção de múltiplas bactérias à resistência antibiótica e complicações inesperadas nos pacientes (LOESCHE et al., 1998). A combinação de drogas no tratamento pode ser de grande utilidade nas periodontites que envolvem uma variedade de periodontopatógenos com diferenças de susceptibilidade antibacteriana ou para as drogas superarem os efeitos protetores do biofilme bacteriano. Também, fracassos terapêuticos com alguns regimes antibióticos são previstos pela presença ou desenvolvimento de resistência, podendo ser um problema que surge no tratamento periodontal (VAN WINWELHOFF et al., 2000). Uma estratégia que objetiva o combate da resistência bacteriana subgengival é o uso de antibioticoterapia que incorpora produtos que se complementam com diferentes mecanismos de ação. Tratamentos com combinações deveriam incluir drogas que exibem sinergia ou efeitos adicionais in-vitro. O Metronidazol + Amoxicilina e o Metronidazol + Ciprofloxacin atuam sinergicamente contra Aa e outros patógenos responsáveis pela periodontites (PAVICIC et al., 1999). Alguns antibióticos, através de antagonismo, podem propiciar uma redução ao invés de um aumento na atividade antibacteriana, como por exemplo, a ocorrência do antagonismo entre a tetraciclina, um bacteriostático, com antibióticos bactericidas beta-lactâmicos (SLOTS, TING, 2002). 13

15 A possibilidade de pacientes com idades avançadas ou condições físicas adversas são considerações importantes na prescrição de antibióticos. Administração de antibióticos na gravidez deve ser uma preocupação. Reações adversas sérias felizmente são raras. Muitos antibióticos podem interagir com outras drogas e causar efeitos clínicos significantes, como por exemplo, aumentar a toxicidade dos antibióticos, alterarem o efeito de anticoagulantes e causarem arritmia cardíaca. Interações ocorrem quando uma droga altera a farmacocinética de outra com respeito à absorção, distribuição, metabolismo ou excreção. Pacientes que usam medicações á longo prazo para doenças cardiovasculares, asma e diabetes são particularmente de alto risco de sofrer interações com antibióticos ASPECTOS MICROBIOLÓGICOS O uso mais efetivo da antibioticoterapia, para o tratamento das periodontites, pressupõe o conhecimento da microbiota patogênica. Mais de 500 tipos de bactérias foram identificados nas bolsas periodontais (HAFFAJEE, SOCRANSKY, 1994). Entretanto, poucas espécies têm sido claramente relacionadas com a progressão das periodontites, como o Actinobacillus actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Tannerella forsythensis e Prevotella intermedia. A maioria dos patógenos residentes é nativa da cavidade bucal humana, mas podem causar superinfecções e habitar também bolsas periodontais. As lesões das periodontites usualmente são causadas por uma constelação de patógenos residentes ao invés de uma espécie patogênica única (HAFFAJEE, SOCRANSKY, 1994; SLOTS, CHEN, 1999). A maioria dos patógenos periodontais são anaeróbios Gram-negativos. Entretanto alguns patógenos são Gram-positivos facultativos sendo que cocos anaeróbios e outros são Gram-negativos facultativos. Os patógenos periodontais residentes variam consideravelmente à sensibilidade para os vários antibióticos tornando uma abordagem com antibioticoterapia um problema de difícil solução (WALKER, 1996). Os microorganismos associados às doenças periodontais foram identificados através de estudos transversais e longitudinais nos quais bactérias específicas são identificadas em amostras de placa subgengival coletadas de sítios afetados ou não.

16 A presença ou ausência de bactérias ou de seus componentes foi determinada usando-se várias metodologias, incluindo cultura, sondas de ácidos nucléicos (DNA, RNA), imunofluorescência, reação em cadeia da polimerase, sendo que esses métodos possuem diferentes limiares em detectar bactérias específicas (ARMITAGE, 1996). Embora se acredite que as mesmas espécies que causam doenças periodontais também sejam encontradas nos sítios saudáveis, é a diferença na quantidade e na proporção de bactérias que frequentemente determina se esse microorganismo é considerado um verdadeiro patógeno. Algumas das características que determinam se as espécies bacterianas são ou não patogênicas, é a presença de sítios doentes, altos níveis nesses sítios e instalação de uma gama de fatores de virulência, como endotoxinas e enzimas proteolíticas (colagenase, gelatinase, hialuronidase, fibrolisina, proteases da imunoglobulina). Esses fatores de virulência têm como mecanismos de ação a ativação da resposta inflamatória, a qual origina uma fragmentação do tecido conjuntivo do hospedeiro e indução da reabsorção óssea. Ainda, tais fatores fornecem à bactéria uma vantagem sobre o hospedeiro, ajudando-a a se aderir aos tecidos periodontais, evitando a ação do sistema imunológico. A estrutura e organização do biofilme da placa, também levam virulência para a comunidade dos organismos patogênicos, permitindo que as bactérias ajam de maneira sinérgica para fornecer nutrientes umas as outras e fornecer barreiras químicas e físicas para evitar as defesas imunológicas do hospedeiro ou dos agentes antimicrobianos (ROSE et al., 2007). Os biofilmes bacterianos são agregados naturais da comunidade de microorganismos que podem se formar em várias superfícies. Os biofilmes subgengivais são do tipo superfície sólido-líquida, possuindo várias características interessantes que servem para proteger e melhorar as oportunidades nutricionais para as bactérias que residem dentro deles. Dentre estas, destacam-se a capacidade de capturar nutrientes, engajar-se na produção primária de seus próprios nutrientes, formarem um sistema digestivo e a função de barreira protetora, através de uma matriz de polissacarídeos e da ação dos antibióticos que não conseguem penetrar facilmente na barreira criada para proteger as bactérias (SOCRANSKY, HAFFAJEE, 2002). Uma característica importante de todas as infecções periodontais é a sua natureza polimicrobiana: elas são infecções mistas. Não existem formas de 15

17 periodontites induzidas por placa, causadas por um único patógeno. Embora certas combinações microbianas e padrões estejam frequentemente associadas a uma forma específica de periodontite, uma variação considerável na microbiota subgengival pode ser encontrada. Um fator complicador adicional na microbiologia das periodontites é a extensão à diversidade genética e de clones de cada periodontopatógeno (PEARCE, et al., 2000), onde, uma única espécie bacteriana pode mostrar diferentes clones de DNA, o que sugere ser um erro assumir que dois pacientes que possuem um mesmo periodontopatógeno, necessariamente estejam infectados por bactérias idênticas. Outra característica importante da microbiologia das periodontites é que os patógenos putativos raramente são componentes principais do biofilme da placa dentária completa. Geralmente o patógeno em suspeita compõe menos de 5% das amostras recuperadas de toda a biomassa da placa, existindo uma co-agregação das bactérias ou a aderência célula a célula dos microorganismos. Essa característica básica dos biofilmes subgengivais foi, para propósitos acadêmicos, designada por cores, a fim de refletir os estágios do desenvolvimento da formação do biofilme e a associação de certos complexos bacterianos às periodontites (SOCRANSKY, HAFFAJEE, 2002). Assim, os complexos azul, amarelo, verde e púrpura são compostos colonizadores precoces e o complexo vermelho e laranja são os colonizadores tardios dos biofilmes subgengivais. Segundo Zambom e Haraszthy (1995), uma vez que os testes microbiológicos medem bactérias supostamente periodontopatógenas e não doença periodontal, tais métodos não têm indicação para a grande maioria dos pacientes. Assim, os autores propõem o uso dessas medidas em pacientes que, mesmo após terapia periodontal adequada, continuem a demonstrar perda de inserção progressiva, isto é, nas chamadas periodontites refratárias. Devido ao relativo alto custo dos agentes antibióticos em relação aos custos dos tratamentos mecânicos, uma recomendação geral para coadjuvar antibioticoterapia rotineiramente só poderia ser defendida a partir do ponto de vista puramente econômico. Tal recomendação é contrária ao corrente consenso geral de que essas drogas devem ser utilizadas para grupos restritos de pacientes, por exemplo, com bolsas muito profundas, alta atividade da doença ou um perfil microbiológico específico (MOMBELLI, 2005). A partir de uma avaliação de dados microbiológicos concluiu-se que nem todos os pacientes têm microfloras idênticas: 16

18 os principais patógenos como Aa e Pg, foram encontrados em apenas alguns pacientes com periodontite (VAN WINKELHOFF, 2005). Estudos indicam que certos protocolos antibacterianos, particularmente a combinação de Metronidazol + Amoxicilina, são excepcionalmente eficazes para diminuir microorganismos difíceis de serem removidos apenas pelo debridamento mecânico. Testes microbiológicos têm sido defendidos para identificação de pacientes que guardam estes microorganismos, entretanto, outros estudos mostram consideráveis benefícios adicionais do tratamento mecânico até mesmo na ausência de organismos específicos. De fato, a questão que ninguém mostrou é se o paciente ficaria melhor sem a antibioticoterapia (MOMBELLI, 2005). Baseados em testes de DNA, uma nova classe de ferramentas diagnósticas estão sendo desenvolvidas, abrindo-se novas oportunidades para identificação de indivíduos com uma tendência para efeitos colaterais a certos antibióticos e para identificar a presença de microorganismos com propriedades aumentadas de adquirir resistência a um determinado antibiótico. O Quadro 1 mostra uma associação entre periodontopatógenos e as periodontites. 17 Quadro 1 - Associação entre periodontopatógenos e as periodontites Muito Forte Forte Moderadas Porphyromonas gingivalis Actinobacillus Actinomycetemcomitans Tannerella forsythensis Prevotella intermedia Eurobacterium nodatum Treponema denticola Dialister invisus FONTE: Haffajee, Socransky (1994); Slots, Chen (1999). Compilobacter rectus Peptostreptococcus Fusobacterium nucleatum Eikenella corrodens Streptococcus

19 CARACTERÍSTICAS DAS PERIODONTITES São de grande relevância para o diagnóstico e consequentemente para o plano de tratamento e prognóstico das periodontites, a extensão e a severidade das mesmas. A extensão da doença periodontal é uma descrição geral de sua localização e distribuição na cavidade bucal. Não existe uma regra fixa em relação à periodontite ser designada localizada ou generalizada. Entretanto, tem sido recomendado que a distribuição da doença seja designada como: localizada, se menos de 30% dos sítios estiverem envolvidos e, generalizadas, se mais de 30% dos sítios estiverem afetados (ARMITAGE, 2002). A severidade da doença periodontal geralmente é caracterizada como leve, inicial ou suave, como moderada e como grave, severa ou avançada. Nas periodontites, a severidade tem sido caracterizada com base na quantidade de perda do nível inserção clínica (NIC) onde temos: leve = 1 a 2 mm de perda de NIC, moderada = 3 a 4 mm de perda de NIC e grave = 5 mm ou mais de perda de NIC. Essa medida é obtida com uma sonda periodontal, sendo à distância da junção cemento-esmalte até a base passível de sondagem do sulco gengival (ROSE et al., 2007). O sistema atual de classificação das periodontites foi desenvolvido de acordo com o Workshop Internacional para Classificação das Condições e Doenças Periodontais (International Workshop for Classification of Periodontal Diseases and Conditions) de 1999 (ARMITAGE, 2002). O termo periodontite crônica, que pode ser localizada ou generalizada, é usado para denominar indivíduos com inflamação e perda óssea que tem 35 anos ou mais, sendo a causa principal de perda de elementos dentários em todo mundo. Ainda que a periodontite seja considerada de progressão lenta, existem indivíduos com grandes índices de perda de inserção conjuntiva e/ou óssea. Existe o consenso geral de que a periodontite crônica é iniciada e mantida pelos biofilmes da placa dentária, mas as respostas do hospedeiro frente à placa bacteriana são responsáveis pela maioria da destruição tecidual. A periodontite crônica tem uma flora variada composta por P. gingivalis, T. forsythensis, T. denticola, P. intermedia, A. actinomycetemcomitans, espiroquetas entre outros. A extensão e severidade da doença podem ser aumentadas por vários fatores do hospedeiro, incluindo controle

20 inadequado do diabetes melitus, consumo de cigarros e estresse emocional. A progressão da doença somente pode ser confirmada pelos exames repetidos que mostram perda adicional da inserção conjuntiva e reabsorção do osso alveolar. É aceito que o risco de progressão está aumentado se a doença não for tratada. O tratamento da periodontite crônica está dirigido para o rompimento, remoção e controle dos biofilmes subgengivais. As periodontites agressivas, localizadas ou generalizadas, são doenças que se manifestam clinicamente por uma rápida destruição dos tecidos de suporte, quase sempre não compatível com a quantidade de cálculo e placa presentes. Acometem pessoas com menos de 35 anos, as quais apresentam uma alteração da função sistêmica e local dos neutrófilos. Existe um consenso que ambas as formas de periodontite agressiva compartilham de algumas características comuns, as quais são: perda rápida de inserção e destruição óssea, agregação familiar e, exceto pela presença de periodontite, os pacientes são clinicamente saudáveis. Também comumente são encontradas proporções aumentadas de Actinobacillus actinomycetemcomitans e Porphyromonas gingivalis em algumas populações. Radiograficamente observa-se que a perda óssea aparece, principalmente, nos incisivos e primeiros molares (localizada), podendo envolver outros grupos dentários (generalizada), com perda óssea assimétrica e defeitos angulares. Todas estas características não precisam estar presentes para que se estabeleça um diagnóstico, que é geralmente baseado na informação clínica, radiográfica e da história clínica e familiar. Em muitos casos o tratamento da periodontite agressiva necessita do rompimento mecânico dos biofilmes subgengivais, suplementado com antibióticos sistêmicos (SLOTS, TING, 2002). Existem também periodontites que não respondem aos tratamentos convencionais, sendo mais conhecidas como periodontites refratárias ou recorrentes, onde os pacientes mostram contínua perda de inserção em múltiplos sítios, apesar de uma terapia mecânica bem realizada (VAN WINKELHOFF, de GRAAFF, 1991). Nestas periodontites, os pacientes apresentam patógenos subgengivais resistentes, como A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, B. forsythus, T. denticola, P. intermedia e espiroquetas, coadjuvadas com uma baixa resistência e alta susceptibilidade do paciente (SLOTS, RAMS, 1991). Pacientes com periodontite crônica e doença refratária são candidatos ao teste microbiológico para identificar as bactérias subgengivais, que podem ser 19

21 responsáveis pela infecção contínua. Em tais casos, uma ou mais pontas de papel são inseridas nas bolsas representativas resistentes ao tratamento por cerca de 20 segundos, retiradas e imediatamente colocadas em fluido de transporte para envio a um laboratório para análise. Os periodontopatógenos cultiváveis são identificados e determinados a sensibilidade a vários antibióticos. Pode-se utilizar o laudo do laboratório como guia para uma possível terapia adjunta com antibióticos no tratamento (ROSE et al., 2007). A análise das culturas e o antibiograma não são feitos na maioria dos casos de periodontite crônica porque a doença geralmente responde ao tratamento mecânico convencional PRINCIPAIS ANTIBIÓTICOS EMPREGADOS NO TRATAMENTO DAS PERIODONTITES PENICILINAS METRONIDAZOL MACROLÍDEOS TETRACICLINAS LINCOSAMIDAS FLUORQUINOLONAS ANTIBIOTICOTERAPIAS COM ASSOCIAÇÃO DE ANTIBIÓTICOS Quanto à seleção dos antibióticos, relativamente poucos estudos têm sido conclusivos na afirmação que a antibioticoterapia deveria ser utilizada em pacientes com periodontites, mesmo nos quais a microbiota subgengival foi bem caracterizada através de testes microbiológicos. Também a dose ideal do antibiótico ainda não é clara (PALLASCH, 1996), devido a muitos tratamentos que são desenvolvidos de forma empírica, de maneira muito superior aos tratamentos que são evidenciados por testes microbiológicos (ELLEN, MCCULLOCH, 1996). Infelizmente, a seleção de um antibiótico é difícil e é provavelmente casodependente. Também, as vias de aplicação dos antibióticos específicos ofertadas para o tratamento das periodontites estão mudando, especialmente para o tratamento de doenças localizadas. Há estudos sobre o uso de antibióticos de aplicação local nas bolsas infectadas, podendo ser útil no tratamento de doenças

22 recorrentes ativas ou onde apenas um sítio individual está envolvido (WALKER, KARPINIA, 2002). Os antibióticos podem ser divididos seguindo-se diferentes critérios nos quais existem quase tantas exceções quanto regras (PALLASCH, 1996). Nesta monografia serão citados os mais utilizados e serão feitas algumas considerações sobre propriedades farmacológicas, mecanismos de ação, administração, indicações e contra-indicações Seqüência da terapia antibacteriana Protocolo: Os antibióticos devem ser considerados como auxiliares ao debridamento mecânico periodontal. O uso de antibióticos potentes pressupõe um diagnóstico clínico adequado, realização do debridamento mecânico e análise microbiológica quando houver indicação. Após uma revisão sistemática, foi proposto um protocolo para o uso de antibioticoterapia (SLOTS et al., 2004) com os seguintes passos: Realização de uma terapia periodontal inicial, incluindo raspagem e alisamento radicular, seguido de acesso cirúrgico, se for necessário; Antibióticos podem ser prescritos baseados em necessidades clínicas, achados de testes microbiológicos e condições médicas do paciente; A resposta clínica deve ser avaliada a cada um a três meses após o término da terapia mecânica. Se as periodontites tiveram progressão ou a inflamação persistir, um exame microbiológico da microbiota subgengival pode ajudar a determinar a presença e avaliar a quantidade dos periodontopatógenos residentes nas bolsas; Se o exame clínico realizado confirmar doença ativa, um a três meses após o inicio da antibioticoterapia, outro teste microbiológico pode ser necessário para verificação da eliminação dos periodontopatógenos e investigar uma possível superinfecção bacteriana. Altos níveis subgengivais de Estreptococos viridans, actinomyces e Veilonella são sugestivos de saúde periodontal ou doença minimamente ativa; Depois de solucionada a infecção periodontal, o paciente deverá ser posto em um programa de manutenção específico para ele. Controle da placa

23 subgengival na fase de terapia periodontal de suporte pode ajudar na prevenção de recolonização pelos periodontopatógenos. Periodontites recorrentes podem levar a repetição de testes microbiológicos e subseqüente antibioticoterapia para atingir os periodontopatógenos detectados Penicilinas São antibióticos do grupo beta-lactâmico, assim como as cefalosporinas. Elas agem por inibição da síntese da parede celular bacteriana. Têm como mecanismo de ação a interferência no último passo da síntese da parede celular bacteriana, organela que impede variações osmolares intracelular, através do seu anel beta-lactâmico, que confere afinidade por enzimas envolvidas nessa síntese, em especial a enzima D-alanil-D-alanina transpeptidase. A formação inadequada da parede bacteriana ocasiona a entrada de fluidos em meio de menor osmolaridade, determinando a lise bacteriana ação bactericida (WANNMACHER, FERREIRA, 1999). A parede celular bacteriana é de vital importância para a atividade bactericida das penicilinas. Logo, microorganismos sem parede celular, como Rickettsias, Pneumocystis carinii, apresentam uma resistência natural às penicilinas. Bacilos Gram-negativos também têm uma relativa impermeabilidade às penicilinas, devido à complexidade das camadas externas da parede celular. Outro aspecto comum é a resistência adquirida oriunda da produção de beta-lactamases, enzimas capazes de destruir as penicilinas, encontradas principalmente em bactérias Gram-negativas. Para inibir essas enzimas, utilizam-se inibidores de beta-lactamases, como o sulbactam e o ácido clavulânico, em associação com as penicilinas, mas sem possuir atividade antibacteriana (WANNMACHER, FERREIRA, 1999). As penicilinas podem ser naturais (como a penicilina G e V) ou sintéticas (como a ampicilina, amoxicilina, oxacilina), chamadas penicilinas de amplo espectro. No tratamento das periodontites, utiliza-se a amoxicilina, uma penicilina de amplo espectro, sendo mais favorável ao uso periodontal por via sistêmica por não sofrer interferência de alimentos ou do suco gástrico. Tem absorção digestiva mais rápida e completa (95% de absorção) que outras penicilinas, atingindo altas concentrações no fluido crevicular gengival. Como sua excreção ocorre por via renal, sua prescrição deve ser ajustada em presença de insuficiência renal.

24 A amoxicilina é ativa contra os periodontopatógenos que, em sua maioria, são Gram-positivos anaeróbios, não sendo efetiva contra os Aa, atingindo bactérias Gram-positivas facultativas, além de cocos e bacilos Gram-positivos aeróbios, cocos Gram-negativos aeróbios, cocos e bacilos Gram-positivos anaeróbios, cocos Gramnegativos anaeróbios e espiroquetas. A amoxicilina tem sensibilidade à degradação pelas enzimas beta-lactamases, informação esta de grande significado, visto que 60% das periodontites crônicas abrigam na microbiota subgengival bactérias produtoras destas enzimas (GORDON, WALKER, 1993). Devido a este fato, a amoxicilina não é prescrita de maneira isolada para o tratamento dos diversos tipos de periodontites e sim, em associação com o ácido clavulânico Estudos Haffajee et al. (1995) avaliaram o efeito de cirurgia periodontal juntamente com raspagem e alisamento radicular subgengival (RASUB), e emprego de 4 agentes sistêmicos: Augumetin (amoxicilina + ácido clavulânico), tetraciclina, ibuprofeno e agente placebo. Participaram do experimento 98 pessoas com periodontite crônica e idades entre 14 e 71 anos. Utilizaram-se os seguintes critérios de inclusão: perda de inserção clínica, pelo menos 20 dentes na boca, presença de quatro bolsas com 4 mm ou mais de profundidade de sondagem e quatro sítios com perda de inserção de mais de 3 mm. Os pacientes foram monitorados a cada dois meses durante seis meses, para avaliação de acúmulo de placa bacteriana, sangramento à sondagem, supuração, profundidade clínica de sondagem e nível de inserção em todos os elementos dentários. Nenhum paciente com periodontite agressiva ou com periodontite refratária foi incluído neste estudo. Dos 98 pacientes, 54 tiveram perda de inserção de 2,5 mm ou mais em um ou mais sítios. Os sítios com profundidade de sondagem maiores que 4 mm foram tratados com cirurgia de retalho modificado de Widman e os demais sítios tratados com RASUB. Após, foram divididos aleatoriamente em quatro grupos. O tratamento foi realizado em 30 dias, período no qual foi administrado o agente. Cada grupo recebeu 250 mg de amoxicilina + ácido clavulânico de 8 em 8 horas, 200 mg de tetraciclina de 8 em 8 horas, 400 mg de ibuprofeno de 8 em 8 horas e agente placebo (250 mg de sacarose) de 8 em 8 horas. Todos fizeram bochechos com clorexedina a 0,12%

25 duas vezes ao dia durante o tratamento. A realização de remoção de placa supragengival foi realizada a cada 3 meses durante um ano, sendo que os pacientes foram reavaliados clinicamente em 6 e 8 semanas, e em 10 meses após a fase inicial de tratamento. Os pacientes que receberam a antibioticoterapia mostraram um ganho maior de inserção (0,57 mm) do que os 2 grupos que não receberam (0,02 mm). Quanto à profundidade clínica de sondagem, os grupos com antibioticoterapia reduziram a mesma em 0,75 mm, comparado com 0,42 mm do grupo que usou ibuprofeno e 0,46 mm do grupo placebo. Como resultado, o estudo mostrou que o emprego de antibioticoterapia sistêmica em pacientes com periodontite crônica aumentou o ganho de inserção em relação ao grupo placebo e grupo que usou antiinflamatório. Entretanto a diferença no ganho de profundidade clínica de sondagem entre os quatro grupos não foi clinicamente significativa. Também foi realizada a coleta de amostras de material das bolsas subgengivais, as quais foram pesquisadas para 14 espécies, usando-se sonda de DNA e método de cultura. A porcentagem de sítios colonizados foi reduzida em dez meses, mas a única redução estatística com significância foi para Pg. Os grupos tratados com antibioticoterapia tiveram espécies bacterianas benéficas encontradas com mais freqüência nos sítios pós-tratamento do que os outros dois grupos. Winkel et al. (1999) realizaram um estudo duplo-cego com grupo placebo, divididos randomicamente, onde foi avaliado o efeito clínico e microbiológico da raspagem e alisamento radicular subgengival (RASUB) coadjuvado com emprego de amoxicilina + ácido clavulânico em pacientes com periodontite crônica. Os critérios de inclusão no estudo foram: mais de um sítio com profundidade clínica de sondagem maior que 5 mm com sangramento e perda óssea radiográfica em adultos maiores de 21 anos. Foram estudados 21 pacientes com medidas clínicas e microbiológicas realizadas no início, e aos 3, 6, 9 e 12 meses. As medidas clínicas foram de profundidade de sondagem, nível de inserção clínica, índice de placa e índice de sangramento gengival à sondagem. Após 6 semanas do início do tratamento inicial com RASUB e instruções de higiene oral, os pacientes foram randomizados para receber 500 mg de amoxicilina mg de ácido clavulânico ou agente placebo, de 8 em 8 horas, por 10 dias; após este período foi realizada nova instrumentação mecânica (RASUB). Os 21 pacientes foram divididos em dois grupos: grupo placebo com 11 pacientes (39 anos em média) e grupo teste com 10 pacientes (49 anos em média). O índice de placa subgengival inicial foi de 1,1 no 24

26 grupo placebo e de 0,9 no grupo teste. Após 3 meses, este mesmo índice foi de 0,3 para ambos os grupos de estudo. As mudanças nos índices de sangramento à sondagem foram insignificantes durante todo o estudo. Ocorreram mudanças na profundidade clínica de sondagem que inicialmente era de 3,8 mm (média) no grupo placebo e 3,9 mm (média) no grupo teste: após 3 meses de antibioticoterapia, estes mesmos valores passaram à 0,9 mm no grupo teste e 1,9 mm no grupo placebo. A mudança no nível de inserção clínica após 3 meses foi de 0,5 mm nos dois grupos e assim permaneceu até o final do estudo. Em ambos os grupos, o tratamento resultou em decréscimo de algumas espécies bacterianas. Os Aa inicialmente estavam presentes em um paciente do grupo placebo e em dois pacientes no grupo teste, sendo que após o estudo, só apareceu em um paciente do grupo teste. O Pg inicialmente apareceu em sete pacientes no grupo placebo e teste, sendo reduzido para apenas dois e quatro, respectivamente. Já a Prevotella intermedia e o Fusobacterium sp estavam presentes em todos os pacientes no início do estudo. Após os 12 meses, 9 dos 11 pacientes no grupo placebo e 8 dos 10 pacientes no grupo teste apresentavam Prevotella intermédia; todos apresentaram Fusobacterium sp. Os autores desta pesquisa concluíram que o uso de antibioticoterapia com amoxicilina + ácido clavulânico como coadjuvante de RASUB não demonstrou vantagens adicionais significativas no tratamento da periodontite crônica. Atualmente o emprego de uma antibioticoterapia com amoxicilina + ácido clavulânico de maneira isolada não vem sendo pesquisada. Ao contrário, existe um grande número de pesquisas atuais do emprego da amoxicilina em combinação com o metronidazol, que é efetivo contra as bactérias produtoras de beta-lactamases Metronidazol É um composto nitroimidazólico que tem ação bactericida. Ao entrar nas bactérias, é degradado por ação de nitrorredutores, gerando compostos citotóxicos que determinam a perda da estrutura helicoidal do DNA bacteriano causando a morte bacteriana. O metronidazol é ativo quase que exclusivamente para bactérias anaeróbias, especialmente Gram-negativas, como bacteróides e fusobacterium. Não atinge estafilococos, estreptococos e enterobactérias. Tem se mostrado efetivo contra Aa e não efetivo contra a Eikenella corrodens, importantes periodontopatógenos.

27 Uma regra geral para considerar a eficácia do metronidazol é que, quanto mais anaeróbias forem as bactérias, mais efetivo ele será. Na literatura consultada, encontram-se pesquisas indicando a combinação do metronidazol com amoxicilina ou ciprofloxacina. No intuito de aumentar o espectro de ação, essas combinações têm fornecido resultados altamente efetivos no tratamento das periodontites, em especial, as periodontites crônicas. O metronidazol pode retardar a progressão das periodontites em pacientes com Aa e/ou Prevotella intermédia, com pouco ou nenhum potencial sobre os outros periodontopatógenos (LOESCHE et al., 1992). O metronidazol pode facilmente alcançar concentrações antibacterianas efetivas na gengiva e no fluido crevicular gengival (VAN OOSTEN et al., 1996). O uso de metronidazol como auxiliar da raspagem e alisamento radicular tem mostrado significantes melhorias estatísticas no nível de inserção clínica. O metronidazol é claramente metabolizado no fígado, com uma meia-vida entre 6 a 14 horas na maioria dos pacientes. Essa meia-vida não é alterada em pacientes com disfunções renais, mas é prolongada em pacientes com funções hepáticas alteradas. Embora os seus efeitos adversos sejam poucos, existe uma importante interação com a Warfarina, um agente anticoagulante, muito empregado na área médica para o tratamento de alterações vasculares, como a trombose (SLOTS et al., 2004). O metronidazol penetra bem tanto no fluido crevicular gengival quanto na saliva, em concentrações aproximadamente iguais a do plasma, indicando que a farmacocinética do metronidazol pode ajudar no tratamento das doenças periodontais e no plano de tratamento de pacientes com qualquer tipo de periodontite (PÄHKLA et al., 2005) Estudos Noyan et al. (1997) relataram o resultado clínico e microbiológico obtido com o tratamento local e sistêmico com metronidazol de maneira isolada e/ou com RASUB, em pacientes com periodontite crônica. Os parâmetros clínicos avaliados foram: índice de sangramento gengival, índice de placa, profundidade de sondagem e nível de inserção clínica. Foram avaliados 10 pacientes com idade entre 35 e 51 anos, divididos randomicamente em 2 grupos de 5 pessoas. Um grupo recebeu metronidazol local e o outro grupo metronidazol sistêmico, com ou sem