Organização Funcional dos Circuitos dos Núcleos da Base Afetados na Doença de Parkinson e na Discinesia Induzida pela Levodopa

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1 Organização Funcional dos Circuitos dos Núcleos da Base Afetados na Doença de Parkinson e na Discinesia Induzida pela Levodopa Functional Organization of the Basal Ganglia Circuits in Parkinson s Disease and in Levodopa-Induced Dyskinesia RESUMO Na última década, muitos pesquisadores buscaram explicar os programas motores dos núcleos da base, estudando a anatomia e os neurotransmissores utilizados por eles, com o objetivo de formular um modelo arquitetônico funcional. Os núcleos da base estão organizados em diferentes circuitos que, estrutural e funcionalmente, integram regiões corticais, núcleos da base e tálamo, com cada circuito direcionado para uma porção diferente do lobo frontal. A finalidade dessa revisão bibliográfica é fornecer informações sobre as hipóteses correntes relacionadas com a função motora dos núcleos da base, revisando a patofisiologia dos núcleos da base inserida no modelo original, nos estados normal, parkinsoniano e discinético. Palavras-chave: NÚCLEOS DA BASE DOENÇA DE PARKINSON DISCINESIA. SILVANA BEDIN Fisioterapeuta graduada pela UFPR/PR ANETE CURTE FERRAZ* Departamento de Fisiologia Setor de Ciências Biológicas (UFPR/PR) *Correspondências: Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências Biológicas Departamento de Fisiologia Centro Politécnico, Jd. das Américas Curitiba/PR anete@ufpr.br ABSTRACT In the last decade, many works have tried to explain the motor programs of basal ganglia, studying the anatomy and the neurotransmitters used by them, attempting to formulate a functional and architectural model. The basal ganglia are organized in different circuits that, structurally and functionally, integrate cortical regions, basal ganglia and thalamus, with each circuit projecting to a different part of the frontal lobe. The goal of this review is to provide information on the current hypothesis related to the motor function, reviewing the physiopathology of basal ganglia within the original model, in normal, parkinsonian and dyskinetic states. Keywords: BASAL GANGLIA PARKINSON S DISEASE DYSKINESIA. Saúde em Revista 77 ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NÚCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENÇA DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

2 CONSIDERAÇÕES INICIAIS A execução correta dos movimentos voluntários resulta do perfeito processamento da informação sensório-motora no cérebro. Essa tarefa é desenvolvida por um circuito complexo, incluindo o córtex cerebral, o tálamo motor e os núcleos da base. Essencialmente, a maioria dos programas motores de rotina é função dos núcleos da base e suas conexões. Eles também parecem exercer um papel na formação da memória e do aprendizado (CALNE, 1994; FEARNLEY & LE- ES, 1991; JOHNSON et al., 1990). Os núcleos da base são massas nucleares de substância cinzenta derivados do colículo embrionário do telencéfalo, formando estruturas subcorticais, que compreendem vários núcleos interconectados no telencéfalo, mesencéfalo e diencéfalo. Esses núcleos são o caudado, o putâmen e o acumbens, os quais constituem o estriado; o globo pálido, dividido em segmentos externo (lateral) e interno (medial); o núcleo subtalâmico, localizado no diencéfalo, e a substância negra, núcleo mesencefálico, dividida em parte compacta e parte reticulada. O núcleo caudado e o putâmen, apesar de separados pela cápsula interna, formam um único núcleo, por apresentarem a mesma estrutura histológica. O conjunto desses dois núcleos é conhecido como neoestriado e o globo pálido, filogeneticamente mais antigo, é denominado paleoestriado. Comumente, usa-se o termo núcleo lenticular para designar o conjunto de globo pálido e estriado (ARRUDA & MENESES, 1996; MINK, 1999). Já o núcleo acumbens, chamado de parte ventral do corpo estriado, situa-se no nível do septo pelúcido, ventro-medialmente ao núcleo caudado e ao putâmen, enviando projeções para a parte ventral do globo pálido interno e substância negra. Esse núcleo serve de elo com o sistema límbico através de vias que o comunicam com o corpo amigdalóide e a formação hipocampal (NOBACK et al., 1999). Ele recebe impulsos dopaminérgicos das áreas A8, A9 e A10 e tem sido estudado nos modelos neurobiológicos de abuso e dependência de drogas, pois o aumento de dopamina pelo sistema mesolímbico nessa estrutura parece estar relacionado com as propriedades de motivação central pelas drogas psicoestimulantes (NUTTI, 1996). As lesões ocorridas nos núcleos da base podem originar patologias, cujo quadro clínico expressa disfunções motoras, cognitivas e emocionais. Entre essas patologias, decorrentes de disfunções nos circuitos dos núcleos da base, a Doença de Parkinson (DP) acomete aproximadamente 1% da população com mais de 50 anos de idade (STOOF et al., 1999; VIANNA & GLAUCE, 1999). Patologicamente, a DP caracteriza-se pela degeneração dos neurônios mielinizados da substância negra (parte compacta), os quais apresentam agregados intracelulares conhecidos como corpos de Lewy. Essa degeneração acarreta alterações bioquímicas, marcadas pela redução de dopamina no estriado, região que recebe inervação da substância negra compacta. Alterações clínicas começam a surgir quando ocorre redução de 40% a 60% dos neurônios nigrais e da dopamina no estriado. Os sinais cardinais da DP incluem tremor de repouso, rigidez, bradicinesia e distúrbios na marcha (OBESO et al., 2000a). O tratamento medicamentoso da DP visa a restaurar a deficiência de dopamina com base no uso de levodopa, um precursor da dopamina. A terapia com levodopa foi introduzida no final da década de 1960 e revolucionou o tratamento dessa doença. Ela trouxe um grande benefício aos pacientes com mal de Parkinson ao controlar as manifestações clínicas da doença, prolongando a habilidade deles para manterem-se independentes e aumentar sua sobrevida. Entretanto, o uso da levodopa apresenta limitações, como o aparecimento de movimentos involuntários ou discinesia, após 5-10 anos de tratamento. Além desses problemas, pode ocorrer disfunção autonômica, congelamento da marcha, desequilíbrio e complicações neuropsiquiátricas em cerca de 40% dos pacientes (OBESO et al., 2000a). O entendimento do papel da função dos núcleos da base na DP e na discinesia induzida por levodopa constitui um grande desafio. No final da década de 80, um modelo foi proposto por Alexander e Crutcher (1990) para explicar como os núcleos da base organizam-se e como a deficiência de dopamina leva ao aparecimento de distúrbios motores na DP. Esse modelo foi facilitado pela descoberta de que a droga 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridine (MPTP) induz perda seletiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra compacta, mimetizando a síndrome parkinsoniana. Ele possibilitou novos alvos para o tratamento cirúrgico da DP, entretanto, não explica uma série de dados anatômicos, fisiológicos, experimentais e clínicos. O objetivo dessa revisão bibliográfica é fornecer informações sobre as hipóteses correntes relativas à função motora dos núcleos da base, revendo a patofisiologia dos núcleos da base inserida no modelo 78 SAÚDE REV., Piracicaba, 5(9): 77-88, 2003

3 original, nos estados normal, parkinsoniano e discinético. Além disso, ela pretende levantar os pontos fortes e fracos do modelo clássico, buscando possíveis hipóteses que expliquem alguns dos paradoxos existentes. ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL DO CIRCUITO DOS NÚCLEOS DA BASE Na última década, muitos pesquisadores buscaram explicar os programas motores dos núcleos da base, estudando a anatomia e os neurotransmissores utilizados por eles, com o objetivo de formular um modelo arquitetônico funcional. Os núcleos da base organizam-se em diferentes circuitos que, estrutural e funcionalmente, integram regiões corticais, núcleos da base e tálamo, sendo cada circuito direcionado sobre uma porção diferente do lobo frontal. Esses circuitos são paralelos, mas transmitem funcionalmente informações separadas, provenientes das diferentes regiões corticais. Cada um dos circuitos recebe impulsos de determinada região cortical e os envia de volta a uma área restrita que é o seu alvo na região cortical de origem (NOBACK et al.,1999). Circuito Motor O circuito motor é o que está mais diretamente associado à patofisiologia das desordens do movimento e, portanto, tem sido extensivamente estudado. O modelo descrito a seguir, proposto por Alexander e Crutcher, em 1990, tornou-se muito popular. Ele aponta o estriado como o principal núcleo do circuito, através do qual circula um grande fluxo de informações provenientes do córtex cerebral e que partem do estriado para outros núcleos. Áreas motoras corticais projetam de maneira somatotópica para o estriado, estabelecendo conexões sinápticas excitatórias glutamatérgicas com neurônios GABAérgicos espinhosos médios. Esses neurônios dão origem a duas eferências estriatais, chamadas de vias direta e indireta, que comunicam o estriado com o globo pálido interno e a substância negra (parte reticulada), através das quais toda informação processada abandona os núcleos da base. Os dois tipos de vias seguem em direção ao globo pálido de formas diferentes: 1. na primeira via, neurônios GABAérgicos, contendo substância P/dinorfina como cotransmissor e expressando receptores dopaminérgicos D 1, projetam-se de maneira monossináptica à substância negra (parte reticulada) e ao segmento interno do globo pálido, de modo a constituir a via direta; 2. na segunda via, chamada indireta, neurônios GABAérgicos, contendo encefalina/neurotensina e expressando receptores D 2, projetam-se para o segmento pálido externo, daí para o núcleo subtalâmico e, finalmente, para o segmento interno do globo pálido. A ativação dos neurônios estriatais, que contêm GABA e substância P e compõem a via direta, causa a inibição dos neurônios GABAérgicos do globo pálido interno e da substância negra reticulada, os quais constituem local de eferência dos impulsos que se projetam dos núcleos da base para o tálamo. Logo, a ativação dessa via inibitória causa a desinibição talâmica, pois os núcleos talâmicos encontram-se sob o controle inibitório tônico do globo pálido interno e da substância negra reticulada. Por outro lado, a ativação de neurônios estriatais que usam GABA/encefalina como neurotransmissores e se projetam para o globo pálido externo, na via indireta, causa inibição desse núcleo. Do globo pálido, uma via GABAérgica se projeta para o núcleo subtalâmico. A descarga espontânea da maioria dos neurônios do globo pálido externo exerce influência inibitória tônica sobre o núcleo subtalâmico. Assim, a ativação da projeção GABA/encefalina tende a suprimir a atividade dos neurônios do globo pálido externo, causando subseqüente desinibição do núcleo subtalâmico, o qual possui neurônios glutamatérgicos estimuladores da atividade inibitória do globo pálido interno. Portanto, o núcleo subtalâmico, ao ser desinibido, intensifica seu efeito excitatório sobre os neurônios pálidos internos, aumentando, conseqüentemente, a inibição efetuada por esses neurônios sobre os núcleos talâmicos alvos (BLANDINI et al., 2000; OBESO et al., 2000b). De acordo com esse esquema funcional, a ativação das vias direta e indireta leva a respostas opostas dos núcleos da base sobre os núcleos talâmicos ventrolateral e centro-mediano (fig. 1). Durante a execução de um movimento específico, os neurônios relacionados ao movimento, localizados no globo pálido interno e na substância negra reticulada, apresentam tanto aumento quanto diminuição na freqüência de seus disparos espontâneos. A diminuição desses disparos desempenha um papel importante no controle motor, desinibindo o tálamo ventrolateral e, portanto, facilitando o desenvolvimento dos movimentos, já que as conexões tálamo-corticais são excitatórias glutamatérgicas. No entanto, o aumento dos disparos no globo pálido interno e na substância negra reticulada tem efeitos opostos sobre os movimentos. Saúde em Revista 79 ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NÚCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENÇA DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

4 Figura 1. Representação esquemática do modelo de Alexander & Crutcher sobre a organização funcional dos núcleos da base. Fonte: modificado de Alexander & Crutcher (1990, pp ). CÓRTEX D1 D 2 ESTRIADO TÁLAMO SNc GPE NST GPI / SNr MEDULA ESPINHAL Glutamato GABA Dopamina Nota: SNc: substância negra (parte compacta); SNr: substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico; D 1 e D 2 : receptores dopaminérgicos. No esquema exposto acima, a dopamina modula os efeitos glutamatérgicos dos impulsos corticoestriatais, exercendo dupla ação sobre os neurônios estriatais: 1. excitando neurônios que expressam receptores D 1 ; 2. inibindo aqueles que expressam receptores D 2. Nesse circuito motor, o núcleo subtalâmico assume uma posição estratégica no circuito, pois suas projeções excitatórias modulam a atividade neuronal da substância negra (parte reticulada) e globo pálido interno, núcleos que se projetam para o tálamo e constituem eferências do circuito dos núcleos da base. Assim, os sinais que abandonam os núcleos da base estão sob controle direto do núcleo subtalâmico (BLANDINI et al., 1995; BLANDINI et al., 2000). Sustentando esse modelo, experimentos realizados em macacos demonstraram que a facilitação do movimento associa-se a pausas na atividade neuronal no globo pálido interno e na substância negra reticulada. Verificaram também que a ativação dos neurônios das vias direta e indireta facilita e suprime a atividade motora, respectivamente, confirmando o efeito oposto dessas vias sobre a função final dos núcleos da base (OBESO et al., 2000b). CIRCUITO DOS NÚCLEOS DA BASE NA DOENÇA DE PARKINSON A principal característica patofisiológica no estado parkinsoniano (fig. 2) corresponde a um aumento na atividade neuronal do globo pálido interno e da substância negra reticulada, levando a uma inibição excessiva dos sistemas motores tálamo-cortical e mesencefálico. A reduzida ativação dos receptores dopaminérgicos, causada pela deficiência de dopamina, resulta na inibição reduzida dos neurônios da 80 SAÚDE REV., Piracicaba, 5(9): 77-88, 2003

5 via indireta e na diminuição da excitação dos neurônios da via direta. A redução da inibição da via indireta origina potente inibição do globo pálido externo, desinibição do núcleo subtalâmico e excitação aumentada dos neurônios do globo pálido interno e da substância negra reticulada. Já a ativação diminuída da via direta causa redução de sua influência inibitória sobre o globo pálido interno e a substância negra reticulada. O resultado final é uma ativação excessiva dos neurônios de saída dos núcleos da base, gerando excessiva inibição dos sistemas motores e ocasionando os prejuízos motores característicos da doença de Parkinson. Diante de níveis diminuídos de dopamina, a expressão dos receptores D 2 aumenta, assim como a expressão de RNA m para preproencefalina nos neurônios estriatais da via indireta. No entanto, a expressão de RNA m para substância P e dinorfina diminui nos neurônios da via direta. Foi demonstrado, experimentalmente, através do uso de 2-desoxiglicose (marcador da atividade aferente sináptica), um aumento da atividade neuronal do globo pálido interno e da substância negra reticulada em macacos tratados com MPTP, neurotoxina que lesa especificamente os neurônios dopaminérgicos. Estudos eletrofisiológicos e de medida da atividade GABAérgica através da enzima ácido glutâmico descarboxilase também foram realizados, comprovando o aumento da atividade do globo pálido interno e da substância negra reticulada. Além disso, lesões no globo pálido interno e no núcleo subtalâmico, que determinam diminuição da atividade dos neurônios eferentes dos núcleos da base, melhoraram o controle motor nos macacos tratados com MPTP. Esses experimentos confirmam a atividade neuronal aumentada no núcleo subtalâmico e serviriam como base para o tratamento cirúrgico na doença de Parkinson (OBESO et al., 2000b). AVALIAÇÃO CRÍTICA DO MODELO, NA DOENÇA DE PARKINSON O modelo atual deu suporte às cirurgias terapêuticas que melhoram os problemas motores no parkinsonismo. Entretanto, este modelo não explica a fisiopatologia das anormalidades motoras observadas na DP, como por exemplo, os movimentos simples e automáticos como o piscar dos olhos, o balanço dos braços, as contrações musculares complexas, mas automáticas presentes na marcha, que podem estar comprometidas em diferentes graus. Esses exemplos evidenciam a dificuldade de explicar diferentes aspectos da acinesia e bradicinesia presentes na DP, baseados no aumento da atividade do globo pálido interno e da substância negra reticular. Outra análise deve ser feita em relação à rigidez, a qual acompanha a bradicinesia, e ao tremor, ainda mais complexo (OBESO et al., 2000b). O tremor de repouso, próprio da DP, melhora após lesão no núcleo intermediolateral do tálamo. No entanto, não aliviam outras características parkinsonianas. Agentes dopaminérgicos melhoram a bradicinesia e a rigidez, mas não o tremor. Ele está associado a descargas neuronais sincrônicas rítmicas em vários núcleos da base, como globo pálido externo, globo pálido interno, núcleo subtalâmico e tálamo (OBE- SO et al., 2000b). Ao bloquear-se a atividade neuronal em qualquer uma dessas estruturas, o tremor desaparece. Uma questão a ser esclarecida é como a deficiência de dopamina leva à atividade oscilatória nos núcleos da base. Descargas rítmicas lentas (menores que 2 hertz) são descritas em neurônios ligados ao núcleo subtalâmico e ao globo pálido externo (PLENTZ & KITAI, 1999). A membrana dos neurônios do núcleo subtalâmico parece torná-los capazes de descarregar de maneira repetitiva e de hiperpolarizá-los na presença de drogas GABAérgicas (WICHMANN & DeLONG, 1999). Assim, a deficiência de dopamina, agindo em diferentes partes dos núcleos da base, poderia aumentar a possibilidade de tais disparos acontecerem. Entretanto, o mecanismo pelo qual o tremor acontece, e como as terapias o afetam de forma diferente, como também outros efeitos motores não são explicados pelo atual modelo. Apesar dessas limitações, lesões ou estimulação profunda do núcleo subtalâmico e do globo pálido interno podem produzir melhoras consideráveis nos sintomas motores parkinsonianos. Tal efeito sugere que a hiperatividade do globo pálido interno e da substância negra reticulada leva ao desenvolvimento do parkinsonismo. Contudo, um exame mais detalhado revela que a situação é mais complexa do que a sugerida no modelo, pois uma série de experimentos metabólicos e neurofisiológicos sugere que a hiperatividade do núcleo subtalâmico, no estado parkinsoniano, não poderia depender somente da redução do tônus inibitório do globo pálido externo (BEZARD et al., 1999). Saúde em Revista 81 ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NÚCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENÇA DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

6 Figura 2. Representação esquemática das alterações ocorridas na organização funcional dos núcleos da base na doença de Parkinson, de acordo com o modelo de Alexander & Crutcher. Fonte: modificado de Alexander & Crutcher, 1990, pp CÓRTEX D 1 ESTRIADO D 2 TÁLAMO SNc GPE NST GPI / SNr MEDULA ESPINHAL Glutamato GABA Dopamina Nota: SNc: substância negra (parte compacta); SNr: substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico, D 1 e D 2 : receptores dopaminérgicos. Linha cheia = função exacerbada, linha interrompida = função diminuída. A atividade neuronal no globo pálido externo de macacos tratados com MPTP encontra-se diminuída. No entanto, análises metabólicas de atividade celular, como os níveis de expressão da enzima citocromo oxidase nessa estrutura, mostram um aumento, e não uma diminuição, dessa enzima em macacos tratados com MPTP ou roedores lesionados com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Também a expressão da enzima ácido glutâmico descarboxilase está aumentada ou normal (não reduzida) no globo pálido de animais lesionados com MPTP. Ao interpretar esses dados, deve-se considerar que registros celulares apresentam somente um pequeno número de neurônios, não refletindo necessariamente a atividade da maioria deles. Mas a verdade é que existe discrepância entre o que o modelo descreve e os resultados obtidos com os marcadores metabólicos. Uma explicação para essas diferenças poderia decorrer das conexões recíprocas existentes entre o globo pálido externo e o núcleo subtalâmico. Axônios do núcleo subtalâmico que projetam para o globo pálido externo formam colaterais finos altamente arborizados estabelecendo conexão sináptica com um grande número de dendritos e soma dos neurônios do globo pálido externo. Em contrapartida, os aferentes estriatais que se dirigem para o globo pálido externo têm um menor número de colaterais e estes estabelecem conexões sinápticas com o segmento proximal dos axônios dos neurônios do globo pálido externo. Esse arranjo sugere que o núcleo subtalâmico poderia exercer um efeito excitatório uniforme e amplo sobre o globo pálido externo, ao passo que o estriado poderia desenvolver ações inibitórias menos potentes sobre neurônios individuais. Como 82 SAÚDE REV., Piracicaba, 5(9): 77-88, 2003

7 conseqüência desse arranjo, a excitabilidade aumentada do núcleo subtalâmico na DP aumenta a atividade metabólica no globo pálido externo. Porém, a inibição causada pelo estriado desencadeia um efeito mais poderoso sobre a excitabilidade celular e diminuição na taxa de disparos neuronais (PARENT & HAZRATI, 1995). Outro aspecto importante a ser considerado é que o núcleo subtalâmico pode ser afetado por outras fontes que não o globo pálido externo, como o córtex sensório motor, o complexo talâmico centro mediano parafascicular e o núcleo pedúnculo pontino, o qual envia impulsos excitatórios para o núcleo subtalâmico (FEGER et al., 1997). Assim, a inter-relação entre globo pálido externo e núcleo subtalâmico assume um importante papel na fisiopatologia dos núcleos da base na DP, com a possibilidade de que ambos estejam afetados, levando à perda de equilíbrio funcional. Finalmente, o modelo para a organização dos núcleos da base, no estado parkinsoniano, necessita tomar em consideração que o núcleo subtalâmico e o núcleo pedúnculo-pontino enviam fibras que causam a excitação da substância negra compacta, podendo a hiperatividade dessas estruturas contribuir para o processo neurodegenerativo. Um suporte para esse conceito é que a perda celular na substância negra compacta é prevenida por lesões do núcleo subtalâmico, em roedores lesionados com 6- OHDA, e por lesão do núcleo pedúnculo-pontino, em macacos lesionados com MPTP (OBESO et al., 2000b). CIRCUITO DOS NÚCLEOS DA BASE E DISCINESIA INDUZIDA POR LEVODOPA Embora o tratamento com levodopa na DP permaneça como recurso de primeira linha, a longo prazo (em torno de 6 anos) surgem limitações no seu emprego, representadas por perda da eficiência e flutuações, ou seja, encurtamento ou inconsistência do efeito dessa substância sobre o desempenho motor. A levodopa induz ao aparecimento de movimentos involuntários anormais, em animais com deficiência de dopamina e em pacientes com DP, chamados de discinesias. As discinesias ocorrem como resultado da excessiva inibição nos neurônios estriatais, que se projetam para o globo pálido externo, ocasionando desinibição dos neurônios do globo pálido externo, inibição aumentada do núcleo subtalâmico e, conseqüentemente, redução dos impulsos excitatórios do núcleo subtalâmico. A atividade reduzida do núcleo subtalâmico gera atividade diminuída dos neurônios do globo pálido interno e substância negra reticulada (fig. 3). Com a diminuição da atividade desses neurônios, há uma redução dos seus efeitos inibitórios sobre os neurônios tálamo-corticais, provocando o aparecimento das discinesias (OBESO et al., 2000b; WINKLER et al., 2002). Esses eventos foram demonstrados por estudos eletrofisiológicos, em que se registrou atividade neuronal aumentada no globo pálido externo e diminuição na atividade de disparos nos neurônios do globo pálido interno, durante discinesia induzida por apomorfina, em macacos tratados com MPTP, ratos tratados com 6-OHDA e pacientes com DP (LOZANO, 2000; ZHU et al., 2002). Entretanto, estudos neurofisiológicos, metabólicos e clínicos sugerem que a discinesia induzida pela levodopa não deve ser atribuída exclusivamente ao aumento na atividade do globo pálido externo ou à redução na atividade do globo pálido interno (OBESO et al., 2000b; STEFANI et al., 2002). Estudos cirúrgicos mostraram que lesões ou estimulação cerebral profunda, através do implante estereotáxico de um eletrodo no núcleo subtalâmico ou no globo pálido interno, têm efeito antiparkinsoniano razoável, com redução das complicações motoras induzidas pela levodopa e atenuação das respostas motoras de curta duração (LIMOUSIN et al., 1998; LANG et al., 1997; LOZANO & CARE- LLA, 2002; PIERANTOZZI et al., 2002). A expressão da preproencefalina, substância indicadora da atividade dos neurônios que se projetam do estriado para o globo pálido externo, está aumentada na discinesia induzida pela levodopa. Esse aumento sugere inibição, e não excitação, do globo pálido externo. Uma possível explicação para isso é que a encefalina poderia reduzir a liberação de GABA, através de um efeito modulatório sobre os potenciais de ação, e os níveis aumentados de encefalina poderiam representar um efeito compensatório à excessiva estimulação de receptores D 2 pela dopamina (BROTCHIE, 2000). Nem todos pesquisadores conseguiram confirmar a associação entre o aumento da preproencefalina e o aparecimento de discinesias induzidas por levodopa. Entre eles, Quik et al. (2002) sugeriram que a expressão aumentada de RNA m para preproencefalina estriatal está associa- Saúde em Revista 83 ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NÚCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENÇA DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

8 da com a lesão da via nigroestriatal, mas não com o desenvolvimento de discinesias. Um argumento forte contra a atividade diminuída do globo pálido interno, como mecanismo primário para o desenvolvimento das discinesias induzidas pela levodopa, é o achado que a palidotomia, redutora da atividade do globo pálido interno, melhora a discinesia, ao invés de induzi-la (BARON et al., 1996; LANG et al., 1997). De acordo com o modelo da via direta, tal lesão pode aumentar o movimento tonicamente. Nesse caso, os pacientes apresentam suavização dos sintomas parkinsonianos, mas o melhor efeito observado é a redução das discinesias induzidas pela levodopa. Esses resultados não esperados podem decorrer de danos nos circuitos dos núcleos da base, em razão da terapia intermitente crônica com levodopa, sendo as discinesias induzidas pela levodopa capazes de derivar de padrões de disparos anormais nos neurônios, que constituem a saída de informações dos núcleos da base (OBESO et al., 2000b; STEFANI et al., 2002). Os neurônios do globo pálido interno que se projetam para o tálamo possuem um código sinalizador que informa sobre a seleção de programas motores corretos dos núcleos da base para regiões motoras do córtex. Esses padrões de disparos devem incluir outros fatores, além da freqüência de disparo, como a duração dos potenciais de ação e o grau de sincronização espacial e temporal. Transmitidos ao córtex, eles codificam a facilitação ou a inibição dos movimentos normais ou anormais, sugerindo que o rompimento desse padrão de disparo anormal no globo pálido interno contribui, mais do que a freqüência de disparo per se, para os benefícios advindos com a palidotomia (OLANOW & OBESO, 2000). Figura 3. Representação esquemática das alterações ocorridas na organização funcional dos núcleos da base, na discinesia induzida por levodopa. Fonte: modificado de Alexander & Crutcher, 1990, pp CÓRTEX D 1 ESTRIADO D 2 TÁLAMO SNc GPE NST GPI / SNr MEDULA ESPINHAL Glutamato GABA Dopamina Nota: SNc: substância negra (parte compacta); SNr: substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico; D 1 e D 2 : receptores dopaminérgicos. Linha cheia = função exacerbada. 84 SAÚDE REV., Piracicaba, 5(9): 77-88, 2003

9 Figura 4. Modelo atualizado da organização funcional dos núcleos da base. Fonte: modificado de BLANDINI et al., 1997, pp CÓRTEX D 1 ESTRIADO D 2 TÁLAMO SNc NST GPE GPI / SNr MEDULA ESPINHAL Glutamato GABA Dopamina Nota: SNc: substância negra (parte compacta); SNr: substância negra (parte reticulada); GPE: globo pálido externo; GPI: globo pálido interno; NST: núcleo subtalâmico; D 1 e D 2 : receptores dopaminérgicos. NOVOS MODELOS FUNCIONAIS PROPOSTOS PARA OS NÚCLEOS DA BASE Atualmente, o modelo clássico de organização funcional dos núcleos da base tem sofrido muitas críticas, por não conseguir explicar a função dos núcleos da base de maneira completa, tornando difícil a compreensão das patologias desses núcleos (BAEV et al., 2002). Uma das principais críticas diz respeito à segregação das vias estriatais, pois os neurônios espinhosos emitem colaterais, levando a uma interconexão sináptica entre as vias direta e indireta (YUNG et al., 1996). Somadas a essa, outras críticas apontam a necessidade da construção de um novo modelo. Não há dúvida que a organização dos núcleos da base é mais complexa do que a proposta no modelo clássico e que o efeito dual da dopamina sobre a via direta e indireta é difícil de ser entendido. Isso porque os receptores D 1 e D 2 coexistem nos neurônios estriatais e a dopamina atua primariamente para modular a interação entre glutamato e receptores dopaminérgicos, mais do que excitar ou inibir diretamente os neurônios estriatais (KOETTER, 1994). Esse modelo também exclui evidências de inervação dopaminérgica de regiões extra-estriatais, incluindo o globo pálido externo, o globo pálido interno, a substância negra reticular e o núcleo subtalâmico, além de desconsiderar o volume de receptores dopaminérgicos localizados fora do estriado (OBESO et al., 2000b). Da mesma forma, não explica o papel dos interneurônios colinérgicos estriatais, a existência de interneurônios dopaminérgicos estriatais, as diferenças anatômicas e funcionais entre os diferentes neurônios estriatais originados na matriz estriassomal e no estriossoma, a importância de outras regiões, Saúde em Revista 85 ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NÚCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENÇA DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

10 como o núcleo pedúnculo-pontino e o complexo talâmico centro mediano parafascicular, assim como a vasta colaterização axonal que interconecta os núcleos da base (PARENT, 1990; GON- ZALO et al., 2002). Desse modo, foi proposto um modelo atualizado da organização dos circuitos dos núcleos da base (fig. 4). Nesse modelo atualizado, o núcleo subtalâmico evidencia-se no circuito, ressaltando suas conexões recíprocas com estruturas, como a substância negra (parte compacta) e o globo pálido externo, e a modulação pelo córtex cerebral. Assim, a atividade dos neurônios desse núcleo pode ser afetada por outras estruturas, além do globo pálido externo, e a hiperatividade observada na doença de Parkinson, tanto no núcleo subtalâmico quanto no globo pálido interno, não decorreria unicamente do tônus inibitório da parte externa do globo pálido. As conexões recíprocas entre globo pálido externo e núcleo subtalâmico, inseridas no novo modelo, poderiam explicar por que, na doença de Parkinson, apesar da inibição dos neurônios do globo pálido externo, estudos bioquímicos e eletroencefalográficos evidenciam alta atividade metabólica nesse núcleo. O arranjo anatômico existente entre esses núcleos sugere que as conexões entre núcleo subtalâmico e globo pálido estejam exercendo um efeito excitatório geral, ao passo que o estriado gera um resultado inibitório mais forte, agindo sobre os neurônios individualmente (PARENT & HAZRATI, 1995). O modelo novo também evidencia a existência de projeções dopaminérgicas da substância negra (parte compacta) para o núcleo subtalâmico e dele de volta para a substância negra. Como a síndrome parkinsoniana resulta da falta de mecanismos compensatórios para estabilizar a rede dos núcleos da base, a inter-relação entre globo pálido externo e núcleo subtalâmico, e entre esse e a substância negra, provavelmente desempenhe um papel na patofisiologia da doença de Parkinson. Críticas ao Modelo Atual Apesar de o novo modelo responder algumas das questões levantadas pelos pesquisadores, permanece o questionamento de como a deficiência de dopamina poderia romper a fisiologia dos núcleos da base. Por exemplo, não apenas o núcleo subtalâmico, como ilustrado na figura 4, mas também o globo pálido (porções interna e externa) e a substância negra reticulada recebem projeções dopaminérgicas (JOEL & WEINER, 2000). Embora essas fibras sejam menos abundantes que as nigroestriatais, elas poderiam exercer um efeito regulador sobre o circuito interno dos núcleos da base. Desse modo, uma nova visão dos núcleos da base teria de levar em consideração que o funcionamento inadequado de um núcleo afeta dramaticamente os demais componentes de um circuito. Logo, além das alças motoras corticais-núcleos da base-corticais, é preciso tomar em conta a existência de circuitos internos, através dos quais a fisiologia dos núcleos possa ser assegurada mediante estabilização providenciada por mecanismos de retroalimentação. Finalmente, o núcleo pedúnculo-pontino, que recebe projeções do núcleo subtalâmico e, juntamente com este, projeta para a substância negra (parte compacta), estimulando-a, como também o núcleo talâmico parafascicular, que projeta de maneira individualizada para o núcleo subtalâmico e o estriado, devem ser estudados em detalhes nos estados normal, parkinsoniano e discinético, em um novo modelo. Por sua vez, o núcleo subtalâmico estimula os núcleos pedúnculo-pontino e parafascicular, sugerindo que essas estruturas funcionem de modo associativo, podendo desempenhar um papel importante na fisiopatologia da DP (FEGER et al., 1994; ORIEUX et al., 2000). CONSIDERAÇÕES FINAIS O entendimento da função dos núcleos da base na DP e na discinesia induzida pela levodopa é um desafio que vem se estendendo há anos. O modelo funcional do circuito dos núcleos da base parece ser mais complexo que o proposto por Alexander e Crutcher, fazendo-se necessário um novo modelo diante do grande número de questões anatômicas, funcionais, clínicas e experimentais não respondidas. Novos modelos poderiam contribuir incisivamente para o entendimento da participação dos núcleos da base na programação e execução de movimentos voluntários e do aparecimento de discinesias resultantes do tratamento da DP com agonistas dopaminérgicos e, acima de tudo, para a obtenção de terapias que reduzam os efeitos parkinsonianos, sem gerar complicações motoras futuras. 86 SAÚDE REV., Piracicaba, 5(9): 77-88, 2003

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