Keywords: Immunosuppressants. Rational use of drugs. Renal transplantation. Therapeutic drug monitoring.

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1 Controle Terapêutico no Transplante Renal: Estratégia de Promoção do Uso Racional de Imunossupressores Therapeutic Control in Renal Transplantation: a strategy to promote the Rational Use of Immunosuppressants Ana Paula Pereira Santos 1 & Dayde Lane Mendonça-Silva 2. ¹ Farmacêutica - Laboratório Central de Saúde Pública do Distrito Federal. Especialização em Gestão da Assistência Farmacêutica - Universidade Católica de Brasília em parceria com o Ministério da Saúde. CEP Brasília, Distrito Federal, paulinhaps2005@gmail.com ² Farmacêutica, Doutora, Universidade de Brasília. dayde@unb.com.br ABSTRACT -. The success of the organs transplantation is intimately related to selection of adequate immunosuppressant in appropriate dosis. However, significant intra and interindividual variability of immunosuppressive pharmacokinetics associated with its narrow therapeutic index and high toxicity underscore the need for individualization and optimization of therapy. Therefore monitoring of serum levels of immunosuppressive drugs has become an important resource for ensuring safe and effective therapeutic intervals. Thus, this paper aims to discuss about employment monitoring dose as a strategy to promote rational use of immunosuppressive agents based on literature data that demonstrated the reduction of toxicity and complications of immunosuppressive therapy and increased survival of graft, resulting in the reduction of overall costs to health. Keywords: Immunosuppressants. Rational use of drugs. Renal transplantation. Therapeutic drug monitoring. RESUMO -. O sucesso do transplante de órgãos está intimamente relacionado à seleção adequada do imunossupressor em doses apropriadas. Entretanto, a grande variabilidade intra e interindividual da farmacocinética dos agentes imunossupressores associada aos seus índices terapêuticos estreitos e alta toxicidade reforçam a necessidade da individualização e otimização da terapia. Portanto, a monitorização dos níveis séricos de imunossupressores tem se tornado um recurso importante para garantir intervalos terapêuticos seguros e eficazes. Neste sentido, este trabalho tem como objetivo discorrer acerca do emprego da monitorização da dose como estratégia para promoção do uso racional de agentes imunossupressores baseando-se em dados da literatura que demonstram a redução da toxicidade e das complicações da terapia imunossupressora bem como aumento da sobrevida do enxerto, culminando na redução dos custos gerais com saúde. Palavras-Chave: Imunossupressores. Uso racional de medicamentos. Transplante renal. Monitorização terapêutica. 1

2 INTRODUÇÃO Ao longo dos últimos 40 anos tem se observado o desenvolvimento de agentes imunossupressores mais potentes e eficazes, tratamentos bem sucedidos, com baixa incidência de rejeição aguda e aumento da sobrevida do enxerto em curto prazo. No entanto, em longo prazo, não se tem presenciado qualquer melhoria na sobrevida do enxerto (SHARMA et al., 2010). No primeiro ano de transplante, são reportadas taxas de sobrevida de 95% para enxerto de doador vivo e de 89% para enxerto de doador cadavérico e, após cinco anos, essas taxas decaem, respectivamente, para 80% e 67%. Sendo a toxicidade crônica, a principal razão para a redução da sobrevida do enxerto e está relacionada ao uso de inibidores da calcineurina, que incluem ciclosporina e tacrolimus (VICENTI et al., 2010). As complicações a longo prazo, como infecções oportunistas, diabetes, hipertensão, osteoporose, dislipidemia, distúrbios hematológicos e psiquiátricos, emergiram como questões importantes relacionadas à manutenção da saúde destes pacientes (MEIER- KRIESCHE et al., 2003; MANITPISITKUL et al., 2009). De fato, uma das causas de insucesso do transplante renal é a morte do paciente com enxerto funcionante em consequência de doenças cardiovasculares, infecções e doenças malignas (EVENEPOEL & VANRENTTERGHEM, 2001). Ademais, a combinação entre os imunossupressores e os medicamentos utilizados no tratamento das comorbidades pode aumentar o risco de interações medicamentosas, efeitos adversos e variabilidade da resposta aos fármacos (SÁDABA, 2006). Em adição, o emprego crescente de terapia combinada com dois, três ou mais agentes imunossupressores, caracterizados por perfis farmacocinéticos diferenciados e potencialmente capazes de influenciar um ao outro, pode contribuir para grande variabilidade inter e intraindividual na relação dose-concentração-efeito (GASTON, 2006). Portanto, a otimização das doses e dos esquemas terapêuticos de acordo com as especificidades individuais dos pacientes, a fim de manter a imunossupressão adequada com redução das rejeições agudas bem como da morbidade e mortalidade a longo prazo, é uma meta desafiadora no manejo clínico do transplante (KUYPERS et al., 2003). Neste sentido, a monitorização sérica de fármacos permite que a resposta clínica seja mais previsível e com menos efeitos tóxicos. Embora a resposta terapêutica se correlacione e dependa da concentração plasmática do fármaco, o uso de doses terapêuticas em intervalos regulares não garante níveis constantes em todos os pacientes, visto que devem ser levadas 2

3 em consideração as diferenças farmacocinéticas inerentes a cada usuário capazes de influenciar a biodisponibilidade do fármaco administrado e alterar o efeito terapêutico final (ROSSO et al., 2009). Portanto, a monitoração terapêutica é indicada, principalmente para fármacos com faixa terapêutica estreita, isto é, pequenas variações nas doses podem causar reações adversas graves; na presença de grandes diferenças metabólicas entre indivíduos e quando o sucesso terapêutico é difícil de ser distinguido das reações adversas (JOHNSTON & HOLT, 1999). Os fármacos ciclosporina e tacrolimus, considerados a base da terapia de imunossupressão e largamente usados em transplantes de órgãos sólidos, apresentam índice terapêutico estreito que lhes confere efeitos tóxicos bem documentados, alta variabilidade farmacocinética inter e intraindividual, além de correlação pobre entre dose e concentração plasmática, justificando a necessidade de monitorizações séricas regulares (PESTANA, 2001). Com a monitorização, a manutenção de concentrações séricas adequadas de imunossupressores garante melhor controle das doses administradas e a possibilidade de ajuste sempre que necessário, evitando o fracasso do transplante por rejeição do órgão em decorrência de doses subterapêuticas ou por intoxicação na presença de níveis séricos elevados, que ocasionaria aumento dos custos em saúde. Cabe ressaltar que promover o uso racional de medicamentos incorpora atividades de ética e economia, posto que minimiza os potenciais danos dos medicamentos e, ao mesmo tempo, os recursos alocados são geridos de forma a garantir a efetividade em prol da sociedade (RIGO & NISHIYAMA, 2005; MARQUES & ZUCCI, 2006). O paciente renal: terapias substitutivas e transplante renal Inicialmente, há que se entender a história pregressa de um indivíduo renal crônico. A falência renal é uma doença grave e ocorre de forma gradual e irreversível (LUVISOTTO et al., 2007; ROBERTO et al., 2008). De acordo com dados da Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN), patologias como glomerulonefrite, hipertensão e diabetes estão entre as principais causas da doença renal crônica (DRC) (SESSO & GORDAN, 2007). A SBN utiliza as taxas de filtração glomerular como critério para classificar os graus de insuficiência renal. Dessa forma, os pacientes candidatos às terapias renais substitutivas (TRS), que incluem diálise e transplante renal, apresentam taxas de função glomerular entre (ml/min/1,73m²), caracterizadas como grave diminuição, e taxas 15 (ml/min/1,73m²) representando a falência renal (SANCHO & DAIN, 2008). 3

4 As terapias substitutivas dialíticas, apesar de visarem à melhoria da qualidade de vida e ao aumento da sobrevida do paciente renal crônico, causam limitações significativas pela necessidade de tratamento contínuo, com realização de sessões de diálise prolongadas e frequentes durante a semana (TRENTINI et al., 2004). Isso leva o paciente a um estado de estresse físico e emocional com consequente isolamento social, impossibilidade de viagens prolongadas e dependência da Previdência Social. Ademais, durante a hemodiálise ou em decorrência dessa podem ocorrer complicações clínicas, como hipotensão arterial, câimbras, náuseas e vômitos, cefaléia, dor, prurido, febre, calafrios, diarreia e infecção, diminuindo o potencial dos benefícios do tratamento (CASTRO, 2001, TERRA et al., 2010). Por outro lado, o transplante tem sido apontado como melhor alternativa terapêutica em vários estudos por permitir ao paciente a reabilitação ao estilo de vida normal, podendo ser oferecido a todos os indivíduos que não apresentam contra-indicação, com os devidos esclarecimentos quantos aos benefícios e riscos (MANFRO & CARVALHAL, 2003; TERRA & COSTA, 2007). No Brasil, em 2006, a prevalência de pacientes em diálise por milhão da população (pmp) era de 383, totalizando em número absoluto de pacientes. Destaca-se ainda que, na ocasião, 95% do total de 619 centros de diálise eram conveniados com o SUS e 4,8% eram conveniados apenas com outras seguradoras de saúde privadas. Dos pacientes com doença renal crônica em estágio terminal, 90,7% recebiam tratamento por meio de hemodiálise e 9,3%, por diálise peritoneal (SESSO & GORDAN, 2007). No 1 semestre de 2006, o número de transplantes renais no país foi de 1.619, correspondendo a uma estimativa de transplantes no ano, ou seja, 17,6 transplantes pmp por ano. Deste total, 44,6% foram com doador cadavérico e 55,4% com doador vivo (ABTO, 2006) Ressalta-se que o Sistema Público de Saúde financia mais de 95% dos transplantes realizados no Brasil e também subsidia parte dos medicamentos imunossupressores para todos os pacientes (SANTOS, 2009). Em um estudo custo-efetivo realizado por Sesso e colaboradores (1990), foram comparados os custos por ano de sobrevida entre as seguintes terapias: US$ ,00 para a diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC), US$ ,00 para a hemodiálise hospitalar (HH), US$ 6.978,00 para o transplante renal com doador cadáver (TRDC) e US$ 3.022,00 para o transplante renal com doador vivo (TRDV). Quanto à avaliação da efetividade, optou-se pela sobrevida como medida para os resultados. O estudo foi realizado num período de dois anos e avaliado ao final de cada ano. Dessa forma, a taxa acumulada para o 2º ano de tratamento foi: DPAC, 90%; hemodiálise, 91%; transplante com doador vivo, 92%; e com doador cadáver, 70%. De forma semelhante, em análise de custo-efetividade 4

5 realizada por Sancho & Dain (2008), quando ajustado o valor pela qualidade de vida, o transplante demonstrou ser a terapia mais custo-efetiva. Embora o transplante renal possibilite uma economia significativa para o Sistema Único de Saúde e seja mais custo-efetivo para o paciente no que tange à qualidade de vida, diversas dificuldades são apontadas para sua efetividade como a insuficiência de doadores e problemas operacionais na captação de órgãos que implicam em maior tempo de espera na fila de transplantes, além de acompanhamento pós-transplante inadequado (MACHADO et al., 2008). Em 2006, havia cerca de 32 mil pacientes na lista de espera para realizar transplante renal (SBN, 2007). Frente ao exposto, após a realização de transplante renal, considerando todas as complicações cirúrgicas ou clínicas, todos os esforços devem ser conduzidos na tentativa de evitar rejeições agudas e crônicas do enxerto relacionadas à falha da terapia imunossupressora, seja por falta de acesso aos medicamentos e esquemas terapêuticos adequados ou por ausência e/ou inadequação da monitorização terapêutica. Medicamentos Imunossupressores utilizados no Transplante Renal No Brasil, a realização de transplantes renais se iniciou na década de 60. O esquema imunossupressor se baseava na associação de azatioprina e prednisona, cuja resposta terapêutica decorria mais em virtude do efeito antiinflamatório. Assim sendo, a imunossupressão inadequada era responsável pelo número elevado de rejeições agudas. A partir daí, surgiu como opção terapêutica à rejeição, a globulina antilinfocitária que, usada profilaticamente, reduzia a freqüência e a intensidade da rejeição aguda. Mas o grande avanço na área de transplante se deu somente na década de 80 com a introdução do primeiro inibidor de calcineurina, a ciclosporina (GARCIA et al., 2004). A combinação ciclosporina, azatioprina e corticóides tornou-se a base da terapia de manutenção. Na década de 90, o tacrolimus, também inibidor de calcineurina, foi utilizado pela primeira vez em transplante de fígado, e seu uso foi facilmente expandido para todos os transplantes de órgãos sólidos (TANTRAVAHI et al., 2007). Micofenolato mofetil (MMF), um inibidor reversível da iosina monofosfato desidrogenase, também foi aprovado como imunossupressor pelo FDA no mesmo período (EUROPEAN, 1995; SOLLINGER, 1995). O Ministério da Saúde, por meio da Portaria nº 221, de 01 de abril de 2002, da Secretaria de Atenção à Saúde (SAS), definiu um protocolo nacional para uso de medicamentos imunossupressores em transplante renal, iniciativa elogiável que busca 5

6 assegurar a eficácia e segurança do tratamento imunossupressor. Em seu escopo, apresenta definições e orientações à farmacoterapia nos casos de transplante renal ou de sua rejeição, classificados segundo a Classificação Internacional de Doenças (CID), respectivamente, em Z94.0 e T86.1(BRASIL, 2002). Especificamente, os protocolos clínicos recomendam, para a manutenção do transplante renal, a adoção do esquema ciclosporina + azatioprina + corticosteróides. Alternativamente, permite-se a substituição da ciclosporina por tacrolimus. Outra possibilidade é substituir a azatioprina por micofenolato mofetil ou sirolimus. A tabela I apresenta os agentes imunossupressores utilizados no transplante renal, conforme Portaria SAS MS nº 221/2002. Considerando a rejeição do órgão, desencadeada por fatores imunológicos, como a principal condição limitadora para o sucesso do transplante, esse protocolo visa o estabelecimento e manutenção do estado de imunossupressão bem como o tratamento dos episódios de rejeição baseando-se na monitorização sérica dos agentes imunossupressores com metodologias de mensuração disponíveis. E nos casos de indisponibilidade, o Ministério da Saúde recomenda vigilância dos efeitos adversos e biológicos quando avaliáveis. Quanto à interpretação dos resultados da monitorização, é necessário considerar outros fatores, a saber: a) compatibilidade nos antígenos do sistema de antígenos leucocitários humanos (HLA) entre doador e receptor, b) grau de sensibilização (porcentagem de resposta em painel de linfócitos), c) infecções ativas ou latentes, d) combinação de fármacos imunossupressores e e) período pós-transplante (BRASIL, 2002). Tabela 1 Agentes imunossupressores utilizados no transplante renal, conforme Portaria SAS MS nº 221/2002. Fármacos Agentes biológicos Azatioprina* Micofenolato Mofetil* Basiliximab Micofenolato sódico* Ciclosporina* Prednisona Daclizumab Sirolimus* Everolimo* Tacrolimus* Metilprednisolona* Anticorpo Monoclonal Murino Anti CD3 (OKT3) Globulina antilinfocitária Globulina antitimocitária *Medicamentos pertencentes ao Componente Especializado da Assistência Farmacêutica, conforme Portaria GM/MS nº 2.981/2009, atualizada pela Portaria GM/MS nº 343 de 22 de fevereiro de Custos das terapias imunossupressoras O Sistema de Informações Hospitalares (SIH) e o Sistema de Informações Ambulatoriais (SIA)/ Autorização de Procedimentos de Alta Complexidade (APAC), permitem conhecer informações referentes aos procedimentos de transplante e as suas principais despesas, no entanto ainda não se conhece o impacto econômico e a relação de custo-efetividade para diferentes esquemas terapêuticos utilizados na imunossupressão. Para 6

7 isto, é necessário reunir dados referentes a recursos econômicos, intercorrências clínicas, reações adversas e efeitos colaterais e, principalmente, as medidas de custo-efetividade, como sobrevida e qualidade de vida pós-transplante (GUERRA JÚNIOR et al, 2010). Utilizando como base esquemas terapêuticos com ciclosporina ou tacrolimus, Guerra Júnior e colaboradores (2010), realizaram uma coorte histórica de todos os pacientes transplantados no Brasil, no período de janeiro de 2000 a dezembro de 2003, com acompanhamento até dezembro de 2004, avaliando os gastos, no âmbito do SUS, com procedimentos destinados à realização e manutenção de transplante renal. No grupo com ciclosporina, participaram pacientes, e no grupo com tacrolimus, No período do estudo, o montante de gastos, a partir do transplante renal, com medicamentos imunossupressores foi de R$ ,80, representando cerca de 80% das despesas ambulatoriais e com medicamentos de alto custo registradas no sistema APAC/SIA. Inserida nas despesas ambulatoriais, a realização de dosagens de ciclosporina e tacrolimus representou em conjunto 3% do gasto total. Constatou-se, ainda, que os pacientes submetidos ao esquema imunossupressor que incluía tacrolimus apresentaram gasto total (R$77.684,96) superior ao dos pacientes que foram tratados com esquemas envolvendo a ciclosporina (R$61.278,32) (GUERRA JÚNIOR et al., 2010). Goulart (2007) realizou um estudo sobre o impacto econômico de um transplante renal doador vivo em Santa Catarina até o período de um ano após a intervenção cirúrgica, sob a perspectiva do SUS. O esquema terapêutico incluiu micofenolato mofetila, ciclosporina e prednisona. Do total de custos médicos diretos, R$ ,33, a imunossupressão representou 60% dos gastos totais anuais. É importante salientar que não foi contabilizado o custo da cirurgia de transplante e que, em geral, no primeiro ano pós-transplante, os gastos hospitalares tendem a ser mais elevados, ao contrário do que se observa a longo-prazo. Com o tempo de transplante, é significativa a redução das doses de fármacos para manutenção do enxerto, o que reflete em redução de custos da terapia medicamentosa. Toxicidade e reações adversas Apesar de todos os benefícios observados no estabelecimento do estado de imunossupressão e redução dos episódios de rejeição aguda, os inibidores da calcineurina apresentam potentes efeitos tóxicos. Entre eles, a nefrotoxicidade, que pode ocorrer devido à vasoconstricção da arteríola aferente resultando em redução da taxa de filtração glomerular, danos vasculares crônicos, como a ocorrência de hialinose arteriolar com eventual 7

8 vasculopatia obliterativa, e fibrose intersticial. Tais efeitos estão associados, principalmente, ao uso contínuo e a altas doses desses fármacos (PESTANA, 2001). Em contrapartida, no período pós-transplante, a manutenção do estado de imunossupressão requer doses de inibidores de calcineurina gradativamente mais reduzidas até sua estabilização. Isto em parte reduz a toxicidade desses fármacos, mas não a anula (TANTRAVAHI et al., 2007). A incidência de nefrotoxicidade associada ao uso de ciclosporina em pacientes transplantados renais é em torno de 25%. Quando aguda, pode ser revertida com redução da dose. No entanto, é de extrema importância o monitoramento regular da função renal e das concentrações séricas de ciclosporina para evitar danos renais irreversíveis que podem culminar com a falência renal, retorno à terapia dialítica ou morte do paciente (MATTOS et al., 2000). Níveis séricos superiores a 250 e 1000 ng/ml estão associados a nefro e hepatotoxicidade, respectivamente (AHFS, 1989). Independentemente da dose, reações adversas clinicamente relevantes podem ocorrer com o uso terapêutico da ciclosporina. A hipertensão arterial é a reação adversa mais comum, ocorre de forma leve a moderada em cerca de 50% dos transplantados renais. Outras reações adversas comuns incluem hirsutismo, hiperlipidemia, tremores e hiperplasia gengival. Em menos freqüência, síndrome urêmica hemolítica, hipertricose severa e diabetes. A neurotoxicidade é ocasionalmente relatada e, em geral, reversível com a redução da dose. Todavia, a existência de fatores de risco, tais como hipomagnesemia, hipocolesterolemia, febre, infecção, hipertensão, administração intravenosa e elevação rápida dos níveis de ciclosporina, podem desencadeá-la (TEXTOR et al., 1994; KUTKUHN et al., 1997; GARCIA et al., 2004). As principais reações adversas atribuídas a tacrolimus são hipertensão, diarréia e constipação que ocorre em cerca de 50%, 35% e 44%, respectivamente dos transplantados renais em uso do fármaco. A hiperlipidemia ocorre em cerca de 30% dos pacientes contra 38% quando comparado à ciclosporina. A hiperglicemia com incidência de 22% pode acometer até 70% dos pacientes, se for associado micofenolato mofetila à terapia. Outras reações que podem ocorrer com freqüência similar ou inferior são alopécia, dor no peito, prurido, rash, diabetes, hipercalemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, hiponatremia e distúrbios hematológicos, como leucopenia, leucocitose e trombocitopenia, além de disfunções hepáticas (STARZL et al., 1991; PIRSCH et al., 1997; GARCIA et al., 2004). No que diz respeito à toxicidade atribuída ao tacrolimus, a ocorrência de nefrotoxicidade em mais da metade dos pacientes é considerada um fator limitante para os pacientes tratados com esse fármaco. No entanto, nem sempre é possível atribuir à toxicidade 8

9 de tacrolimus a falência renal, por causa da terapia concomitante com outros medicamentos nefrotóxicos e a pré-existência de doenças como diabetes (STAATZ & TETT, 2004). As reações adversas causadas por sirolimus podem limitar algumas vezes o seu uso. Cerca de 30 a 50% do pacientes tratados com sirolimus relatam a ocorrência de reações adversas que incluem a hiperlipidemia, decréscimo de hemoglobina, artralgia, edema periférico, estomatite, distúrbios eletrolíticos e dispnéia. Além desses, pneumonite intersticial, uma séria reação adversa induzida por sirolimus, cuja ocorrência está especialmente associada com altas doses ou com altos níveis séricos de sirolimus. E apesar de não apresentar efeitos nefrotóxicos importantes, há fortes evidências de que quando coadministrado com inibidores de calcineurina piore a nefrotoxicidade desses fármacos, prejudicando a função renal na presença de proteinúria. Quanto à dislipidemia, esta normalmente pode ser controlada com o uso convencional de antilipemiantes (DUPONT & WARRENS, 2003; MORATH et al., 2007). A exposição ao ácido micofenólico, por sua vez, pode desencadear diversas reações adversas, principalmente sintomas gastrointestinais e mielossupressão (DAVID-NETO et al., 2005). A supressão da medula está relacionada com leucopenia, anemia ou trombocitopenia, enquanto os distúrbios gastrointestinais podem se apresentar em forma de êmese, diarréia, esofagite, gastrite e sangramentos no trato gastrointestinal. Estes efeitos adversos são considerados dose-dependentes e podem ser resolvidos ou atenuados com a redução ou com a descontinuidade temporária ou permanente da administração de micofenolato mofetila. No entanto, isto pode aumentar o risco de rejeição aguda do enxerto por causa de imunossupressão inadequada (PELLETIER et al., 2003). Azatioprina apresenta reações adversas similares às do micofenolato mofetila, como anemia, leucopenia e trombocitopenia. E apesar de apresentar menor custo, está associada a um maior risco de rejeição do enxerto. No entanto, têm-se proposto o início da terapia póstransplante com micofenolato, visto que nos primeiros meses há um maior risco de rejeição, e após a estabilização do enxerto, a substituição por azatioprina para redução dos custos de tratamento (EL-AGROUDY et al., 2009). Fatores que influenciam os níveis séricos dos imunossupressores Reconhecidamente, diversos fatores influenciam a farmacocinética e farmacodinâmica de fármacos e, consequentemente, seus níveis séricos, causando impacto negativo na imunossupressão e qualidade de vida do transplantado. Condições de saúde, uso concomitante 9

10 de outros medicamentos, fatores não genéticos (ex.: idade, gênero, peso), diferente expressão e atividade das enzimas metabólicas, formulação farmacêutica, intervalo terapêutico tempo dependente, dentre outros aspectos, podem determinar alterações nas concentrações séricas do fármaco no compartimento sanguíneo (PARK et al., 2009). Inibidores de calcineurina A influência do impacto da variabilidade genética na farmacocinética dos inibidores de calcineurina ainda não foi bem estabelecida, no entanto tem sido reportada, em pacientes que possuem o alelo variante CYP3A5*3 do gene CYP3A5, a ausência de expressão enzimática, resultando em níveis séricos elevados e necessidade de doses menores (ZAZA et al., 2009). Ciclosporina A ciclosporina ao se ligar à ciclofilina, receptor citoplasmático, inibe a ação da calcineurina-fosfatase, enzima chave na proliferação e ativação do linfócito T citotóxico (HOUSE et al., 2007). Possui um baixo índice terapêutico e uma marcada variação farmacocinética intra e inter-pacientes. Além disso, as conseqüências associadas à subterapêutica ou aos seus níveis tóxicos estão relacionadas, respectivamente, à rejeição e à nefrotoxicidade do enxerto (BARALDO & FURLANUT, 2006). Sua farmacocinética pode ser afetada pelo tempo pós-transplante, condições gastrointestinais, co-administração com alimentos, padrões lipoprotéicos, níveis do hematócrito, atividade das enzimas metabólicas do citocromo P450 CYP3A4, idade, etnicidade e terapia medicamentosa conjunta (DUMONT & ENSON, 2000). A ciclosporina em micro-emulsão comparada à fórmula convencional apresenta melhor absorção. Todavia, ainda que em diferentes graus, ambas apresentam significativa variabilidade farmacocinética intra e inter-individual que justificam o monitoramento terapêutico (BOURGOIN et al., 2005). A faixa terapêutica no plasma é de 100 a 300 ng/ml, utilizando o radioimunoensaio. Porém, a nefrotoxicidade do enxerto está associada com intervalos superiores a 250ng/mL (GORDON et al., 1985), enquanto que o risco de hepatotoxicidade se associa a níveis quatro vezes superiores, ou seja, a partir de 1000 ng/ml (AHFS, 1989). Tacrolimus 10

11 Os níveis terapêuticos de tacrolimus são controversos. Apesar de o consenso de monitoramento terapêutico de tacrolimus recomendar a faixa terapêutica de 5 a 20 µg/ml (JUSKO, THOMSON & FUNG, 1995), outros estudos sugerem um intervalo de 10 a 15 µg/ml para otimizar a terapêutica e minimizar eventos adversos (BOTTIGER, et al., 1999; UNDRE, et al., 1999). Da mesma forma, outro intervalo é sugerido por SHER, COSENSA & MICHEL (1997), que recomendam a manutenção dos níveis entre 5 a 15 µg/ml. Este último intervalo foi sugerido após realização de estudo multicêntrico, com 120 pacientes transplantados renais e em uso de tacrolimus, no qual observou-se que: pacientes com níveis de tacrolimus abaixo de 5 µg/ml apresentaram episódios de rejeição aguda em torno de 30%, com quase nenhuma toxicidade; ao contrário, pacientes com níveis superiores a 15 µg/ml apresentaram 3% de incidência de rejeição e 45% de toxicidade. Após rápida absorção, cerca de duas horas, a biodisponibilidade oral do tacrolimus é de aproximadamente 25%, com variabilidade inter-pacientes. Isto se deve em parte ao metabolismo extra-hepático intestinal pela CYP3A4 (UNDRE, 2003). A baixa solubilidade do fármaco e mudanças na motilidade do trato gastrointestinal também interferem significativamente na absorção de tacrolimus. Devido a sua forte afinidade pelos eritrócitos, as concentrações no sangue total são de 10 a 30% mais altas que no plasma. Cerca de 88% se encontra ligado a proteínas plasmáticas, principalmente, a α1-glicoproteína ácida, cujos níveis são aumentados no transplantado renal se comparados com indivíduos saudáveis (TSUNODA & AWEEKA, 2000). Dessa forma, sua distribuição no sangue pode ser afetada por níveis de hematócritos reduzidos e baixos níveis de proteínas plasmáticas, com conseqüente aumento da fração livre de tacrolimus, levando a uma subestimação dos resultados quando mensurados por imunoensaios enzimáticos que utilizam sangue total (BROWN et al., 2005). Por ser extensamente metabolizado pela CYP3A4 no fígado, disfunções hepáticas podem causar aumentos excessivos nos níveis de tacrolimus. Tais disfunções têm sido associadas à redução do clearance de tacrolimus em dois terços e ao aumento significativo de meia-vida (STAATZ & TETT, 2004). Por outro lado, o aumento do clearance do tacrolimus está associado positivamente ao tempo pós-transplante e ao uso concomitante de prednisona (ANTIGNAC et al., 2007). Fármacos inibidores do metabolismo de tacrolimus, como eritromicina e claritromicina, são associadas à elevação de suas concentrações séricas em até 6 e 4 vezes, respectivamente. Enquanto que fármacos indutores como rifampicina, fenitoína e fenobarbital podem reduzir seus níveis (TSUNODA & AWEEKA, 2000). 11

12 As concentrações séricas de tacrolimus são utilizadas como um marcador substituto à concentração de tacrolimus no sítio de ação. É conveniente realizar a coleta de sangue total por volta de 12 horas após a última dose (Cmin), pois o resultado é considerado altamente preditivo de exposição sistêmica à tacrolimus e usado para otimizar a terapia (UNDRE, 2003). Micofenolato mofetil (MMF) É uma pró-droga semi-sintética que, após absorção, é convertida ao metabólito ativo ácido micofenólico. Sua biodisponibilidade é de 94% com alta ligação às proteínas plasmáticas, aproximadamente 97%. O ácido micofenólico é biotransformado no fígado em ácido glucoronídeo micofenólico que é inativo, sendo 95% excretado na urina. O ácido micofenólico retorna à circulação enteropática e apresenta pico secundário 6 a 12 horas após a dose oral (TSUNODA & AWEEKA, 2000). A monitorização sérica do ácido micofenólico vem sendo empregada atualmente em vários centros médicos devido à alta variabilidade farmacocinética intra e inter-pacientes e por apresentar um índice terapêutico estreito. Sua concentração máxima parece ser aproximadamente 30 a 50% menor em recém-transplantados que em pacientes transplantados estáveis (tempo de transplante > 6 meses) (PAWINSKI et al., 2006). A elevação das concentrações séricas é acompanhada pela redução do clearance do ácido micofenólico. Isto se deve a uma combinação de fatores como a melhora do clearance de creatinina, aumento dos níveis séricos de albumina e hemoglobina, redução das doses iniciais de ciclosporina nos seis primeiros meses após o transplante (HEST et al., 2007). Além disso, o uso concomitante de outros fármacos pode influenciar seus níveis séricos. Por exemplo, tacrolimus pode inibir o metabolismo do MMF através do bloqueio da enzima UDP-glucoronosiltransferase, responsável pela sua conversão em metabólito glucoronídeo, enquanto que ciclosporina pode induzir seu metabolismo (CHRISTIANS et al., 2002). David-Neto et al (2005) demonstraram que pacientes sob terapia com dose fixa de MMF são freqüentemente sub ou super expostos ao ácido micofenólico, devendo portanto serem monitorizados independentemente do regime de imunossupressão empregado, visto que baixos níveis deste fármaco estão relacionados a episódios de rejeição aguda do enxerto e níveis elevados, à mielossupressão. Sirolimus 12

13 Sirolimus (rapamicina) é um imunossupressor macrolídeo que possui estrutura semelhante ao tacrolimus e se liga à mesma proteína (FKBP-12), no entanto seu mecanismo de ação é distinto (MAHALATI & KAHAN, 2001). É rapidamente absorvido em até duas horas, todavia sua biodisponibilidade oral é de apenas 14%. Devido a sua ampla variabilidade intra pacientes, observada entre as diferentes concentrações e o tempo requerido para estabilização dos níveis do fármaco no sangue, sugerem-se ajustes de dose para otimizar a terapia, sendo recomendada a monitorização para todos os pacientes com risco padrão de rejeição. A janela terapêutica de sirolimus é de 5-15ng/mL, utilizando sangue total e imunoensaio enzimático com micropartículas (DUPONT & WARRENS, 2003). Azatioprina O controle terapêutico se baseia na dosagem de nucleotídeos de tioguanina intraeritrócitos, metabólitos ativos da azatioprina e da 6-mercaptopurina. Tais metabólitos atuam como antagonistas das purinas, inibindo a síntese de proteínas, de RNA e de DNA, resultando em imunossupressão e toxicidade celular (PACHECO-NETO, 2010). Alterações em seus níveis estão relacionadas com a atividade da enzima tiopurina metiltransferase, responsável pelo metabolismo desses agentes. A baixa atividade dessa enzima eleva os níveis de azatioprina e 6-mercaptopurina causando sobredose e mielotoxicidade, enquanto que níveis elevados provocam uma excessiva produção do metabólito tóxico 6-metilmercaptopurina e deficiência de atividade imunossupressora (PACHECO-NETO et al., 2008). Outras considerações A monitorização sérica dos agentes imunossupressores requer coletas de amostras padronizadas para evitar doseamentos séricos inapropriados, raciocínios errôneos ou reajustes incorretos nas doses dos medicamentos. Esse princípio utiliza como base parâmetros farmacocinéticos, avaliados em níveis séricos, que são: pico ou concentração máxima (Cmax) e vale ou concentração mínima (Cmin). O pico se relaciona ao aumento dos níveis séricos após a administração e à concentração terapêutica adequada. E o vale, ao nível sérico antes da administração seguinte e com os fenômenos de acumulação e toxicidade (ALMEIDA & RODRIGUES, 2000). Sobre a metodologia analítica, há uma variedade de métodos disponíveis para mensuração sérica de fármacos, entre eles: a) a cromatografia líquida de alto desempenho, que apesar de produzir resultados precisos e específicos, é de difícil automatização e de custo 13

14 elevado; b) radioimunoensaio RIA está em desuso, exige equipamento específico e pessoal técnico especializado para manuseio e descarte de material radioativo, mas na década de 80 foi considerado uma opção importante à cromatografia; c) imunoensaio monoclonal com fluoresceína como marcador FPIA, é uma técnica mais moderna comparada ao RIA. Mais vantajoso por ser mais rápido, de fácil execução e com insumos mais estáveis; d) imunoensaio enzimático de multiplicação EMIT é a melhor técnica atual para a maioria das dosagens terapêuticas de imunossupressores, pois possui melhor sensibilidade e especificidade quando comparada ao RIA e ao FPIA, ademais, se torna mais econômica por apresentar uma curva padrão estável por até 30 dias, representando uma economia de até 30% com reagentes (LIN- WANG & MANRIQUE, 2002). Muitos estudos estão sendo conduzidos com imunoensaios, no entanto é importante esclarecer que os anticorpos que os constituem podem interagir com uma variedade de metabólitos da molécula-mãe, alguns biologicamente ativos e outros, não (BORROWS, 2007). Por essa razão e, também, pela variedade de fatores que podem afetar os resultados dos ensaios, é importante conhecer o seu impacto na monitorização para tomada de decisões. CONCLUSÕES O controle terapêutico deve ser entendido como uma ferramenta efetiva na promoção da saúde do transplantado renal, visto que apenas a administração do fármaco, em dose conhecidamente terapêutica, não é suficiente para garantir a eficácia e segurança da terapia medicamentosa. Nesse sentido, todos os esforços devem ser envidados para disponibilizar ao corpo clínico um serviço laboratorial competente, capacitado e envolvido com a melhoria do cuidado ao paciente renal. Analisando o papel da Assistência Farmacêutica, cujo principal objetivo é assegurar o uso racional de medicamentos, e resgatando a definição da Organização Mundial de Saúde (WORLD HEALTH ORGANIZATION, 1985) de que o uso racional de medicamentos ocorre quando o paciente recebe o medicamento apropriado à sua necessidade clínica, na dose e posologia corretas, por um período de tempo adequado e ao menor custo para si e para a comunidade, têm-se, portanto uma relação bem definida sobre o papel do controle terapêutico na garantia do uso racional de medicamentos. Dessa forma, a monitorização sérica de imunossupressores torna possível avaliar a biodisponibilidade do fármaco, que pode ser influenciada por uma gama de fatores ligados a sua farmacocinética, tais como idade, funções renal e hepática, tempo de transplante, uso 14

15 concomitante de outros fármacos, entre outros. Além disso, a identificação de níveis subterapêuticos ou tóxicos, relacionados, respectivamente, com episódios de rejeição e toxicidade, podem determinar intervenções médicas pontuais que melhoram a sobrevida do enxerto. Finalmente, a monitorização sérica deve ser implantada para todos os agentes imunossupressores responsáveis pelo estabelecimento do estado de imunossupressão, cujas concentrações séricas sejam significativamente influenciadas pela variabilidade farmacocinética, fatores genéticos e não genéticos, tendo em vista as consequências nocivas de níveis séricos indesejáveis. Outrossim, é necessário que o serviço médico-laboratorial possua pessoal técnico treinado, capacitado e consciente da importância do controle terapêutico, visto ser uma atividade multiprofissional que tem como objetivo principal oferecer ao paciente uma terapêutica medicamentosa mais eficaz e segura. REFERÊNCIAS 1. ABTO: Associação Brasileira de Transplante de Órgãos. Registro Brasileiro de Transplantes. Ano 12, n.1, 2006 jan/jun. 2. AHFS: American Hospital Formulary Service Drug Information. American Society of Hospital Pharmacists, Bethesda, MD, ALMEIDA, E. & RODRIGUES, M. Monitorização de Gentamicina e Vancomicina. Revista Portuguesa de Medicina Intensiva. 1: 1-10, ANTIGNAC, M. BARROU, B. FARINOTTI, R. et al. Population pharmacokinetics and bioavailability of tacrolimus in kidney transplant patients. Br J Clin Pharmacol. 64(6): , BARALDO, M. & FURLANUT, M. Chronopharmacokinetics of Ciclosporin and Tacrolimus. Clin Pharmacokinet. 45(8): , BORROWS, R. CHUSNEY, G. LOUCAIDOU, M. et al. Analysis of Factors Influencing Tacrolimus Levels and Imunoassay Bias in Renal Transplantation. J Clin Pharmacol. 47: , BÖTTIGER, Y. BRATTSTRÖM, C. TYDÉN, G. et al. Tacrolimus whole blood concentrations correlate closely to side-effects in renal transplant recipients. Br J Clin Pharmacol. 48: , BOURGOIN, H. PAINTAUD, G. BÜCHLER, M. et al. Bayesian estimation of cyclosporin exposure for routine therapeutic drug monitoring in kidney transplant patients. Br J Clin Pharmacol. 59(1): 18-27,

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