Doença Hemolítica Rh Aspectos Atuais. Profa. Dra Clea Rodrigues Leone Área Técnica da Saúde da Criança e Adolescente CODEPPS SMS São Paulo

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1 Doença Hemolítica Rh Aspectos Atuais Profa. Dra Clea Rodrigues Leone Área Técnica da Saúde da Criança e Adolescente CODEPPS SMS São Paulo

2 Doença Hemolítica Rh MORTALIDADE Manitoba 50% BAM-FMUSP 42,8% ( ) 1988) (n=20) USG, TIV Ext (1946) 25% 5% ( ) 1992) (n=58) Parto prematuro terapêutico (1958) 16% (1964) Amniocentese 4% (1995) (n=44) 13% (1985) 0,..% USG, TIP, TIV 2% (1995) Leone CR, 1996 Bowman JM, 1998

3 A1 Doença Hemolítica Rh ANTÍGENOS GRUPO SANGÜÍNEO RH (exon 7) (exon 7) 136 bp A2 A1 136 bp A2 RhD gen RhCcEe gen A3 186 bp A4 A3 Nenhum produto (exon 10) RhD negativo A1 (exon 7) 136 bp A2 RhCcEe gen A3 Nenhum produto Bennett PR e col,, 1993

4 Doença Hemolítica Rh Mãe Rh- e filho Rh+ Sensibilização materna Hemorragia transplacentária Transfusão sangue Rh +

5 hemácia + IgG S R E MACRÓFAGO fração Fc HEMÓLISE HIPOXIA PLACENTA EPO BAÇO ERITROPOESE EXTRA-MEDULAR ANEMIA FÍGADO ALTERAÇÃO DA ARQUITETURA FUNÇÃO CELULAR ALBUMINA PRESSÃO COLOIDOSMÓTICA ERITROPOESE MEDULAR NEUTROPENIA TROMBOCITOPENIA ERITROBLASTOS EDEMA ALTERAÇÕES CARDIO-VASCULARES HIPOPLASIA PULMONAR FISIOPATOLOGIA DA DH-Rh

6 DH-Rh - DIAGNÓSTICO História materna - Mãe Rh negativa sensibilizada - Pré-natal Tratamento fetal RN - T Sanguínea Rh positiva - T Coombs positivo - Hemograma : anemia, presença reticulocitose, formas jovens - Bilirrubinas : BI elevada

7 DH-RH - TRATAMENTO OBJETIVOS: ÊXITO: TAXA DE HEMÓLISE NÍVEIS DE BILIRRUBINA INDIRETA CORREÇÃO DA ANEMIA EQUILÍBRIO HEMODINÂMICO INTERVENÇÃO PRECOCE TERAPÊUTICA INTRA - ÚTERO

8 DH-RH - TERAPÊUTICA NEONATAL ANTES DO NASCIMENTO: Conhecimento prévio das condições de gestação Preparo: Sangue fresco O Rh- TS RN confirmado Papa de hemácias ph < 6,8 Hb > 13,0g% Na < 170 meq/l K < 7,0 meq/l

9 DH-RH - TERAPÊUTICA AO NASCIMENTO Reanimação (equipe experiente) Avaliação clínica do RN (gravidade ) Indicações EXT: RN com Hidropisia Fetal RN com sinais clínicos e laboratoriais Mãe com ant. perdas fetais/neonatais, DH-Rh ou sensibil. Ag D RN com BI >/= 4,0mg/dl e/ou Hb < 13,0g% Mãe sensibilizada Ag D

10 DH-RH - TERAPÊUTICA NEONATAL INDICAÇÕES DE EXT.: ATÉ 24 HORAS DE VIDA: BI > 0,5 mg/dl dl/h MAIS DE 24 HORAS DE VIDA: RN </= 1.800g: : BI > que 1% do peso de nascimento RN > 1.800g: : BI >/= 18,0 mg% REPETIR EXT: mesmos critérios

11 DH-RH - TERAPÊUTICA NEONATAL EXT INFUSÃO 1 U. PLAQUETAS MONITORIZAÇÃO Hb - HT Rt Plaquetas BTF Glicemia SUPORTE NUTRICIONAL MEDIDAS - EQUILÍBRIO TÉRMICO E HEMODINÂMICO

12 TRATAMENTO RN - HIDROPISIA FETAL Estabilização rápida das condições hemodinâmicas Punção da ascite e/ou do hidrotórax (S/N) Suporte respiratório (padrão respiratório estável) Monitorização PAS, PVC e Glicemia EXT papa de hemácias Correção da acidose (S/N)

13 TRATAMENTO RN - HIDROPISIA FETAL Vol. de infusão: restrição ( 60 ml/kg/dia ) Albumina a 25% ( 1g/kg ) Diuréticos ( furosemide - 1 mg/kg ) Controle rigoroso das cond.. hemodinâmicas: Se ICC: digitálicos e diuréticos PAS PVC Diurese

14 DH-Rh TIV Desafios Colestase hepática ANEMIA TARDIA

15 Doença Hemolítica Rh ANEMIA TARDIA -22 a -44 a semana vida - reticulócitos citos - Taxas hemólise - produção o progenitores eritróides ides EPO (?) Koenig JM e col,, 1989

16 Uso de EPO em RN DH-Rh Ohls RK e col, 1992 % % EPO Hematócrito Reticulócito Idade (dias)

17 Doença Hemolítica Rh Níveis de Hb,, Rt e uso de EPO em RN DH-Rh 2, Hemoglobina (mmol/l) 2 1,5 1 0,5 Contagem Rt (x10 9 /L) Sem Sem Tratamento Controle Ovali F e col,, 1996

18 EPO e Hb em RN DH-Rh TIU e s/ TIU Eritropoetina (U/I) Hemoglobina (g/dl) y = (-x/1.3066) r 2 = 0.45, p < 0.01 Dallacasa P e col, 1996

19 A B Hemoglobina (g/l) Transfusão entre grupos Rh <--3-->< >< >< > P< P=0.001 P=ns P=ns P=0.002 Evolução parâmetros eritropoéticos em DH-Rh Plasma EPO (mu/ml) P=0.02 P=ns P=ns C Reticulócitos (x10 9 ;L) P=ns P=0.004 P=ns P=ns Idade pós-natal (sem) Controle ABO Rh Hayde M e col,, 1997

20 COHb Hb (x10 4 L/g Hb) P= P= P=ns 12 P=ns Evolução indicadores hemólise Bilirrubina total (µmol/l) P= P= P=ns P=ns Controle ABO Rh Idade Pós-natal (sem) Hayde M e col,, 1997

21 Evolução Concentrações AC-Rh AC-Rh nos RN AC-Rh mãe (% valor inicial) Idade pós-natal ou sem após Rh IG-IV mães Hayde M e col,, 1997

22 Doença Hemolítica Rh PERSPECTIVAS ATUAIS Método detecção precoce TS RN mais sensível e menos invasivo Tratamento gestante IGIV Evolução a longo prazo

23 Bennett PR e col,, 1993 Determinação tipo Rh D fetal por PCR em células amnióticas Tipo Rh D bp 136 bp

24 Doença Hemolítica Rh Detecção Rh D fetal no plasma materno por PCR Intensidade da fluorescência Feto RhD - negativo Amplificação do ciclo Lo YMD e col,, 1998

25 Doença Hemolítica Rh TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINA taxa de hemólise Permite feto atingir Idade Gestacional TIV Ergaz Z e col,, 1995

26 Ballow M, 1994; NIH Consensus Conference, 1990 Tratamento gestante imuneglobulina MECANISMOS DE AÇÃO POSSÍVEIS Bloqueio receptores Fc sistema retículo-endotelial endotelial Modificação expressão e afinidade receptor Fc Interfere ligação imunecomplexos às células Precipitação imunecomplexos por excesso AC Neutralização do antígeno responsável produção AC função o supressora cél T atividade leucócitos citos periféricos ricos e NK célulasc Ligação o AC-anti-idiopáticos idiopáticos exógenos a endógenos

27 Ergaz Z e col,, 1995; Gottvall T e Selbing A, 1995; Porter TF e col,, 1997 Doença Hemolítica Rh TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINA Mecanismos benéficos Inibição síntese AC maternos (?) Bloqueio Fc - transporte AC placenta Bloqueio receptores Fc cél retículo- endoteliais maternas e fetais

28 Duhem C e col,, 1994; ASHP, 1992 Doença Hemolítica Rh TRATAMENTO GESTANTE IMUNEGLOBULINA Efeitos colaterais Reações 30-60min: febre, cefaléia, mialgia,, tremores, náuseas e vômitos, alter PAS,taquic,taquipnéia taquipnéia Raros: anemia hemolítica, alopécia e hipotermia Nenhum caso de conversão viral Contra-indicação: deficiência IgA Desvantagem: custo elevado $ 10,000 a 40,000 / gestação

29 Doença Hemolítica Rh TRATAMENTO RN IMUNEGLOBULINA Mecanismo? Hipótese : - IG ocupa receptores Fc céls SRE - Hemólise: Fc AC anti D superfície eritrócito Fc SRE Gottstein R, Cooke RW 2003

30 Revisão sistemática IVIG na DH-Rh 6 estudos controlados e randomizados EXT (2) duração fototerapia (2) número transfusões tardias (3) Sem efeitos adversos Dose : 0,5 g/kg precoce. Múltiplas (?) Gottstein R, Cooke RW 2003

31 Kumpel BM et al 2006 Doença Hemolítica Rh PROFILAXIA Ig anti D Mecanismo de ação Baço: >> clearance e destruição GVD+ Recomendações Impacto na DH-Rh

32 Doença Hemolítica Rh IMPACTO IMUNOPROFILAXIA UK (1990) - recomendação imunoprofilaxia 500 UI (IM) - 28 e 34 sem gestação Mulheres risco Sensibilização ( 1,12 % ) ( 0,28 % ) Mayne S e col,, 1997

33 Impacto Imunoprofilaxia Sensibilização Rh / 1000 nasc Rh - Ig Licenciada Desvio escalonado = 10,74 DP = 10 p>0,3 Observado Ajustado Ano Manitoba - Joseph KS e Kramer MS, 1998

34 Imunoprofilaxia Australia Agosto 99 Janeiro mulheres Rh Vol Hemor Feto-materna (VHF) citometria de fluxo Dose padrão 625 UI (125mg) vol > 6 ml - reforço Angustson BM et al 2006

35 Imunoprofilaxia Gestante Volume fetal % Dose < 2,5 ml 98,5% 250 UI (50 mg) < 1,0 ml 90,4% 2,5 a < 6,0 ml 1,1% reforço > 6,0 ml 0,4% reforço dose de 250 UI (50 mg) onde for possível medir o VHF Recomendação : dose de 250 UI (50 Angustson BM et al 2006

36 Evolução após TIV Doença Hemolítica Rh Holanda - Taxa mortalidade neonatal 5% ( 4 / 77 ) Estudo Alto Risco (<1500g) Normal n Período IG (sem) 35,0 30,1 39,3 P. Nasc/g Tempo seguimento (anos) 0, TIV 3,24±1,39 Hb (g/dl) 5,9± 1,9 Bilir. (mg/dl) 5,9± 3,5 Janssen H H e col, 1997

37 Duração fototerapia (d) Nº exsanguíneo-transfusão Nº de transfusões intra-uterinas Nº de transfusões intra-uterinas Número de TIU e duração da fototerapia e nº EXT Janssen H H e col, 1997

38 Janssen H H e col, 1997 EVOLUÇÃO Doença Hemolítica Rh n (%) Infecções Respiratórias frequentes 39 (56,0) Testes triagem auditiva anl 8/58 (13,7) Visão (lentes, estrabismo, catarata) 6 Exame neurológico Normal 64 (93,0) Disfunção Minor 2 (3,0) P. Cerebral 3 (4,0) Desenvolvimento Normal 58 (84,0) Retardo leve 6 (9,0) Retardo 5 (7,0)

39 EVOLUÇÃO Doença Hemolítica Rh Sem valor preditivo neurodesenvolvimento - Hidropisia fetal -NN o TIU probalidade anormalidades neurológicas - Asfixia perinatal (p < 0,05) - Hb (cordão umbilical) (p < 0,03)-6,3 g% 9,5g% Deficiência aos 2 anos - População normal - 6% - Alto Risco - 18% - DH-Rh -10,1% Janssen H H e col,, 1997

40 Doença Hemolítica Rh PROFILAXIA Detecção precoce Sobrevida alterações desenvolvimento abordagem intra-uterina e neonatal

41 DOENÇA HEMOLÍTICA ABO

42 SISTEMA ABO INCOMPATIBILIDADE MATERNO-FETAL Ag hemácia RN ausente na mãe IgM Mãe RN O A,B 15,9 % B A,AB 6,9 % A B,AB 3,6% nv BAM-HC DOENÇA HEMOLÍTICA Ac antiag hemácia RN IgG (IgG 1, G 2, G 3, G 4 ) Mãe O... RN A,B Hemólise/ Hiperbilirrubinemia Teste de Coombs + ( < 10% ) 22% ( Procianoy R, 1987) 22,2% ( Leone CR, 1989)

43 Doença Hemolítica ABO Quadro Clínico 150 RN ictéricos, sem terapêutica 1/3 BTF > 0,5 mg%/h Nível máximo BTF : 1 o d 10,0 % 2 o d 30,0 % 3 o d 40,0 % Kaplan 1971

44 DOENÇA HEMOLÍTICA SISTEMA ABO Hemólise extra-vascular IgG Baço : Hemácia + IgG...F c macrófago Deformidade membrana celular Esferócitos Destruição local eritrócitos ph e glicose

45 Doença Hemolítica Sistema ABO Mãe O e RN A ou B Sensibilização materna : alimentos, vacinas, bactérias, protozoários IgG 2 > IgG 1 e IgG 3 Antígenos A e B em células somáticas Locus antigênicos AB fetais : 600 a 700/ célula adultos : 26000/cél > distância

46 ANTICORPOS IgG Doença Hemolítica ABO - sub-classes IgG 1 e IgG 3 > poder hemolítico Fc atravessa placenta > aderência cél. Fagocíticas Baço - sub-classes IgG 2 e IgG 4 > inc. ABO Não induz destruição eritrócitos

47 Doença Hemolítica ABO Teste de Coombs Direto Falsos positivos IgG 2 e IgG 4 IgG 3 < hemólise > T. Coombs positivo Falsos negativos IgG 1 > hemólise < T. Coombs positivo

48 Teste de Coombs Direto positivo negativo IH-ABO DH-ABO IH-ABO Teste do Eluato DH-ABO % Leone CR, 1989

49 Lactato Desidrogenase ao nascimento na IH-ABO Controle 220 IH-ABO sem DH 238 DH-ABO 255 ui/ghb/min/37 o C Leone CR, 1989

50 Relação das isoenzimas H 4 /H 3 M na IH-ABO 100 controles IH-ABO sem DH D Hemolítica >1 Sensibilidade 87,5% Especificidade 100,0% Valor Preditivo (+) 100% Valor preditivo (-) 95,5% Leone CR, 1989

51 Eletroforese de isoenzimas de LDH A TI V I D A D E (%) RN Grupo Controle RN Grupo IH-ABO sem DH H 4 H 3 M H 2 M 2 HM 3 M 4 RN Grupo IH-ABO com DH Leone CR, 1989

52 Doença Hemolítica ABO Diagnóstico - Inc materno-fetal - Bilirrubina Indireta > limites fisiológicos -Hemograma - Lactato desidrogenase níveis superiores ao dobro do valor normal

53 Sarici SV et al RN-T Previsão DH-ABO Inc ABO 21,3 % DH BT(6 hv) > 4 mg/dl - > 6 mg/dl Sens - 86,2 % - 51,7% Espec- 64,5 % - 98,1% VPP - 39,7% - 88,2% VPN - 94,5% - 88,2% Fatores: Rt,T. Coombs,, irmão icterícia Limites : 3,3 a 6,5 mg/dl ( 6 h)

54 Doença Hemolítica ABO Recomendação Alta na presença de icterícia, após : - 72 horas de vida - Estabilização ou redução dos níveis de bilirrubinas - BT < 3,3 mg/dl na 6 a h vida

55 Doença Hemolítica ABO Recomendação Alta na presença de icterícia: -<48 < horas de vida - aval risco hiperbilirrubinemia nomograma e condições clínicas - nova aval < 72 horas após a alta AAP 2004

56 Freqüência da HTP Fetomaterna 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 3% 12% 45% 64% 1 Trim. 2 Trim. 3 pós- Trim. parto Bowman J, 1986

57 Sensibilização Materna sistema imunológico IgG anti-d Eritrócito fetal

58 Doença Hemolítica Rh HTP + macróf. linf. linf. IgM + transfusão + T B IgG + fração Fc ETIOPATOGENIA

59 Doença Hemolítica Rh Sistema imunológico materno SENSIBILIZAÇÃO MATERNA POR HTP + eritrócito fetal IgG

60 Transfusão intra- vascular Terapêutica Fetal Objetivos : corrigir anemia reduzir hemólise inibir eritropoese sangue O-O Ht % 40-50ml/kg agulha espinhal transdutor U/S

61 DH-Rh - QUADRO CLÍNICO leve: BI < 16 mg/ dl sem anemia sem tratamento moderada: BI mg/dl anemia moderada sem hidropisia fetal necessita tratamento grave: BI > 20mg/dl anemia hidropisia fetal hipoglicemia trombocitopenia colestase,, anemia tardia modificado Bowman,, JM, 1989

62 MEDULA STEM CELLS BFU-E CFU-E PRECURSORES ERITRÓIDES ERITROPOETINA HEMÁCIAS PRODUÇÃO ERITROPOETINA SENSOR O 2 CONCENTRAÇÃO DE Hb POSIÇÃO CURVA DE DISSOCIAÇÃO Hb CÉLULAS DE KUPFFER? PERITUBULAR MACRÓFAGO?

63 Doença Hemolítica Rh TIV e condições de nascimento Sim Não Hb (g/l) 13,6 11,9 0,126 Ht (%) 39,9 36,1 0,249 Rt (%) 3,13 9,65 0,0004 Plaquetas (mm 3 ) ,06 Bil total (mg/dl) 5,72 4,76 0,27 EPO (mu/ml) 25,1 3,6 0,027 ρ Carignani J e Leone CR, 1998

64 HEMOGLOBINA, HEMATÓCRITO E ERITROPOETINA EM SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL DE RN COM DH-Rh. Grupo I Grupo II Eritropoetina (mu/ml) r=0.26 p=0.32 r=0.50 p=0.03 Eritropoetina (mu/ml) r=0.26 p=0.31 r=0.37 p= Hemoglobina (g/dl) Hematócrito (%) Carignani J e Leone CR, 1998

65 Dagoglu T e col,, 1995 Doença Hemolítica Rh Tratamento RN imuneglobulina Bilirrubina total (mg/dl) Idade (h) Hematócrito (%) Idade (h) IGIV Controle