Alergia Alimentar. Temas de Pediatria

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1 Alergia Alimentar Temas de Pediatria Aderbal Sabrá, Professor Titular de Pediatria da Universidade Federal Fluminense. Professor de Gastroenterologia Pediátrica dos Programas de Pós-graduação da Universidade Federal do Rio de Janeiro e da Universidade Federal Fluminense. Chefe do Serviço de Pediatria e do Serviço de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital Universitário Antônio Pedro. Rafael Del Castillo - Professor Assistente de Pediatria da Universidade Federal Fluminense. Responsável pela Unidade de Paciente Externo do Serviço de Pediatria do HUAP da UFF. Docente do Serviço de Gastroenterologia Pediátrica do Professor Aderbal Sabrá. Selma Sabrá - Professor Assistente de Pediatria da Universidade Federal Fluminense. Docente do Serviço de Gastroenterologia Pediátrica do Professor Aderbal Sabrá. Kalil Madi - Professor Titular do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da UFRJ. Chefe do Laboratório de Anatomia Patológica do IPPMG. Pesquisador do CNPq. Endereço para correspondência: Prof. Aderbal Sabrá Rua Visconde de Piraja nº salas Ipanema - Rio de Janeiro - Brasil CEP.: Tel.: Fax.: O presente trabalho reflete esclusivamente o ponto de vista dos autores Indíce Introdução INTRODUÇÃO PARTE I PARTE II O uso de Fórmulas Infantis após o desmame ou sua utilização desde o nascimento quando falta o leite materno, é prática habitual em todo o mundo, como também entre nós. Crianças já de algumas gerações tornaram-se adultos sadios tomando o leite de vaca que antecede o uso dos alimentos sólidos e a adição de cereais. O uso precoce do leite de vaca pasteurizado acarreta, entretanto, perda gastrintestinal de sangue em todos os lactentes jovens que o consomem, chegando a perda fecal de ferro, por dia, a 0,9 mg nos lactentes anêmicos. Isto obriga o pediatra atento a recomendar o uso diário de ferro na dose de 0,3 a 0,9 mg/dia às crianças que consomem os diferentes tipos de leite de vaca. Afora este tipo de problema acarretado pelo uso precoce do leite de vaca integral, o pediatra precisa dominar com exatidão as grandes complicações que advêm da intolerância à lactose e da alergia à proteína do leite de vaca que, com freqüência, trazem estas crianças ao consultório do especialista. A segunda complicação é o escopo desta monografia, tendo sido estudada a Intolerância à lactose nos Temas de Pediatria nº 57 (publicados por Nestlé - Serviço de Informação Científica ). Neste trabalho pretendemos chamar a atenção para a

2 variável sintomatologia clínica que acompanha este problema - alergia à proteína do leite de vaca - bem como demonstrar através de sua fisiopatologia os caminhos que o pediatra tem a percorrer na busca do diagnóstico laboratorial e tratamento. Tipos de intolerância e de alergia alimentar: transitórias: alergia à proteína heteróloga, intolerância secundária à lactose. definitivas: doença celíaca, intolerância à lactose do tipo adulto. O presente trabalho está dividido em três partes. A primeira trata da alergia alimentar, sua patogenia, seus fatores desencadeantes, sua profilaxia e as bases fisiopatológicas do seu tratamento. A segunda parte trata extensivamente da alergia à proteína do leite de vaca e na terceira e última parte sugerimos a conduta no manejo dos nossos pequenos pacientes com alergia alimentar. PARTE I Alergia Alimentar A alergia alimentar ou alergia às proteínas heterólogas (APH) da dieta é bastante conhecida entre nós, podendo ser causada por quaisquer das proteínas de nossa dieta habitual, sendo mais freqüentemente devida às proteínas do leite de vaca, soja, ovo, trigo, carnes de vaca, de frango ou peixe, amendoim, milho, e mais raramente às proteínas contidas nos legumes, verduras e frutas [1]. Por ser a alergia ao leite de vaca a mais freqüente das alergias de origem alimentar em todo o mundo, e conseqüentemente, também entre nós, seu estudo servirá de modelo para o entendimento do estudo da intolerância às proteínas heterólogas. A alergia à proteína do leite de vaca (APLV) é uma forma de intolerância alimentar transitória, imunologicamente mediada por mecanismos de hipersensibilidade, que pode reproduzir-se na reexposição ao leite, enquanto os mecanismos de hipersensibilidade estiverem em atividade. Não devemos confundir a APLV com outros tipos de intolerância alimentar desencadeados por mecanismos não-imunológicos específicos como deficiências enzimáticas (ex: deficiência de lactase), efeitos farmacológicos (ex: cafeína), liberação de histamina (ex: marisco), irritação direta (substâncias ácidas) e contaminação tóxica (ex: bactérias ou agentes químicos) [2,3,4]. A alergia alimentar decorre de uma reação imunológica dentro do trato digestivo, gerando sintomas após a ingestão do alimento que desencadeia os mecanismos da resposta alérgica. Os sintomas aparecem no trato digestivo, na árvore respiratória, na pele ou por todo o organismo de forma abrupta ou insidiosa, na dependência do mecanismo imune-mediador [5,6].

3 Dentre todos os sintomas da APLV nos chama mais a atenção a diarréia crônica que resulta de alterações múltiplas no tubo digestivo agredido pela reação alérgica. São alterações importantes da permeabilidade epitelial, da mucosa atrófica, com deficiência enzimática e proliferação bacteriana intraluminal. Embora o mecanismo desencadeante seja a reação alérgica intra-epitelial, começando pelas respostas de alteração da permeabilidade seguidas de enteropatia, logo se estabelecem a deficiência enzimática e a proliferação bacteriana intraluminal [7]. A manutenção da dieta com proteína alergênica mantém em atividade o processo de agressão epitelial com agravamento sempre crescente da disfunção digestiva. A diarréia se agrava, a má absorção torna-se evidente e a desnutrição passa de marginal a aparente. A função digestiva se deteriora de tal modo que podemos chegar à insuficiência digestiva com quadro de diarréia protraída (diarréia intratável dos autores ingleses) [8]. Várias proteínas já foram relacionadas como causa de alergia alimentar, destacando-se, entre elas, a do leite de vaca, da soja, do trigo, do frango, do arroz, do peixe, do ovo, da batata, da cenoura e mais recentemente, entre nós, do aipim [9,10,11,12]. No Rio de Janeiro, estudando crianças com diarréia crônica decorrente de intolerância alimentar, encontramos como principais proteínas alergizantes, por ordem de freqüência [12], as contidas nos seguintes alimentos: - leite de vaca - soja - trigo - ovo - leite de cabra - carne de vaca - carne de frango - carne de peixe - carne de cabrito - carne de coelho - carne de rã - batata - banana - cenoura - arroz - aipim Resposta Imune na APLV O epitélio gastrointestinal funciona como uma importante barreira contra a absorção de macromoléculas, sendo auxiliado pela acidez gástrica, pelas enzimas proteolíticas do suco pancreático, pela lactoferrina, pelo muco, lisozima e interferon, pela microflora intestinal normal e pela mobilidade. O tecido linfóide entero-associado (TLEA) é um dos principais componentes do sistema imune do organismo e é constituído de quatro unidades anátomo-funcionais inter-relacionadas [13]: 1) Placas de Peyer. 2) Plasmócitos e linfócitos na lâmina própria. 3) Leucócitos intra-epiteliais nos enterócitos. 4) Gânglios linfáticos mesentéricos. Entre todas as imunoglobulinas humanas encontradas nas secreções mucosas, predomina a IgA na sua forma secretória, exceto em neonatos. A IgA depende da incorporação do componente

4 secretório existente na membrana basolateral do enterócito para ser secretada na superfície epitelial. As Placas de Peyer são recobertas por epitélio composto de células M (células membrana/microdobras) especializadas em transportar macromoléculas da luz e apresentá-las aos linfócitos. Após estimulação antigênica, uma proporção de linfócitos T e B deixa as placas de Peyer através dos linfáticos intestinais e via gânglios mesentéricos e canal torácico migra para a circulação sistêmica. Daí localizam-se nas mucosas das vias respiratórias, na mucosa conjuntival, nas mamas, nas vias urogenitais e também retornam à lâmina própria e aos enterócitos. A maioria dos linfócitos T da lâmina própria são do fenótipo CD4 (auxiliar) enquanto que o tipo CD8 citotóxico-supressor predomina na célula epitelial [5]. Os eosinófilos participam das respostas imunes mediante mecanismos ainda não esclarecidos e correlação não definida. A resposta imune demonstrada pelo aparecimento de IgG circulantes e IgA nas mucosas ocorre em todas as crianças em contato com a proteína do leite de vaca, sendo tão mais intensa quanto mais precoce for a introdução da proteína. A IgG alcança o pico máximo 3,6 semanas após a introdução da proteína, enquanto a IgA circulante só alcança o pico máximo na infância tardia. A alteração da permeabilidade da mucosa pode ser primária se for devida a um número aumentado de células M ou secundária a uma enteropatia aguda ou crônica, levando à entrada excessiva de antígenos. Um defeito na imunidade local por imunodeficiência passageira ou imaturidade do sistema imunológico da mucosa resulta na sensibilização à proteína [14,15]. Estudos realizados por KUITUNEN e cols. [16] que utilizaram métodos radiativos para medir a antigenicidade de várias frações protéicas do leite de vaca através da precipitação de anticorpos, demonstraram maior resposta contra a albumina sérica bovina, seguida da alfa-globulina e da caseína. GOLDMAN e cols. [17] em 1963 e KUITUNEN e cols. [16] em 1975, mediante a utilização do teste de provocação com frações protéicas purificadas do leite de vaca e observando as reações clínicas, concluíram que a beta-lactoglobulina, seguida da caseína, apresentaram maior índice de positividade. Não foi observada associação entre uma manifestação clínica e a fração protéica usada no teste de provocação. Composição Protéica do Leite de Vaca A concentração de proteínas no leite de vaca é aproximadamente três vezes maior do que no leite humano, sendo que a caseína compõe 80% das proteínas no leite de vaca. A concentração protéica no soro do leite coalhado é similar. O leite de vaca contém -lactoglobulina que não está presente no leite humano e parece ser a principal responsável pela alergia ao leite de vaca, embora outras proteínas tenham sido descritas como antigênicas. O leite humano contém o dobro da concentração de -lactalbumina do leite de vaca. A albumina sérica bovina é encontrada em teores de 1 a 2% no leite de vaca (LV), tendo também poder antigênico. Fisiopatologia da Resposta Enterocitária Os achados fisiopatológicos que geram o estado de má absorção e a diarréia crônica na intolerância alimentar decorrem, inicialmente, das reações imunes dentro do epitélio digestivo. A reação antígeno-anticorpo ocorre com fenômenos inflamatórios associados, aumentando a permeabilidade epitelial a macromoléculas. Temos evidenciado isto com a constatação da elevação imediata da alfa-1-antitripsina fecal. Estabelece-se, assim, um quadro de síndrome perdedora de proteínas.

5 Em seguida observamos as repercussões sobre o epitélio digestivo onde o edema inflamatório inicial dá origem a uma vilosidade atrófica com uma lâmina própria alargada e superpovoada por linfócitos, plasmócitos e eosinófilos. Além da deposição de gorduras temos observado uma dilatação dos linfáticos da lâmina própria e aumento dos linfócitos intra-epiteliais. Estabelece-se, assim, uma enteropatia crônica [18]. Nos últimos 20 anos realizamos mais de 4 mil biópsias (Fig. A e B) em pacientes com intolerância alimentar e realizamos tantas outras dosagens de alfa-1-antitripsina fecal, o que nos permitiu estabelecer uma relação quase direta entre ambas as verificações em pacientes portadores de diarréia crônica e alergia alimentar [19]. (FIG. A e B - Foto de biópsia duodeno-jejunal) (A). Corte histológico de mucosa jejunal com leve atrofia vilositária (grupo II) mostrando discreta hipercelularidade da lâmina própria e alguns linfáticos basais dilatados. HE, médio aumento. B. Corte de mucosa jejunal com atrofia moderada, exibindo ainda vilosidades, porém menores que as criptas que são heper-regenerativas (grupo III); na lâmina própria hipercelularidade igualmente moderada. HE, médio aumento. Depois de estabelecida a enteropatia, a atrofia vilositária aumenta, podendo chegar ao achatamento total em extensões variáveis do tubo digestivo [20]. Com as lesões dos enterócitos ocorre deficiência dos sistemas enzimáticos, principalmente quando, concomitantemente, já se estabeleceu a desnutrição. Além de se encontrarem diminuídas quantitativamente pela atrofia que se instala, estas células do topo vilositário encontram-se imaturas, contendo baixo teor de dissacaridases, especialmente de lactase. Nestes pacientes, as provas de tolerância aos açúcares encontram-se alteradas. Estabelecido o ciclo vicioso, as bactérias intraluminais proliferam e passam a constituir também outro fator de perpetuação da enteropatia inflamatória crônica. Quando na proliferação predominam naturalmente os anaeróbios, as provas de tolerância à maltose estarão particularmente comprometidas pela afinidade destas bactérias pela maltase.

6 Os fatores desencadeantes da reação alérgica já bem definidos são os que facilitam a penetração das proteínas no epitélio digestivo. Entre as situações facilitadoras estão a diarréia aguda infecciosa, a síndrome pós-enterite e a intolerância ao leite de vaca [21,22]. Em nossa experiência, outros fatores de facilitação são a "Síndrome do Intestino Contaminado" e principalmente a "Enteropatia pós-contaminação" e a "Enteropatia Ambiental" [7]. Fatores Desencadeantes da Resposta Imune Vários fatores relacionados estão presentes na resposta alérgica e dependem do antígeno agressor, da integridade do tubo digestivo e da resposta individual. Fig. 1 - Fatores desencadeantes da resposta imune, in: Sabrá, A. Diarréia Aguda e Crônica, 4ª ed. Ed. Cultura Médica, Rio de Janeiro, Capacidade digestiva: A presença de enzimas proteolíticas quantitativa e qualitativamente normais diminui o risco de absorção de macromoléculas. Resposta individual: Não existe um fator genético definido, embora seja freqüente a história familiar de atopia. Imunidade local: A imunodeficiência transitória de IgA secretória por prematuridade ou desnutrição tem sido relacionada com alergia ao leite de vaca, enquanto a deficiência seletiva de IgA permanente está associada com doença celíaca. Integridade da mucosa intestinal - A lesão da mucosa após enteropatia favorece a absorção de antígenos. Concentração de antígenos na dieta e antigenicidade - O leite de vaca comum tem uma concentração protéica total maior do que os leites infantis que contêm concentração total de proteínas semelhante à do leite humano. A diferença na concentração das frações protéicas, porém, vai determinar sua antigenicidade. O elevado teor de IgA secretória no leite materno age como uma barreira imunológica contra os antígenos do alimento. A introdução da alimentação artificial aumenta a incidência de alergia, principalmente em crianças com história de atopia, sendo as primeiras semanas de vida o período crítico para o desenvolvimento da hipersensibilidade. A proteína do leite de vaca pode passar através da placenta e ao leite materno quando está presente na dieta da mãe durante a gestação e amamentação. Uma vez que a proteína agressora desencadeia a reação alérgica, esta ocorrerá através dos mecanismos de hipersensibilidade, provocando resposta clínica nos intestinos ou à distância. Idade e pinocitose: É mais comum o aparecimento de alergia alimentar até 3 anos de idade, possivelmente por imaturidade da mucosa intestinal. A criança de baixa idade, principalmente nos primeiros 6 meses de vida tem pinocitose aumentada, suscitando maior sensibilidade às macromoléculas absorvidas por este mecanismo. Na presença dos fatores desencadeantes, a entrada parcial ou maciça dos alérgenos vai depender de sua concentração na dieta e da capacidade funcional preservada do epitélio de digeri-los

7 naquele momento. O tipo de resposta local vai depender da capacidade de reação do paciente de acordo com sua resposta imune e da antigenicidade da proteína ingerida. Bases Fisiopatológicas da Profilaxia e do Tratamento Medidas profiláticas para a prevenção da alergia alimentar dependerão do entendimento desta fisiopatologia. Pacientes acometidos por afecções que constituem fatores desencadeantes devem receber, temporariamente, uma dieta hipoalergênica até que se restabeleça sua função digestiva. Situações que colaboram para retardar a recuperação funcional pedem dietas por períodos mais longos como acontece com os desnutridos. Pacientes que têm predisposição para resposta imune alterada, como ocorre nos atópicos, pedem dietas especiais com hidrolisados protéicos ou fórmulas infantis hipoalergênicas. A "ciência" no tratamento de recuperação está no reconhecimento da função digestiva e na avaliação da resposta individual. Nossa experiência mostra que a volta à função digestiva normal passa pela recuperação das atividades enzimáticas, pela descontaminação intraluminal, seguidas de normalização do padrão vilositário epitelial. Restam, por fim, a inflamação e a normalização da transferência das macromoléculas que só consideramos inativada quando a alfa-1-antitripsina fecal cai aos limites da normalidade. A total recuperação é função do tempo [23,24]. A avaliação da resposta individual permitirá a reintrodução gradativa dos alimentos, dos menos até os mais alergizantes. Com as verificações seriadas da alfa-1-antitripsina fecal a cada nova proteína testada, associadas à avaliação clínica do paciente, chegamos, pari passu, à dieta livre. Neste caminho para a saúde o paciente estará sempre assintomático e com a função digestiva normal. Caso apareçam sintomas de qualquer origem para uma determinada proteína e a alfa-1- antitripsina fecal se altera, para este particular nutriente o paciente ainda tem rejeição. Voltamos à dieta anterior, aguardamos nova normalidade da alfa-1-antitripsina fecal e prosseguimos na tentativa da dieta livre. O tempo de recuperação é individual. A grande maioria dos pacientes estará curada com 6 meses de dieta hipoalergênica. Infelizmente, para aqueles que são extremamente alérgicos a cura pode ser demorada e só ocorrer após os 2 anos de idade. Outros têm que esperar mais tempo, até o início da adolescência, principalmente quando sua alergia é mediada por IgE. Como regra, as respostas do tipo imunocomplexo IgG-IgM são de curta memória e as mediadas por IgE, de longa duração. Casos de imunidade celular podem persistir por toda a vida. Temos observado na clínica um tipo de resposta que se caracteriza inicialmente por sintomas gastrintestinais nos dois primeiros anos de vida. Os pacientes são corretamente tratados e têm alta. Em "follow up" futuro, após 1 a 2 anos de "cura", alguns pacientes estão com estatura e peso comprometidos; quando muito, apresentam história de anorexia e ao exame clínico mostram palidez cutânea. Não raro, também exteriorizam a "síndrome tensão-fadiga". Estes são alguns achados comuns em pacientes desde a idade pré-escolar até a adolescência. Uma reavaliação da função digestiva nesta época comprova a repetição dos achados anteriores: enteropatia inflamatória crônica, intolerância aos dissacarídeos, contaminação luminal e inflamação local com alteração da permeabilidade e síndrome perdedora de proteínas. Nova dieta hipoalergênica traz resultados tão espetaculares como os conseguidos na primeira infância. Até a nova alta o paciente é submetido ao mesmo esquema de dieta e evolui bem. Estes achados nos têm colocado diante das seguintes indagações: a recorrência foi novamente causada por fator desencadeante? ou foi por que a alergia à proteína alimentar é uma doença crônica que ocorre em surtos e que tem na criança e no jovem um substrato anátomo-patológico de enteropatia inflamatória crônica com quadro clínico de alergia alimentar e que no adulto jovem, quando mal tratada, dá origem à doença inflamatória crônica? Todavia, ainda não temos estas respostas.

8 O erro de avaliação diagnóstica que mais freqüentemente encontramos em nossa casuística está nos pacientes com alergia alimentar que cursam sem quadro clínico exuberante, sem importantes sintomas gastrintestinais mas que apresentam queda discreta e persistente da curva de peso, iniciando lentamente um quadro de desnutrição marginal. Com o passar do tempo também o crescimento será comprometido. Palidez e anorexia são a queixa principal. O segundo erro diagnóstico encontra-se no grupo de pacientes que apresentam, como quadro clínico principal, sinais e sintomas extradigestivos. O pediatra custa a reconhecer, por exemplo, a origem alimentar de uma pneumonia de repetição. Outro exemplo comum, para nós, é a bronquite e a criança encatarrada, com excesso de secreção das vias aéreas superiores. O pediatra prefere pensar em refluxo gastroesofagiano (RGE), esquecendo do diagnóstico de alergia alimentar. Não raro essas crianças têm Raios-X sugestivo de RGE mas só se curam do problema quando submetidas a uma criteriosa dieta hipoalergênica. Não gostaríamos de encerrar esta introdução sem nos referirmos às grandes dificuldades existentes no manejo destes pacientes. Falta na literatura médica um padrão que determine quando e como reintroduzir as proteínas da dieta hipoalergênica, além de sua troca. Os trabalhos mais avançados de que dispomos falam vagamente de parada da administração da proteína e só voltam a mencionar sua volta após a cura. Contudo, falta informação sobre como isto ocorre e qual o tempo de tratamento. Diante desta indagação desenvolvemos um critério de avaliação de cura através da alfa-1- antitripsina fecal. A sua normalização significa ausência de transferência bidirecional de macromoléculas no trato digestivo. Consideramos este momento adequado para experimentarmos uma nova proteína e assim caminhamos sucessivamente para a dieta normal e livre. Reconhecemos que é um caminho longo. Quando a alfa-1-antitripsina fecal se eleva com a introdução da nova proteína, surgindo concomitantemente um quadro clínico sugestivo, somos levados a supor que o paciente é alérgico a essa proteína que, portanto, deve voltar à dieta só 6 meses depois. Propusemos, então, a alfa-1-antitripsina fecal como indicador seguro e de alta sensibilidade para o acompanhamento de nossos pacientes com alergia alimentar, do diagnóstico à alta. No curso do tratamento proposto nossos pacientes apresentaram-se em perfeito estado de saúde, com o melhor dos rendimentos quanto ao crescimento das curvas de peso e altura e totalmente assintomáticos. Paradoxalmente, porém, e apesar do estado de saúde perfeito, em rigorosa dieta. Nesta hora não raro recebemos a queixa de mães que não mais suportam a indagação das "comadres": por que esta dieta para uma criança tão saudável? Sempre contestamos, em apoio à mãe, que a cura está próxima e que só depois de resultados normais com todas as proteínas é que estaremos autorizados a indicar uma dieta livre. Para a mãe torna-se difícil resistir à ponderação de que o filho nada tem, quando esta parte de um pediatra mal informado. Trata-se de um erro médico inaceitável para o nível atual de conhecimento sobre o curso natural da doença alérgica nos pequenos pacientes. Os pacientes que se encontram "normais" em decorrência da dieta rigorosa a que estão submetidos inicialmente respondem bem à liberação total da dieta. Mas o tempo mostra que essa liberação intempestiva, com altos níveis de alfa-1-antitripsina fecal, acaba por precipitar a recorrência precoce da doença, às vezes de forma insidiosa que se reflete a longo prazo no crescimento do paciente. São as crianças que crescem "normais" com desnutrição marginal e que apresentam sintomato-logia pouco expressiva de intolerância alimentar, ressaltando-se a anorexia e a palidez. Alguns pediatras tomam esta alternativa inadequada. Na parte II deste trabalho aprofundam-se os conhecimentos sobre a APLV para que se evitem estes tipos de erros. BIBLIOGRAFIA 01. Sabrá A: Alergia alimentar, in Sabrá, A., ed., Diarréia aguda e crônica em Pediatria, 4a. ed., Ed. Cultura Médica, Rio de Janeiro, 1944:

9 02. Del Castillo R. e Sabrá A.: Alergia ao leite de vaca, in Sabrá A.,: Diarréia aguda e crônica em pediatria, 4a. ed., Ed. Cultura médica, Rio de Janeiro, 1994: Sabrá A. e cols: Intolerância à lactose. Temas de Pediatria n. 57, Serviço de Informação Científica Nestlé 1994: Ferguson A. : Definitions and diagnosis of food intolerance and food allergy: consensus and controversy. J. Peds, (Suppl) 1992 (121), Brandtjaeg P. et al.: Immunobiology and immunopathology of human gut mucosa: humoral immunity and intraepithelial lymphocytes. Gastroenterology 1989 (97): Van Asperen PP et al: Immediate food hypersensitity reactions on the first known exposure to food. Arch Dis Child 1988 (58): Sabrá A: Diarréia crônica em nosso meio, in: Sabrá A. ed., Diarréia aguda e crônica em pediatria, Ed. Cultura Médica, Rio de Janeiro 1994: Shwaschmann H e cols.: Protracted diarrhoea of infancy treated by intravenous alimentation. Amer J. Dis. Child. 125:360, Ament ME e cols: Soy protein - another case of flat protein lesion, Gastroenterology, 62:227, Iyngkaran N. e col.: Egg-protein induced villous atrophy. J.Ped. Gastro and Nutrit. 1:29, Vitoria JC e col.: Enteropathy related to fish, rice and chicken. Arch Disea Childhood 57:44, Sabrá A e col.: Principais proteínas alergênicas da dieta habitual de crianças com diarréia crônica. XVI CBP. Temas livres (artigo no prelo), Strobel S. Immunologically mediated damage to the intestinal mucosa. Acta Paediatr Scand (suppl) 1990 (356): Netcalfe D, Sampson H, Simon RA, eds. Food Allergy. Boston. Blackwell Scientific Publications, James JM, Sampson HA: an overview of food hypersensitivity. Pediatr Allerg Immunol, 1992 (3) Kuitunen O. e cols. Malabsorption syndrome with cow s milk intolerance. Arch Dis Child 1975: Goldman AB e cols. Oral challenge with an isolated milk protein in allergic children. Pediatrics 1963: Sabrá e cols: Padrões de atrofia vilositária na diarréia crônica por intolerância alimentar. XVI CBP. Temas livres (artigo no prelo), Sabrá A e col: Relação entre alfa-1-antitripsina fecal e biópsia duodeno-jejunal em pacientes com alergia ao leite d evaca.xvi CBP. Temas livres (artigo no prelo), Manoel PD e col.: patchy enteropathy. Gut 20: 211, Ford RPK e col.: Intestinal sugar permeability relationship to diarrhoeal disease and small bowel morphology. J. Ped. Gast and Nutrition 4:568, Jackson D e col.: Macromolecular absorption by hystologically normal and abnormal small intestinal mucosa in childhood. J.Ped.Gastr and Nutrition, 2;235, 1983.

10 23. Sabrá A e cols.: Alfa-1-antitripsina fecla no diagnóstico diferencial de refluxo gastro-esofageano e alergia alimentar. XVII CBP. Temas livres (artigo no prelo). 24. Comportamento da Alfa-1-antitripsina fecal no diagnóstico e na resposta terapêutica de 50 crianças com alergia ao leite de vaca. XVII. Temas livres (artigo no prelo) Parte II Alergia à Proteína do Leite de Vaca* Histórico As reações adversas aos alimentos têm sido descritas desde os tempos bíblicos [92]. Hipócrates foi, provavelmente, o primeiro a descrever a alergia alimentar ao leite de vaca (LV) [37]. Ele assinalou que o LV poderia causar desarranjo digestivo e urticária. Com a introdução da alimentação "artificial" de lactentes com fórmulas à base de LV, alguns autores alemães descreveram, no início do século, casos clássicos de alergia à proteína do leite de vaca (APLV)[70,100,166,209,210]. Em 1901, Hamburger [100] descreve, na Alemanha, reações severas ao LV em criança alimentada artificialmente. Schlossmann [210], em 1905, detalha minuciosamente os sintomas clínicos causados pela sensibilização aguda ao LV e aponta uma reação antígeno-anticorpo como sendo a responsável. Igualmente em 1905, é descrita por Finkelstein [70], na literatura alemã, a primeira reação fatal. Já em 1906 obtinham-se provas de anticorpos contra as proteínas do LV num lactente marasmático [166]. Este achado mostrou que existia uma resposta imunitária à ingestão das proteínas do LV em algumas crianças. Entretanto, foi só mais tarde que se demonstrou que tal resposta imunológica se devia à absorção de proteínas ativas que tinham escapado a uma digestão completa [145]. O primeiro caso publicado na literatura americana é atribuído a Tablot [222], em Durante as décadas de 30 e 40 considerava-se a hipersensibilidade ao LV um evento raro, talvez porque só as reações severas eram consideradas como tais [60]. A partir de 1963, com a publicação dos critérios de Goldman [91], a APLV volta a despertar o interesse dos pesquisadores e aparecem numerosas publicações interessantes na literatura médica [77, 78,87,118]. Estudos sobre os mecanismos de transporte de macromoléculas [240,241] e morfológicos [73,113] têm melhorado em muito nossos conhecimentos e espera-se que novas provas de laboratório contribuam para o aprimoramento diagnóstico desta entidade. * Tese de mestrado do Dr. Rafael del Castillo Orientada por, e com material da Clínica do Prof. Aderbal Sabrá Introdução No final do século passado parecia que o desenvolvimento da bacteriologia e das técnicas de pasteurização tinham convertido a alimentação "artificial" infantil num procedimento inócuo. Entretanto, nos primeiros anos deste século médicos alemães relatavam alguns problemas inexplicáveis que apareciam em crianças alimentadas com LV, como diarréia crônica e pobre desenvolvimento pôndero-estatural [70,100,209]. Apesar destas informações do início do século, a alergia às proteínas do leite de vaca continua sendo um problema controverso e de grande interesse clínico, levando a opinião médica a se polarizar entre "crentes" e "incrédulos" [159].

11 Até recentemente, só raramente eram estudadas de forma objetiva as entidades suspeitas de causarem alergia alimentar. Desta maneira, a alergia alimentar era rejeitada, considerada irrelevante ou inexistente. Ultimamente, não obstante, um número considerável de estudos, a maioria em "duplo-cego", têm mostrado que a alergia alimentar tem um papel importante na enteropatia pelo leite de vaca [11,12,13], na urticária [127], no eczema [8], na enterocolite infantil [121], nas cólicas infantis [119], na enxaqueca [65], além de outras manifestações. Conceito A intolerância à proteína alimentar resulta de sensibilização a uma ou mais proteínas absorvidas através de uma mucosa intestinal permeável [244,245]. Quando esta reação imunológica está acompanhada de sintomas clínicos pode-se afirmar que o indivíduo é alérgico [208]. No caso de alergia ao LV ou enteropatia por ele causada estas reações são direcionadas contra as frações protéicas, principalmente contra a beta-lactoglobulina, a alfa-lactalbumina, a globulina sérica bovina e a albumina sérica bovina [231]. Existem, entretanto, mais de vinte e cinco frações protéicas diferentes no leite de vaca que são conhecidas como imunogênicas para o homem [11,249]. Esta definição permite pensar em termos de mecanismos imunológicos [64, 159] não necessariamente restritos à imunoglobulina E (IgE), como sugerem alguns autores [11,217]. Obviamente, a forma mais simples e convincente seria demonstrar esta reação imunológica demasiadamente intensa ou qualitativamente alterada contra as proteínas do LV. Entretanto, isto não é possível na maioria dos pacientes e por isso o diagnóstico da APLV deve basear-se na resposta clínica aos testes de eliminação e ao alérgeno suspeito [108, 245]. Muitos alimentos contêm substâncias que não são nutrientes, porém possuem atividade farmacológica tais como as aminas vasoativas no tomate, no queijo e no vinho ou a cafeína no café, no chá e no chocolate. Todas estas substâncias podem produzir sintomas gastrintestinais ou sistêmicos nos indivíduos suscetíveis. Assim também os preservativos, os aditivos e os corantes têm sido incriminados nas respostas anormais aos alimentos [162]. A contaminação dos alimentos com toxinas, principalmente quando provenientes de fontes bacterianas ou químicas, também pode provocar sintomas após sua ingestão. Os defeitos enzimático-absortivos específicos tais como a intolerância hereditária à frutose ou a deficiência de lactase, sob a forma adquirida ou de origem genética, são também responsáveis por manifestações digestivas após a ingestão do respectivo açúcar. Todos estes exemplos são de intolerância alimentar cuja sintomatologia adversa não pressupõe mecanismos imunológicos para seu desenvolvimento. Portanto, a alergia alimentar deve ser considerada uma reação adversa a um antígeno alimentar, mediada imunologicamente e reprodutível em provocações subseqüentes [56,182]. Alguns autores restringem o termo "alergia" para as reações de hipersensibilidade tipo I ou anafiláticas. Para finalidades práticas esta definição é muito estreita, pelo menos até que seja esclarecido o verdadeiro papel de outros mecanismos imunes na etiopatogenia da alergia alimentar. Incidência Publicações de Vendel [226] em 1948 e Stintzing [219] em 1979 mostram incidências diferentes para a cidade de Estocolmo. A incidência variava de 1:7500 a 1:200, respectivamente. Esta disparidade está relacionada com os diferentes critérios diagnósticos utilizados por cada autor, assim como pela influência de outras variáveis [4,118]. Os estudos prospectivos situam a prevalência da APLV entre 0,5 e 7,5% [10,87]. Na Inglaterra e na Austrália esta doença parece ser rara mas nos Estados Unidos cerca de 1% das crianças têm sido rotuladas como portadoras desta entidade [244]. Na Finlândia, onde houve particular interesse por este assunto, 7,8% das crianças apresentaram esta condição [244]. Jakobsson e

12 Lindberg encontraram incidência de 1,9% num estudo retrospectivo rigorosamente acompanhado durante o primeiro ano de vida de recém-nascidos. Caso sejam utilizados critérios restritos a incidência de APLV é, provavelmente, de 1 a 2% durante os primeiros anos de vida [76]. Existem poucos trabalhos na literatura sobre a extensão deste problema nos países subdesenvolvidos. Relatos recentes sugerem que pode ser uma causa freqüente de diarréia crônica nestes países [5]. Na experiência de Sabrá e cols. [198] a intolerância à proteína do LV é responsável por 7% das diarréias crônicas que afetam a população infantil. A introdução precoce de alimentos sólidos na dieta de uma criança de "alto risco" como a criança com parentes atópicos, por exemplo, pode redundar em maior incidência de intolerância às proteínas heterólogas, particularmente quando estes lactentes não são alimentados ao seio [4,118]. Portanto, a duração do aleitamento materno, a introdução dos alimentos sólidos na dieta, o tipo de alimentação "artificial" usado na comunidade, assim como as variáveis usadas nos critérios diagnósticos podem todos influir na verdadeira incidência da APLV [4,118]. História Natural Antecedentes familiares Antecedentes de atopia estão presentes em 20 [171] a 70% [118] das crianças com alergia ao LV. Segundo Ford [74], é muito mais freqüente a presença de tais antecedentes nas reações de início imediato do que nas formas de início tardio. A ocorrência destes antecedentes é de 64% nas formas reagínicas [56] e de 20 a 25% nas enteropatias crônicas [56,171]. Nestas últimas formas, os antecedentes de atopia são talvez similares aos encontrados na população em geral. Início dos sintomas Dependerá do tempo de duração do aleitamento natural. Dentre as crianças que não foram alimentadas ao seio algumas apresentam sintomatologia durante o primeiro mês de vida [87,91] e aproximadamente 90% antes dos três meses [87,91]. Estudos realizados na Suécia por Jakobsson [118] e Stintzing [219] mostraram que 30% das crianças apresentaram sintomas durante o primeiro mês e 60% durante os primeiros três meses de vida. O aparecimento de sinais e sintomas em idades tardias (aos 7 meses) foi relatado por Morin [165]. Segundo Bock [30], 80% das crianças apresentam sintomas durante o primeiro ano de idade. Tem sido considerada a sensibilização pela via transplacentária e pela via enteromamária [118,119,219,227]. Nestas situações as proteínas bovinas ingeridas pela mãe são as responsáveis pelo aparecimento dos sintomas já nos primeiros dias de vida. Os primeiros sintomas podem estar presentes de forma moderada ou severa em 10 a 20% dos lactentes alimentados ao seio [43,140,227,86]. A sensibilização "encoberta" determinada pelas proteínas bovinas através do leite materno pode levar ao aparecimento dos sintomas em 7 a 15% dos casos logo após a primeira exposição ao LV [118]. Recuperação clínica A faixa etária em que se dá a melhora clínica varia muito de um estudo para outro: antes de 1 ano de idade em 6 a 65% dos estudos [45,87,11,118]. Segundo Jakobsson [118], Navarro [171] e Clein [45], 60 a 100% melhoram antes dos dois anos. Aproximadamente 40% das crianças ainda apresentavam sintomas entre as idades de dois a cinco anos [118,171]. Algumas destas crianças podem vir a desenvolver, posteriormente, eczema atópico e asma. Segundo algumas publicações, 80% das crianças com APLV podem vir a apresentar algum tipo de manifestação atópica antes da puberdade [45]. Intolerâncias associadas Crianças com APLV muitas vezes apresentam outros tipos de intolerância alimentar. As principais são ao trigo, à soja e ao ovo [2,115,118,137,171]. Menos freqüentemente também têm sido

13 relatadas intolerâncias ao peixe, frango, arroz, tomate, chocolate e ao amendoim [118,137,171,233]. Recentemente observamos uma criança com alergia à batata e ao aipim (mandioca). Esta reação estaria possivelmente direcionada contra algum tipo de glicoproteína contida nestes tubérculos. Fatores Genéticos Alguns fatores hereditários estão presentes na APLV e também na Doença Celíaca (DC) talvez através de mecanismos diferentes. Ao contrário do que acontece na Doença Celíaca (DC) não há nenhuma associação entre os antígenos de histocompatibilidade HLA-B 8 e a APLV [138,228]. Este antígeno foi encontrado em 18% da população normal e em 22% dos pacientes com APLV [138]. Kuitunen e cols. [138] demonstraram, com este trabalho, que o sistema HLA-B 8 é praticamente idêntico ao encontrado na população geral. Homens e mulheres parecem igualmente comprometidos [87] e apesar de 70% dos pacientes apresentarem história de atopia [118] nenhum fator genético foi identificado. Swarbrick e cols. [221] demonstraram, em animais de experimentação, certa variação de caráter genético no manuseio de antígenos do alimento pelo intestino. Isto sugere que alguns indivíduos podem estar predispostos a desenvolver intolerância à proteína da dieta. Entretanto, estes dados não podem ser extrapolados da experimentação animal para o homem. Mecanismo da Alergia Alimentar Gell e Coombs [84] classificaram as reações de hipersensibilidade em quatro tipos com ação independente ou combinada. Nestas reações imunológicas estão envolvidos mecanismos imunopatogênicos associados à alergia alimentar. Na APLV foram descritos alguns destes mecanismos o que torna necessário o seu conhecimento para uma melhor compreensão desta entidade. Tipo I - Reação anafilática ou de hipersensibilidade imediata Esta reação é sinônimo de alergia. Envolve anticorpos reagínicos tipo IgE que têm a propriedade de se unirem aos mastócitos e basófilos, constituindo o mecanismo essencial no desenvolvimento da anafilaxia. Os mastócitos estão distribuídos ao longo de todo o tubo gastrintestinal tanto dos indivíduos alérgicos quanto dos não alérgicos. A união dos anticorpos IgE aos mastócitos, quando feita pelos alérgenos apropriados, resulta na desgranulação e liberação de mediadores químicos pré-formados ou recém formados (por exemplo: histamina, serotonina, prostaglandinas, etc.) que possuem intensa atividade biológica [155,161]. Talvez os fatores genéticos [127] e a idade [183] possam influir na predisposição a uma resposta imune IgE-específica. Nos animais, o máximo da resposta IgE parece ocorrer no jovem, como resultado de uma menor atividade supressora. Foi demonstrado que os indivíduos com alergia alimentar possuem um número maior de células produtoras de IgE na mucosa intestinal [194]. Por outro lado, foram relatados níveis elevados de IgE no "suco intestinal" em pacientes com evidência clínica de anafilaxia às proteínas alimentares, fornecendo apoio adicional à possibilidade de a função intestinal ser mediada por anticorpos reagínicos [18]. Este tipo de reação ocorre poucos minutos após a exposição ao antígeno alimentar em questão. Tipo II - Hipersensibilidade citotóxica dependente de anticorpo Este tipo de reação envolve anticorpos IgG e IgM que reagem contra componentes antigênicos inseridos na superfície celular. Esta combinação resulta na ativação da cascata do complemento ou da fagocitose pelos macrófagos. Em alguns indivíduos podem ser identificados anticorpos IgG

14 contra as proteínas alimentares [182]. Uma subclasse de IgG, a IgG 4 tem sido indicada como responsável pela gênese da alergia alimentar [228] por causa da propriedade de se ligar aos basófilos de modo semelhante ao da IgE. Entretanto, segundo Shakib [211], a presença desses anticorpos não parece ter qualquer valor diagnóstico, uma vez que podem ser encontrados tanto em indivíduos com alergia alimentar quanto nas pessoas não alérgicas. Não existem, no momento, evidências diretas que impliquem esse tipo de reação na alergia alimentar. A presença desses anticorpos provavelmente representa uma resposta imunológica normal a uma proteína estranha que não foi excluída ao nível da mucosa [182]. Este fato pode responder pelo aumento da prevalência desses anti-corpos em lactentes [97], em pacientes com doença inflamatória crônica do tubo digestivo ou na doença celíaca [131]. Tipo III - Reação mediada por complexo imune. Reação de Arthus Na reação por complexo imune são reconhecidas duas formas de respostas clínicas anormais. Num caso, a deposição nos tecidos manifesta-se como uma reação de tipo generalizado, a exemplo da doença do soro. Noutra reação há um excesso de anticorpos e a manifestação é geralmente do tipo local a exemplo da reação de Arthus [84]. A formação de complexos imunes com a subseqüente depuração pelo sistema retículo-endotelial, particularmente fígado, constitui uma resposta protetora normal contra o antígeno absorvido. Quando os complexos antígeno-anticorpos escapam à varredura retículo-endotelial e são depositados nos tecidos ocorre doença por complexo imune [84]. Após a ingestão da proteína alimentar, tanto nos indivíduos com alergia quanto nos sadios, podem ser detectados complexos imunes circulantes [81,178,179]. Entretanto, existem evidências de que os indivíduos com alergia alimentar formam complexos imunes que, em relação ao conteúdo de IgA e IgE, diferem dos formados nos indivíduos normais [31,179]. A ativação do complemento, potencialmente induzida por esta interação antígeno-anticorpo, gera fragmentos do complemento - C 3 a, C 5 a, ou também anafilotoxinas que podem liberar histamina a partir dos mastócitos e dos basófilos [139,216], simulando, desse modo, reações de hipersensibilidade do tipo I. A evidência atual sugere que as reações do tipo III podem estar implicadas na alergia alimentar, podendo, em parte, explicar algumas das reações clínicas de início tardio [139, 178, 179, 213]. Estas reações iniciam poucas horas depois da ingestão do alérgeno alimentar. Tipo IV - Hipersensibilidade mediada por células. Hipersensibilidade tardia Esta reação é mediada por linfócitos T e macrófagos e manifesta-se pela infiltração de linfócitos e macrófagos no lugar onde o antígeno está presente com a liberação de linfoquinas [84]. No desenvolvimento das enteropatias por sensibilidade ao alimento têm sido responsabilizados os mecanismos celulares. Existem evidências que atribuem este evento a uma tolerância oral ao antígeno agressor [168]. O linfócito T é um componente muito importante do tecido linfóide êntero-associado (TLEA), principalmente ao nível intra-epitelial [69]. A quantidade de linfócitos intra-epiteliais encontra-se aumentada na APLV quando comparada com o número de enterócitos por unidade de superfície [185,217]. Ainda não ficou claro o significado patogênico deste achado, embora os linfócitos intraepiteliais pareçam ativos contra os antígenos do alimento nesta forma de reação imunológica de tipo local [185,217]. Os linfócitos periféricos também podem ser estimulados por proteínas específicas do LV o que se evidencia pela produção de linfoquinas e principalmente através da produção do fator inibidor da migração dos leucócitos (FIML) [7,164]. A resposta linfoblástica inespecífica às substâncias mitogênicas encontra-se alterada nos pacientes com APLV [68].

15 Como se vê, existem muitos trabalhos que mostram a existência de reações imunológicas, reagínicas e não reagínicas, nos indivíduos com intolerância às proteínas alimentares. No amplo espectro clínico-patológico da APLV podem estar envolvidos um ou mais dos mecanismos imunológicos propostos por Gell e Coombs [84], entretanto, na prática clínica, nem sempre estes tipos de reações imunológicas podem ser demonstrados. Etiopatogenia A patogenia da APLV é desconhecida, todavia, alguns estudos, a maioria recente, têm contribuído com algumas informações importantes, além de proporcionar interessantes especulações [22,83,240,241]. Cada vez há maior consenso de que grandes moléculas, antigenicamente ativas, podem penetrar através da superfície do epitélio intestinal [236,241]. A absorção e o manuseio dessas moléculas pelo intestino podem ter importância imunológica no tocante à defesa da superfície mucosa e na patogênese de algumas entidades gastroenterológicas [206, 236]. Assim, o trato gastrintestinal representa um lugar em que potencialmente se faz a absorção de produtos da degradação de bactérias e de antígenos de origem alimentar que normalmente estão presentes no lúmen intestinal. Como a maioria da pessoas não apresenta reações adversas à permeabilidade restrita ou limitada a algumas macromoléculas, é provável que ocorra algum tipo de alteração nos fatores intraluminais e da membrana para que se desenvolva um estado patológico. O conhecimento destas alterações e da forma como os antígenos de origem alimentar são tratados ou "manuseados" pelo trato gastrintestinal são relevantes na interpretação e no tratamento de certas doenças gastrintestinais [235,237,240]. Conceito de "Barreira Mucosa" Parece evidente que mecanismos não imunológicos, atuando independentemente ou em combinação com o tecido linfóide êntero-associado (TLEA), formem uma efetiva barreira contra a penetração de antígenos, microorga-nismos ou toxinas [239]. A integridade destes elementos e sua combinação constituem a chamada "barreira mucosa". Tabela I Elementos da "Barreira Mucosa" para antígenos, patógenos intestinais e toxinas. Não Imunológicos Intraluminal Ácido Gástrico Atividade Proteolítica Motilidade Mucina Barreira microvilosa Imunológicos Tecido linfóide êntero-associado Placas de Peyer Linfócitos da lâmina própria Linfócitos epiteliais Gânglios linfáticos mesentéricos IgA secretora Componentes imunológicos A integridade da função imunológica do trato intestinal regula a aderência e a penetração de microorganismos, antígenos ou toxinas ao nível da mucosa. A IgA é uma imunoglobulina que está presente em altas concentrações nas secreções intestinais [39,175]. Afirma-se que esta imunoglobulina impede a entrada de bactérias, toxinas e antígenos, formando complexos no lúmen intestinal ou dentro do revestimento mucoso [235,238]. A concentração de IgA encontra-se diminuída na saliva, fezes e soro de animais recém-nascidos [1,101], favorecendo, em parte, uma maior aderência bacteriana e maior transporte de antígenos. Esta hipótese parece comprovar-se em pacientes com deficiência seletiva de IgA, pois apresentam complexos imunes circulantes e

16 precipitinas contra as PLV [52]. O mesmo processo talvez aconteça em crianças com deficiência transitória de IgA, favorecendo, desta maneira, a maior incidência de enterocolite necrotizante, infecções sistêmicas e intolerância alimentar [241]. Estudos em animais de experimentação demonstram que antígenos macromoleculares podem ser absorvidos pela célula epitelial do intestino delgado num processo muito semelhante ao da pinocitose descrito nos macrófagos [94, 167]. Inicialmente, através de um fenômeno chamado adsorção, as macromoléculas que se encontram na luz intestinal interagem com os componentes da membrana vilositária da célula epitelial, ficando acumuladas na superfície até que a concentração seja suficiente para induzir invaginação (endocitose) com formação de pequenas vesículas (fagossomos). Estes fagossomos migram para a região supracelular onde as vesículas coalescem com os lisossomos, formando vesículas maiores conhecidas como fagolisossomos. No interior dessas vesículas ocorre a digestão intra-celular [235]. Todavia, pequenas quantidades dessas moléculas ingeridas podem escapar à digestão e migrar para a superfície basal da célula, depositando-se no espaço intersticial através do processo de exocitose. Atualmente, vários estudos clínicos sugerem que estes mecanismos de adsorção ocorrem em condições fisiológicas no ser humano, tanto em crianças quanto em adultos [240], não mais se aceitando o conceito de ser o trato gastrintestinal do adulto uma barreira impenetrável aos antígenos. Entretanto, este processo de adsorção na mucosa intestinal é mais intenso quanto mais jovem for o indivíduo [196,235]. Por outro lado, a "zona juncional firme", que constitui a aposição de duas células epiteliais adjacentes localizadas no pólo apical da superfície luminal também se encontra pouco desenvolvida no lactente, o que possibilita a passagem de macromoléculas pelos poros juncionais [235]. Componentes não imunológicos Além dos fatores citados existem outros que contribuem para o controle das macromoléculas e seu transporte pelo intestino tais como: função gástrica [25], proteólise intestinal [236], motilidade [180], revestimento e composição da membrana mucosa [217]. Embora se conheçam todas estas informações, os mais importantes fatores de sensibilização de um indivíduo às proteínas alimentares são: 1. o aumento da permeabilidade intestinal e 2. o deficiente controle dos antígenos pelo sistema imunológico [234]. Patologia Está estabelecido, hoje, que a maioria das crianças que manifestam APLV apresentam alterações morfológicas na mucosa do intestino delgado, evidenciadas por amostras de tecido obtidas por biópsias duodeno-jejunais [73,136,137]. Esta enteropatia pode ser demonstrada com biópsias realizadas antes e após o teste de reexposição [153,242]. A arquitetura da mucosa do intestino delgado proximal é anormal, porém, a severidade da enteropatia é variável [244]. Em casos relatados em algumas publicações a mucosa mostrou-se plana e indistinguível da encontrada na Doença Celíaca (DC) [136,137]. Tipicamente, a mucosa intestinal de crianças com APLV é fina e as alterações morfológicas são segmentares ou em placas [153,154]. Há um aumento no número de linfócitos intra-epiteliais mas não nos níveis encontrados na DC [185]. Em alguns trabalhos [38,135,249] foi relatado aumento no número de eosinófilos na lâmina própria da mucosa duodeno-jejunal, embora outros [153] não apontem tal fato. Há, geralmente, um acúmulo de gordura na mucosa duodenal característico desta entidade e também da síndrome pós-enterite [229]. A lâmina própria basal está espessada e edemaciada; há tumefação dos vasos sangüíneos de pequeno calibre e desgranulação de mastócitos, eosinófilos e macrófagos [212,213].

17 O mais comum é observar-se atrofia vilositária parcial, porém, em alguns pacientes a mucosa pode aparecer normal [242,246]. Isto se deve ao fato de a lesão na mucosa na APLV ser descontínua ou em placas como na gastrenterite [14] ou detectável unicamente pela eletromicroscopia [213]. Com o microscópio eletrônico observa-se que as células epiteliais estão cobertas de microvilosidades curtas e pilosas que contêm grandes acúmulos de lisossomas e núcleos anormais [136]. Gryboski [66,67] observou alterações na mucosa colônica através de retossig-moidoscopia em vários pacientes com APLV. Estas alterações variavam desde ingurgitações venosas até ulcerações superficiais acompanhadas de intenso processo inflamatório, sinais que desapareciam com a retirada do LV da dieta e retornavam com sua reintrodução. Manifestações Clínicas As manifestações clínicas da APLV podem ser extremamente variáveis dependendo do órgão-alvo, dos mecanismos imunológicos envolvidos na gênese do processo e da idade do paciente. As alterações clínicas às PLV podem manifestar-se no tubo digestivo [45,61,73,75,95,96,117,119,140], no aparelho respiratório [32,105,106], na pele [73,91,208] ou em outros órgãos [65,156,181]. A maioria das vezes predominam as manifestações gastrintestinais. Podem ocorrer isoladamente ou em associação com manifestações cutâneas, respiratórias ou comportamentais [60,87,91]. Em razão de sua sintomatologia multissistêmica e dos mecanismos imunológicos envolvidos é mais apropriado classificar os sintomas numa base temporal em relação à ingestão dos alimentos, com dois modelos clínicos diferentes: reações de início imediato e reações de início tardio [27,74,91]. Para finalidades práticas descreveremos as manifestações clínicas de acordo com órgãos ou sistema de choque comprometidos. Manifestações gastrintestinais Todas as regiões do trato gastrintestinal desde a boca até o reto parecem capazes de reagir adversamente às PLV [107]. Manifestações orais As lesões orais podem constituir uma reação local ou ser parte de uma reação sistêmica ao alérgeno ingerido. A APLV tem sido responsabilizada pelas ulcerações aftosas recidivantes [253]. Outras manifestações descritas são o prurido orofaríngeo, a dermatite perioral e a língua geográfica [33]. Não obstante, a lesão oral pode ter causas diferentes da alergia alimentar [33]. Refluxo gastroesofágico Refluxo gastroesofágico e APLV são duas entidades que têm muitos aspectos em comum. Elas compartem sinais e sintomas como vômitos, retardo do crescimento e cólicas. As duas ocorrem mais freqüentemente em crianças menores de 6 meses e regridem após 1 ano [107]. O refluxo gastroesofágico associado à APLV foi relatado recentemente em três crianças por Forget e Arends [75]. Estas crianças apresentavam evidência clínica, radiológica e endoscópica de refluxo gastroesofágico e não melhoraram com o regime terapêutico clássico. A melhora só ocorreu com a suspensão do LV. Vômitos De acordo com Freier e Kletter [79], o vômito é muito comum em crianças portadoras de APLV que foram alimentadas ao seio por poucas semanas. O vômito é muito freqüente e não raramente é parte do contexto de manifestações sugestivas de estenose do piloro [163], do íleo [61], de oclusão intestinal [77] e refluxo gastroesofágico. Gastrenterite alérgica Descrita inicialmente por Waldman [234] que a denominou gastrenteropatia alérgica, caracteriza-

18 se por eosinofilia periférica, eczema, asma, rinite alérgica, vômitos, diarréia, edema periférico com hipoalbuminemia e perda de sangue oculto nas fezes [234]. As alterações morfológicas da mucosa gástrica são, em geral, mais evidentes do que as da mucosa duodenal. O diagnóstico diferencial deve ser estabelecido com a gastrenterite eosinofílica que apresenta um quadro clínico idêntico mas na qual, diferentemente da gastrenterite alérgica, a melhora só se manifesta com o uso de corticosteróides [234] e não com a suspensão do LV. Dor abdominal crônica recidivante A dor abdominal crônica recidivante foi atribuída à APLV [87], porém, não foi demonstrada relação causa-efeito [143]. Constipação A constipação ocorre em aproximadamente 6% das crianças com APLV [45]. McGraff [160] relata, num comunicado pessoal, o caso de uma criança com constipação crônica que só melhorou quando foi retirado o LV e os seus derivados da dieta. A APLV deve ser considerada em todos os casos de criança com constipação crônica e exames complementares negativos [159]. A correlação entre a constipação crônica e a APLV foi recentemente relatada por Chin [41]. Cólicas abdominais As cólicas infantis têm sido relacionadas a muitos fatores como hiperperistalse, distúrbios no relacionamento mãe-filho e intolerância alimentar. Jakobsson [117,119] relatou a presença de cólicas infantis em crianças alimentadas ao seio cujas mães ingeriram quantidades significativas de LV. Com a retirada dos produtos bovinos da dieta materna houve significativa melhora. Na casuística de Buisseret [33], as cólicas abdominais e a constipação foram encontradas em 84% de 73 crianças com APLV. Colite É descrita como uma variante da APLV associada a diarréia, muco e sangue [95,96,140,200]. Os pacientes são geralmente maiores de um ano, apresentando até vinte evacuações de pequeno volume acompanhadas de muco e ocasionalmente de hemorragia grosseira [96,187,188]. O exame proctoscópico revela mucosa vermelha, friável, ulcerada, que sangra ao contato [95]. Na microscopia pode haver leve infiltrado de linfócitos e de células plasmáticas ou outras alterações como descontinuidade da superfície epitelial, microabscessos das criptas e infiltrado de polimorfonucleares [95]. A etiologia alérgica fundamenta-se no aumento das células plasmáticas produtoras de IgE na mucosa e no desaparecimento das manifestações clínicas e alterações morfológicas da mucosa colônica após a retirada do LV [122,194] da dieta. Sangramento intestinal oculto e anemia Justifica-se a individualização deste achado, pois muitas vezes as manifestações gastrintestinais estão ausentes [253,256]. O sangramento oculto pode chegar a 1,8 ml [251], variando de 0,6 a 10 ml por dia [253]. Existe a possibilidade de APLV em todo o lactente com anemia ferropriva de origem obscura [253,72]. Constatou-se lesão da mucosa gastroduodenal que se comportava como gastroduodenite erosiva [47]. Estas lesões desaparecem com a suspensão do leite. Enterocolite necrotizante A alimentação de recém-nascidos à base de LV tem sido incriminada como causa importante de enterocolite necrotizante [46,150,187,203]. Admite-se, entretanto, que não seja o único fator determinante [202]. Obstrução intestinal Freier e Kletter [78] relataram os casos de duas crianças com manifestações clínicas sugestivas de

19 obstrução intestinal. Entretanto, os estudos radiográficos destas crianças não eram compatíveis com sinais de obstrução intestinal. Os sintomas desapareceram quando o LV foi retirado da dieta. Segundo Gryboski [96], dois de vinte e um pacientes com APLV apresentaram intussuscepção intestinal, tendo sido necessária a redução cirúrgica. No ato operatório, os linfonodos mesentéricos apresentavam-se hipertrofiados. Em aproximadamente 10% de pacientes com APLV aparecem sinais de íleo paralítico [61]. Má absorção da gordura A esteatorréia foi descrita em pacientes com APLV [58]. As alterações morfológicas são severas nestas crianças e desaparecem após um regime sem LV [231]. Diarréia É a manifestação usual em crianças com APLV. A sua freqüência oscila entre 35 e 100% [116]. O aspecto varia grandemente, podendo as fezes serem líquidas, coleriformes, semipastosas, volumosas, gordurosas e algumas vezes acompanhadas de muco e sangue [61,96,137,150,232]. Manifestações respiratórias Asma - bronquite - rinite As manifestações respiratórias estão presentes em 10 a 40% dos lactentes com APLV [74,111,118,219]. Broncoespasmo, coriza e tosse espasmódica foram descritos nestes pacientes. Nos trabalhos publicados por Goldman [81] e Gerrard [87] aproximadamente 1/3 dos pacientes apresentam rinite crônica. Entretanto, em publicações mais recentes só raramente é observada esta manifestação [74]. Síndrome de Heiner Em 1962, Heiner [105,106] descreveu uma síndrome caracterizada por diarréia, vômitos, infiltrados pulmonares recidivantes, rinite crônica, anemia hipocrômica, hemorragia pulmonar e hemocromatose acompanhada de ganho pôndero-estatural insuficiente, perda de proteínas nas fezes e edema. Macrófagos carregados de ferro são encontrados no suco gástrico e aspirado brônquico. Este achado tem sido responsabilizado pela doença respiratória. Hipertrofia de adenóides com obstruções das vias aéreas superiores e cor pulmonale também têm sido descritos em crianças com síndrome de Heiner [26]. A maioria destas crianças apresenta precipitinas séricas contras as PLV, testes cutâneos positivos e aumento significativo de IgE [105,106]. Estas crianças melhoram após a retirada das PLV da dieta [105,106,93]. Manifestações dermatológicas Dermatite atópica O eczema atópico é freqüente em criança com APLV [56,74] e apresenta períodos de agravamento ou melhora com a presença ou exclusão das PLV [201]. Parece ser mais freqüente em crianças alimentadas com fórmulas à base de LV do que nas crianças alimentadas ao seio [20]. A maioria dos pacientes com dermatite atópica apresenta testes cutâneos e de reexposição positivos aos antígenos de origem alimentar [71,201]. Na casuística de Sampson [201] estas reações tiveram como órgão de choque a pele em 84% dos casos; o tubo digestivo em 54%; e o sistema respiratório em 32% dos casos. Entretanto, existe considerável controvérsia quanto à participação da alergia alimentar como fator patogênico da dermatite atópica. Para alguns autores esta relação não existe [20], enquanto para outros esta conexão é evidente [31,32,71,158]. Em estudo em "duplo-cego", Atherton [8] demonstrou que uma dieta sem LV e sem ovo beneficiava algumas crianças. Urticária A urticária está presente em aproximadamente 1/3 dos pacientes com APLV [91,118], podendo

20 ser provocada pelo contato direto das PLV com a pele [158]. A urticária crônica também é observada em alguns pacientes com alergia alimentar, porém, nestes casos, não é fácil identificar o agente causal [127]. Prurido, edema de lábios, angioedema, eritema perianal e outras lesões como eritema macular ou morbiliforme também podem ser observados em pacientes com APLV [61,159]. Manifestações neurológicas e comportamentais Sonolência, insônia, enxaqueca, irritabilidade, hipotonia e comportamento hipercinético ocorrem em 25 a 50% das crianças com APLV [65,66,74,91,156]. Esta sintomatologia é reproduzida após as provas de reexposição. Kahn [128] relatou, recentemente, os casos de 5 crianças avaliadas neurologicamente por apresentarem insônia crônica. Estas crianças foram avaliadas com eletroencefalograma contínuo e as provas de retirada de PLV da dieta e de reexposição foram anormais. Todas as crianças melhoraram após a exclusão das PLV da dieta. Síndrome tensão-fadiga Esta síndrome foi descrita por vários autores e relacionada com a APLV por Crook [50]. Está associada de forma variável com fadigabilidade, irritabilidade, labilidade emocional, palidez, olhar triste, cefaléia, dor abdominal, dores articulares e mãos úmidas [50,189]. Todas as manifestações desapareceram alguns dias após a exclusão das PLV da dieta e reapareceram após sua reintrodução. Outras manifestações Choque Embora ausente em certas séries [118], a sua freqüência é, aproximadamente, de 10% ou talvez mais [61,96,171]. O sintoma mais temido é o colapso circulatório, excepcionalmente mortal [70] e suscetível de acontecer com ingestão inferior a 1 ml de LV [61]. Estes acidentes com choque, embora raros, podem acontecer após um longo período de exclusão do LV da dieta [57,61,91] e ocasionalmente no momento de uma prova de reexposição num lactente até então assintomático [57,61]. Recentemente, Jamore relatou [120] a presença de anafilaxia após exposição cutânea às PLV contidas em uma pomada. Choque anafilático e hematoquezia foram descritos em um recémnascido alimentado exclusivamente ao seio cuja mãe tomava quantidades apreciáveis de LV [144]. O choque habitualmente aparece após alguns minutos, porém, também pode aparecer após 10 horas da ingestão do LV [57]. Por isso, todo teste de reexposição deve ser praticado em ambiente hospitalar [244]. Estes acidentes com choque parecem ser menos freqüentes a partir de um ano de idade [29]. Morte súbita Em 1960, Parish atribuiu a morte súbita às PLV [181]. Foi incriminada uma reação do tipo anafilático, conseqüência da broncoaspiração de PLV durante o sono [181]. Estudos posteriores não confirmaram este achado [21]. Trombocitopenia Os lactentes com síndrome de TAR - trombocitopenia e agenesia do rádio - têm tendência especial à hipersensibilidade às PLV [98]. Foram relatadas variações importantes nos níveis das plaquetas com a retirada e a reintrodução das proteínas na dieta. Síndrome nefrótica Em seis crianças com síndrome nefrótica idiopática, corticossensíveis, houve remissão do quadro clínico e recaída com a retirada e introdução do LV. Nas seis crianças as provas cutâneas foram positivas e observou-se, igualmente, diminuição do fator C 3 do complemento [202]. Não foram publicados relatos posteriores.