Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas

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1 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Supported by an independent educational grant from Biogen Idec.

2 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Público Alvo Esta atividade é destinada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúde fora dos EUA, especificamente neurologistas. Afirmação do Objetivo O objetivo desta atividade é aumentar a capacidade dos médicos de gerenciar pacientes com esclerose múltipla em recidiva/ remissão (RRMS). Objetivos do Aprendizado Após completar esta atividade, os participantes poderão: 1. Identificar critérios de diagnóstico de síndromes radiologicamente isoladas, síndromes clinicamente isoladas, e esclerose múltipla em recidiva/remissão 2. Revisar dados sobre o início ou mudança do tratamento nas diferentes fases da EM 3. Comparar e contrastar mecanismos de ação de terapias para EM 4. Descrever riscos e benefícios associados com terapias para EM Corpo Clínico e Revelações Como uma organização creditada pela ACCME, a Medscape, LLC, exige que todos na posição de controlar o conteúdo de uma atividade educacional revelem todos os relacionamentos financeiros relevantes com qualquer interesse comercial. A ACCME define relacionamentos financeiros relevantes como relacionamentos financeiros em qualquer quantidade ocorridos nos últimos 12 meses, incluindo relacionamentos financeiros de cônjuges ou parceiros que possam criar um conflito de interesse. A Medscape, LLC, encoraja os Autores a identificarem produtos investigacionais ou usos fora da indicação terapêutica de produtos regulados pela US Food and Drug Administration, em primeira citação e onde apropriado no conteúdo. É política da The Icahn School of Medicine at Mount Sinai assegurar objetividade, equilíbrio, independência, transparência e rigor científico em todas as atividades educacionais patrocinadas pelo CME. Todo o corpo clínico participante do planejamento ou implementação de uma atividade patrocinada deve revelar ao público quaisquer relacionamentos financeiros relevantes e auxiliar na resolução de qualquer conflito de interesse que possa surgir do relacionamento. Os apresentadores também fazem uma revelação significativa para o público de suas discussões de drogas ou aparelhos não indicados ou não aprovados. Estas informações estarão disponíveis como parte do material do curso. Xavier Montalban, MD, PhD Professor de Neurologia, Universidade Autônoma; Chefe, Departamento de Neurologia/Neuroimunologia, Valld Hebron University Hospital; Diretor, Centro de Esclerose Múltipla da Catalunha, Barcelona, Espanha Declaração: Xavier Montalban, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: AlmirallProdesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; NEUROTEC PHARMA; Novartis Pharmaceuticals Corporation; sanofi-aventis; TevaPharmaceuticals USA Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: AlmirallProdesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; NEUROTEC PHARMA; Novartis Pharmaceuticals Corporation; sanofiaventis; Teva Pharmaceuticals USA Pg.2

3 Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AlmirallProdesfarma, S.A.; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Merck & Co., Inc.; NEUROTEC PHARMA; Novartis Pharmaceuticals Corporation; sanofi-aventis; Teva Pharmaceuticals USA O Dr. Montalban não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA. O Dr. Montalban não pretende discutir drogas investigacionais, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos não aprovados pela EMA. Angela Vidal, MD Neurologista, Departamento de Neurologia-Neuroimunologia e Centro de Esclerose Múltipla da Catalunha (Cemcat). Valld Hebron University Hospital, Barcelona. Espanha. Declaração: Angela Vidal, MD, não informou relações financeiras relevantes. A Dra. Vidal não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA. A Dra. Vidal não pretende discutir drogas investigacionais, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos não aprovados pela EMA. Ron Schaumburg, MA Diretor Científico, Medscape, LLC Declaração: Ron Schaumburg, MA, não informou relações financeiras relevantes. Lynne Kolton Schneider, PhD Escritora freelancer, Boca Raton, Flórida Declaração: Lynne Kolton Schneider, PhD, não informou relações financeiras relevantes. Stephen Krieger, MD Professor Assistente de Neurologia; Diretor, Programa de Residência em Neurologia, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Mount Sinai Medical Center, Corinne Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis, Mount Sinai Hospital, Nova York, Nova York Declaração: Stephen Krieger, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Genzyme Corporation; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Questcor Pharmaceuticals, Inc.; Teva Neuroscience, Inc. Atuou como palestrante ou membro do comitê de palestrantes para: Teva Neuroscience, Inc. Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Mathias Buttmann, MD Neurologista Consultor Sênior, Chefe do Ambulatório de EM, Vice-Chefe do Grupo de Pesquisa Clínica para a Esclerose Múltipla do Departamento de Neurologia da Universidade de Würzburg, Würzburg, Alemanha Declaração: Mathias Buttmann, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; Genzyme Corporation; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Ocatapharma Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Pg.3

4 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Patricia K. Coyle, MD Vice-Chefe, Assuntos Clínicos; Diretora, Centro de Cuidados Abrangentes em EM, Stony Brook University, Stony Brook, Nova York Declaração: Patricia K. Coyle, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Acorda Therapeutics; Bayer HealthCare Pharmaceuticals; Biogen Idec, Inc.; EMD Serono, Inc.; Genentech, Inc.; Genzyme Corporation; Mylan Laboratories, Inc. Sanofi; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Teva Neuroscience, Inc. Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Actelion Pharmaceuticals, Ltd.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Opexa Therapeutics, Inc. Prof Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath Professor de Neurologia, Centro de Neurociência e Trauma, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, Londres, Reino Unido Declaração: Gavin Giovannoni, MBBCh, PhD, FCP, FRCP, FRCPath, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Biogen Idec Inc.; FivePrime Therapeutics; Genzyme Corporation; GW Pharmaceuticals; Ironwood Pharmaceuticals, Inc.; Merck Serono; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Sanofi; Synthon BV; Teva Pharmaceuticals USA; Vertex Pharmaceuticals Incorporated Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; GW Pharmaceuticals; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Roche; Sanofi Xavier Montalban, MD, PhD Como listado acima. Claire S. Riley, MD Professora Assistente de Neurologia, Columbia University Medical Center, Nova York, Nova York Declaração: Claire S. Riley, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Biogen Idec Inc.; Genzyme Corporation; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Teva Neuroscience, Inc. Revisor de Conteúdo Nafeez Zawahir, MD Diretor Científico CME, Medscape, LLC Declaração: Nafeez Zawahir, MD, não informou relações financeiras relevantes. Revisor de Equipe Michelle Fabian, MD Professora Assistente de Neurologia, Icahn School of Medicine at Mount Sinai Declaração: Michelle Fabian, MD, não informou relações financeiras relevantes. Pg.4

5 CONTEÚDO O Desafio de Prática Medscape é uma atividade baseada em casos que incorpora feedback baseado em consequência e orientação de especialistas ao mesmo tempo em que desafia você com questões de decisões clínicas baseadas na prática. Tomar uma decisão incorreta resulta em feedback do porquê a decisão foi incorreta e as consequências clínicas desta decisão; você terá a oportunidade de voltar ao ponto da decisão clínica para fazer uma escolha mais informada. Ao observar os resultados do paciente potencial em um ambiente de aprendizado com base em casos, você pode analisar objetivamente o sucesso e/ou consequências de suas decisões clínicas. Além das questões sobre decisão clínica, cada caso também inclui questões que testam seus conhecimentos. Após selecionar a resposta de sua escolha para estas questões, você verá a escolha da resposta correta, como seus colegas responderam à mesma questão, e uma explicação que suporta a resposta correta. O Desafio de Prática Medscape foi criado para suportar recuperação de conhecimentos futuros em circunstâncias do mundo real, que são a base do aprimoramento de sua competência e desempenho clínico. Caso 1 : Barbara Uma mulher de 31 anos que apresenta dores de cabeça severas e lesões no IRM. Caso 2 : Edward Um homem de 43 anos diagnosticado com síndrome clinicamente isolada que está em risco de recidiva. CASO 1: INTRODUÇÃO Barbara, 31 anos de idade, é dentista. Ela fuma cerca de 10 cigarros por dia e toma pílulas anticoncepcionais por via oral. Ela não tem um histórico médico relevante. Há cerca de 3 meses, ela teve um episódio de dor de cabeça opressiva sem náuseas, vômitos ou outros sintomas neurológicos associados. Em uma escala de 1 a 10, ela classificou a dor como 7. Embora a dor de cabeça não tenha tido sinais de alarme, foi incomum para Barbara ter este tipo de dor de cabeça. Ela foi atendida pela primeira vez na clínica de neurologia geral, onde foi diagnosticada com dor de cabeça do tipo tensional. O IRM do cérebro (sem gadolínio) mostrou lesões periventriculares hiperintensas ovoides e bem circunscritas nas sequências T 2, e pelo menos uma lesão justacortical (Figura 1). O relatório de radiologia indicou que estas lesões eram altamente sugestivas de uma doença desmielinizante inflamatória como esclerose múltipla (EM). [1] Pg.5

6 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Figura 1. Lesões sugestivas de doença desmielinizante inflamatória como EM. Com base nestes achados, seu colega indica Barbara para sua clínica. Quando você atende Barbara pela primeira vez, conduz um histórico médico completo, durante o qual ela descreve uma dor de cabeça do tipo tensional mas nega outros sintomas neurológicos anteriores. O exame neurológico é normal, exceto por leve hiperreflexia esquerda e um sinal de Babinski esquerdo. O que você diria a Barbara sobre os resultados de seus exames? Lesões observadas em seu cérebro no IRM são não específicas e frequentemente vistas em pacientes com dor de cabeça do tipo enxaqueca. Ela cumpre o critério de McDonald 2010 para EM Ela tem uma síndrome radiologicamente isolada (RIS) Ela tem RIS mas é improvável que desenvolva sintomas de EM no futuro. Pg.6

7 Lesões observadas em seu cérebro no IRM são não específicas e frequentemente vistas em pacientes com dor de cabeça do tipo enxaqueca. Ela cumpre o critério de McDonald 2010 para EM Ela tem uma síndrome radiologicamente isolada (RIS) Ela tem RIS mas é improvável que desenvolva sintomas de EM no futuro. Consequência e Explicação da Resposta para a escolha correta : A identificação de RIS é sugestiva de mas não conclusiva um diagnóstico de EM. Você realiza exames adicionais (hemograma completo e punção lombar) para ajudá-lo a avaliar seu risco de desenvolver sintomas de EM no futuro. Explicação da Resposta Correta: Com o uso cada vez maior de técnicas de imagem não invasivas, tornou-se mais comum descobrir achados incidentais em IRMs de cérebro. [2] Estes achados podem ser não específicos; podem ser indicativos de outras condições (como derrame, tumores, etc.); ou podem ter algumas características morfológicas e distribuição topográfica altamente sugestivas de uma doença desmielinizante. O termo síndrome radiologicamente isolada foi recentemente introduzido para descrever pacientes assintomáticos com anormalidades radiográficas altamente sugestivas de EM. [3] Vários estudos observacionais relataram que 30% a 45% dos pacientes com RIS apresentarão sintomas clínicos de EM dentro de 2,3 a 5,4 anos. [3-7] O risco de desenvolver sintomas clínicos e, assim, desenvolver EM, pode ser mais bem estimado com alguns exames adicionais. Além disso, o diagnóstico de RIS só é aceito quando não há explicação melhor para estas lesões. Assim, você pode desejar considerar pedir um hemograma completo e uma punção lombar para descartar outras doenças possíveis e confirmar a presença de faixas oligoclonais. [3] Lesões observadas em seu cérebro no IRM são não específicas e frequentemente vistas em pacientes com dor de cabeça do tipo enxaqueca. Você diz a Barbara que as lesões são frequentemente associadas a enxaquecas. Ela inicia o tratamento para enxaqueca, o que não aborda sua doença latente. Esta foi sua primeira experiência de dor de cabeça intensa, sem histórico de enxaqueca. As lesões em seu IRM foram bem específicas de doença desmielinizante e constituem um achado inesperado. Ela cumpre o critério de McDonald 2010 para EM Você diz erroneamente a Barbara que ela satisfaz os critérios para EM e inicia o tratamento inapropriadamente. Estes critérios radiológicos devem ser aplicados apenas quando o paciente tem manifestações clínicas sugestivas de doença desmielinizante. [8] Neste caso, lesões de IRM constituem um achado inesperado e o diagnóstico de EM não pode ser feito neste ponto. Pg.7

8 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Ela tem RIS mas é improvável que desenvolva sintomas de EM no futuro. Você diz a Barbara que ela provavelmente não desenvolverá EM. Mais tarde, ela deixa de buscar tratamento quando apresenta formigamento e outros sintomas de EM. O termo RIS aplica-se a pacientes assintomáticos com anormalidades radiográficas altamente sugestivas de EM. [3] Há uma forte chance de que Barbara desenvolverá sintomas de EM dentro de cerca de 5 anos. Você explica a Barbara que ela atualmente tem uma síndrome radiologicamente isolada e precisará passar por exames adicionais incluindo um hemograma completo e uma punção lombar para confirmar melhor o risco de desenvolver EM. Quando você deve iniciar um tratamento modificador da doença para EM? Assim que o primeiro evento desmielinizante (CIS) ocorrer, não importando os resultados da IRM cerebral Se ocorrer CIS, outras explicações são descartadas, e o IRM mostra múltiplas lesões sugestivas de EM Após ocorrer um segundo ataque, para que o diagnóstico de EM possa ser validado Quando a doença desmielinizante for suspeita na IRM, mesmo se os sintomas sugerirem ausência de CIS Pg.8

9 Assim que o primeiro evento desmielinizante (CIS) ocorrer, não importando os resultados da IRM cerebral Se ocorrer CIS, outras explicações são descartadas, e o IRM mostra múltiplas lesões sugestivas de EM Após ocorrer um segundo ataque, para que o diagnóstico de EM possa ser validado Quando a doença desmielinizante for suspeita na IRM, mesmo se os sintomas sugerirem ausência de CIS Explicação da Resposta: O primeiro episódio de disfunção neurológica é chamado síndrome clinicamente isolada (CIS). A maioria dos pacientes com CIS desenvolverá EM nos próximos anos. Os critérios para início do tratamento em CIS são baseados na identificação de pacientes em alto risco de desenvolver EM (isto é, apresentando lesões clinicamente silenciosas no IRM cerebral sugestivas de EM), após excluir diagnósticos alternativos. Cinco estudos clínicos demonstraram que o acetato de glatirâmero, teriflunomida, e interferons retardam significantemente a ocorrência de uma segunda recidiva e, assim, podem retardar a conversão para EM clinicamente definitiva. [9-13] Todos estes tratamentos diminuíram significantemente a nova atividade inflamatória na IRM de acompanhamento. Você recomenda que ela faça um novo IRM cerebral com gadolínio. As imagens mostram a presença de múltiplas lesões hiperintensas em sequências de recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR) e pesadas em T 2. Estas lesões estão localizadas na massa branca periventricular dos dois hemisférios e há 2 lesões justacorticais no lóbulo frontal esquerdo sem lesões no compartimento infratentorial. Após a administração do gadolínio, 2 das lesões se destacam: 1 adjacente ao corno temporal do ventrículo lateral esquerdo e outra adjacente ao corpo do ventrículo lateral direito (Figura 2). Figura 2. IRM cerebral de Barbara, mostrando múltiplas lesões hiperintensas em sequências FLAIR e pesadas em T 2. Pg.9

10 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Qual das seguintes afirmações baseadas nos critérios de McDonald revisados em 2010 para diagnóstico de EM não é verdadeira? A melhora com gadolínio é necessária para determinar a disseminação no espaço A disseminação no espaço pode ser demonstrada por >1 T2 lesões em >2 áreas do SNC DIT pode ser demonstrado por uma nova lesão T2 e/ou melhorada por gadolínio na IRM de acompanhamento DIT pode ser demonstrado por múltiplas lesões assintomáticas simultâneas melhoradas ou não por gadolínio. Pg.10

11 A melhora com gadolínio é necessária para determinar a disseminação no espaço A disseminação no espaço pode ser demonstrada por >1 T2 lesões em >2 áreas do SNC DIT pode ser demonstrado por uma nova lesão T2 e/ou melhorada por gadolínio na IRM de acompanhamento DIT pode ser demonstrado por múltiplas lesões assintomáticas simultâneas melhoradas ou não por gadolínio. Explicação da Resposta: Classicamente, a EM foi diagnosticada com base na disseminação clínica no espaço (DIS) e disseminação no tempo (DIT) após um segundo relapso, se outra topografia ocorreu. Felizmente, DIS e DIT agora podem ser demonstrados por IRM cerebral, levando a um diagnóstico prematuro. Com as revisões de 2010 dos critérios de McDonald, a EM pode ser diagnosticada com uma única IRM após um primeiro episódio sugestivo de EM, e evidência de DIS não exige melhora com gadolínio. [8-14] Você também solicita um IRM de cordão espinhal, que demonstra a presença de uma pequena lesão hiperintensa na coluna lateral direita do cordão cervical, no nível de C3-C4. A lesão não se destaca após a administração de gadolínio (Figura 3). Figura 3. IRM espinhal de Barbara, demonstrando uma pequena lesão hiperintensa não destacada. Os potenciais evocados visualmente foram normais para a via visual direita, mas demonstraram retardo na via visual esquerda. A análise do fluido cerebroespinhal (CSF) é recomendada para excluir outras doenças potenciais tratáveis e para suportar o diagnóstico de EM ao detectar faixas oligoclonais. Você realiza uma punção do fluido cerebroespinhal; a bioquímica do CSF é normal e faixas oligoclonais não são detectadas. Finalmente, um hemograma completo demonstrou resultados normais, exceto para níveis baixos de vitamina D (Tabela 1). Pg.11

12 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Tabela 1. Resultados laboratoriais de Barbara Valores Valores de referência Eritrócitos 4, /L 4,4-5,5 Hemoglobina 14,5 g/dl 13,1-16,3 Hematócrito 42,1% 38,7-48,6 Volume corpuscular médio 87,0 fl 84,1-95,4 Leucócitos 10, /L 4,9-9,3 Neutrófilos 79,3% 40,0-80,0 Linfócitos 23,1% 20,0-50,0 Monócitos 5,4% 2,5-16,0 Eosinófilos 1,9% 0,5-11,0 Neutrófilos 0, /L 1,4-6,5 Plaquetas 189, /L <0,7 Volume plaquetário médio 8,7 fl 7,4-10,4 Eritrossedimentação 11 mm/1 h <15 Vitamina D 1-25-OH 20 ng/ml 32,0-80,0 Triiodotironina (T3) 128,0 ng/dl 82,0-180,0 Tiroxina (T4) 6,9 μg/dl 4,5-12,5 Hormônio estimulante da tireoide (TSH) 2,50 mu/l 0,40-4,00 Folato 11,1 ng/ml 4,0-19,0 Cobalamina (vitamina B 12 ) 522 pg/ml Pg.12

13 Com base nos resultados dos exames de Barbara, qual o seu próximo passo? Como a ausência de faixas oligoclonais no CSF sugere que não é doença desmielinizante, você a indica a um neurologista geral para tratar sua dor de cabeça do tipo tensional. Como a presença de uma lesão SC com presença de lesões destacadas por gadolínio confere alto risco de EM, você a inicia em uma droga de primeira linha modificadora da doença. Como o novo IRM cerebral e espinhal com gadolínio mostra distribuição no tempo e no espaço, você confirma um diagnóstico de EM. Você determina que ela tem alto risco de desenvolver sintomas de EM; você oferece a ela iniciar uma suplementação com vitamina D. Pg.13

14 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Como a ausência de faixas oligoclonais no CSF sugere que não é doença desmielinizante, você a indica a um neurologista geral para tratar sua dor de cabeça do tipo tensional. Como a presença de uma lesão SC com presença de lesões destacadas por gadolínio confere alto risco de EM, você a inicia em uma droga de primeira linha modificadora da doença. Como o novo IRM cerebral e espinhal com gadolínio mostra distribuição no tempo e no espaço, você confirma um diagnóstico de EM. Você determina que ela tem alto risco de desenvolver sintomas de EM; você oferece a ela iniciar uma suplementação com vitamina D. Consequência e Explicação da Resposta para a escolha correta: Você determina que ela tem alto risco de desenvolver sintomas de EM, então a acompanha de perto para monitorar quaisquer sintomas que ela possa apresentar. Você atrasa o tratamento modificador da doença até ter certeza de que não há outra explicação para estas lesões. Explicação da Resposta Correta: Vários estudos observacionais demonstraram que a presença de lesões ativas no IRM inicial, presentes em quase um terço dos pacientes, confere um risco aumentado de progressão clínica e de desenvolver novas lesões no IRM cerebral de acompanhamento. Da mesma forma, lesões assintomáticas no cordão espinhal cervical refletem risco aumentado de progressão, para CIS ou EM progressiva primária, em um período curto de tempo (1,6 anos), não importando os achados no IRM cerebral. Portanto, Barbara tem alto risco de desenvolver EM e um monitoramento de perto é aconselhável. Estudos recentes (embora não sejam estudos de classe A) demonstraram que a vitamina D pode desempenhar um papel importante no sistema imune e que pacientes apresentando CIS que têm baixos níveis de vitamina D podem estar em risco aumentado de desenvolver EM. Assim, [15, 16] sugerir que ela aumente os níveis de vitamina D não faria nenhum mal a ela, e pode prevenir o início da doença. Como a ausência de faixas oligoclonais no CSF sugere que não é doença desmielinizante, você a indica a um neurologista geral para tratar sua dor de cabeça do tipo tensional. O neurologista geral a quem você indica Barbara não sabe que ela tem alto risco de desenvolver EM. Ele falha em monitorá-la de perto para novos sintomas. A presença de faixas oligoclonais no CSF indica um processo desmielinizante; porém, estas faixas podem estar ausentes em até 31% dos pacientes com evento inicialmente desmielinizante. [17] Como a presença de uma lesão SC com presença de lesões destacadas por gadolínio confere alto risco de EM, você a inicia em uma droga de primeira linha modificadora da doença. Você inicia Barbara em tratamento para EM baseado em seu diagnóstico, expondo-a a efeitos adversos potenciais sem ter certeza de que ela poderia desenvolver sintomas de EM. Sem evidência suportando a necessidade de tratamento para EM em pacientes com RIS, é importante confirmar um diagnóstico de EM antes de iniciar qualquer droga com efeitos adversos potenciais. Pg.14

15 Como o novo IRM cerebral e espinhal com gadolínio mostra distribuição no tempo e no espaço, você confirma um diagnóstico de EM. Uma vez que Barbara nunca teve sintomas sugestivos de evento desmielinizante, seu diagnóstico de EM é impreciso, e iniciar tratamento seria inapropriado. O critério de McDonald deve ser aplicado apenas se os sintomas forem consistentes com doença desmielinizante do SNC (isto é, EM). Dor de cabeça do tipo tensional não é um sintoma típico; o diagnóstico é impreciso. Você aconselha Barbara sobre o risco de desenvolver EM no futuro. Porém, a presença de lesões ativas ou destacadas e a presença de uma lesão no cordão espinhal conferem a Barbara maior risco de desenvolver EM em um futuro próximo. Assim, você aconselha monitorá-la de perto. Você observa que alguns neurologistas podem considerar tratar pacientes com RIS que desenvolvem novas lesões, atrofia cerebral, ou buracos negros. Você explicou a Barbara sobre os possíveis sintomas de EM, então ela está informada sobre o que esperar e quando consultar você. Você começa a suplementação de vitamina D para abordar sua deficiência de vitamina D. Você também a aconselhou a parar de fumar, porque o tabagismo está associado a risco de EM e progressão da deficiência. [18, 19] Você a indica a um programa de cessação do tabagismo. Você vem monitorando Barbara há um ano e ela está indo bem. Porém, ela agora contata você relatando uma sensação de formigamento que iniciou em seu dedão do pé direito e subiu pela perna direita em cerca de 2 dias. Agora ela está sentindo o mesmo formigamento no dedão do pé contralateral. Ela vem a seu consultório, onde você confirma um déficit sensorial nas duas pernas e leve paresia proximal na perna direita. Você explica a ela que estes sintomas provavelmente são devido à mielite e ela concorda em receber tratamento com corticosteroide. Você solicita um novo IRM cerebral e marca outra consulta em um mês para avaliar sua resposta ao tratamento e conversar sobre futuras opções terapêuticas potenciais. Quando ela volta a seu consultório um mês depois, ela relata que o tratamento com esteroide foi eficiente e que ela se recuperou quase completamente de seus sintomas. Você explica a ela que a mielite foi o primeiro sintoma da doença desmielinizante que estava causando as lesões. O IRM cerebral, realizado 2 semanas após ela iniciar o tratamento com esteroide, mostra a presença de novas lesões, a maioria periventriculares, mas também uma nova lesão na ponte; nenhuma das lesões melhora após administrar gadolínio. Você explica a ela que, historicamente, um diagnóstico de EM foi feito com base na demonstração das lesões em disseminação clínica no espaço (DIS) e disseminação no tempo (DIT). Felizmente, avanços nos anos recentes permitem que DIS e DIT sejam demonstrados no IRM cerebral, permitindo que o diagnóstico seja feito antes. [14] Com as revisões de 2010 ao critério de McDonald, o EM pode ser diagnosticado com um único IRM após um episódio inicial sugestivo de EM. [8,14] Você diz a Barbara que seus resultados do IRM cumprem o critério de 2010 presença de 1 lesão T 2 em 2 locais (periventricular, justacortical, infratentorial, ou cordão espinhal). O IRM também mostra [8, 14] novas lesões desde o IRM anterior, então ela também cumpre 1 dos 2 critérios para DIT. Pg.15

16 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Você recomenda que ela inicie o tratamento com uma droga modificadora da doença para prevenir o aparecimento de novos sintomas e novas lesões cerebrais. [20] Você explica a ela todas as opções de tratamento disponíveis. Ela afirma que tem medo de agulhas e que ela e seu marido estavam planejando iniciar uma família no futuro próximo. Com tantas opções, ela não tem certeza de qual agente escolher e pede sua opinião sobre qual tratamento seria o mais apropriado para ela. Devido às circunstâncias de Barbara, qual tratamento é provavelmente a melhor opção a recomendar para ela? Interferon β Dimetil fumarato Fingolimod Fampridina Pg.16

17 Interferon β Dimetil fumarato Fingolimod Fampridina Consequência e Explicação da Resposta para a escolha correta: Você prescreve dimetil fumarato, uma droga oral de primeira linha que aborda seu medo de agulhas, é geralmente bem tolerada, e é fácil de descontinuar quando ela decidir engravidar. Ela concorda com este tratamento e subsequentemente adere a ele. Explicação da Resposta Correta: O dimetil fumarato é um agente oral recentemente aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) para tratamento de primeira linha de EM recidivante-remitente (RRMS). O dimetil fumarato ativa a via de transcrição nuclear do fator eritroide-2- relacionado (Nrf2), que é central à resposta de estresse oxidativo e metabólico, essencial para homeostase imune, e implicado como regulador da manutenção de mielina no SNC. A ativação desta via pode reduzir os efeitos citotóxicos do estresse oxidativo. O dimetil fumarato também pode desempenhar um papel na modulação das respostas celulares imunes ao mudar a diferenciação de célula dendrítica, suprimindo a produção de citoquina proinflamatória, ou inibindo diretamente as vias proinflamatórias. Barbara teve um primeiro episódio sugestivo de EM, e o IRM cerebral mais recente cumpriu os critérios DIS e DIT de McDonald 2010 para EM. (Embora ela não tenha tido lesões destacadas, ela teve novas lesões comparadas ao IRM anterior). Fingolimod é aprovado pela EMA como tratamento de segunda linha e fampridina é aprovado para melhorar a capacidade ambulatória. Devido ao medo de agulhas da paciente, é provável que ela não seja aderente ao tratamento com um interferon. Interferon β Você prescreve interferon β; seu medo de agulhas interfere em sua aderência ao tratamento e reduz sua capacidade de controlar a doença. Barbara afirmou que tem medo de agulhas, e isto provavelmente levará a uma má aderência ao tratamento. Opções orais fornecem alternativas mais adequadas para esta paciente. Fingolimod Você prescreve fingolimod, mas a paciente tem o acesso à medicação negado porque não satisfaz os critérios para uso. Na Europa, o fingolimod é aprovado como tratamento de segunda linha limitado a pacientes com atividade da doença, apesar do tratamento com interferon β, ou em pacientes com RRMS severa de rápida evolução. Fampridina Você prescreve tratamento com fampridina; aprovada para melhorar a capacidade ambulatória em EM, não tem impacto sobre a progressão da EM e não controla sua doença. Fampridina, um bloqueador do canal de potássio, é aprovada para melhorar a capacidade ambulatória em pacientes com EM apresentando deficiência ambulatória. Ela não influencia a doença latente. Pg.17

18 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Barbara concorda com sua sugestão e inicia o dimetil fumarato. Ela é aderente ao tratamento apesar de relatar diarreia e náusea leves mas toleráveis. Ela relata que estes efeitos adversos diminuem com o tempo. Ela está estável sem recidivas e sem mudanças em seu escore da Escala de Status de Deficiência Expandida (EDSS) desde o início da terapia (Figura 4). Ela descontinuou o tratamento após 1 ano e engravidou alguns meses depois. Ela está atualmente amamentando sua filha e voltará a reiniciar o tratamento nos meses seguintes. Figura 4. Escore de Status de Deficiência Expandida. Pg.18

19 CASO 1: INTRODUÇÃO Edward, 43 anos de idade, é casado e tem 2 filhos. Ele atualmente trabalha no departamento de marketing de uma empresa de eletrônicos bem conhecida. Sua doença neurológica iniciou há 8 anos quando ele experimentou visão embaçada no olho esquerdo acompanhada de dor retro-ocular ao mover os olhos. Ele foi diagnosticado como tendo neurite ótica e foi tratado com 3 g de metilprednisolona intravenosa (IV). Ele teve uma recuperação sem eventos. Um hemograma completo não demonstrou achados significantes; a bioquímica do CSF estava normal. Faixas oligoclonais estavam presentes no CSF, mas não no plasma (Tabela 2). Tabela 2: Achados relevantes do laboratório Teste Resultado Imunologia Ab antinuclear Positivo 1/80 Ab anticélulas parietais Negativo Ab antimúsculo liso Negativo Ab antimitocondrial Negativo Ab antiantígeno LKM Negativo Ab antirreticulina Negativo Ab antígeno Anti-Ro (SS/A) Negativo Ab Anti-antígeno La (SS/B) Negativo Microbiologia B burgdorferi IgG negativo T pallidum IgG negativo VIH 1-2 IgG negativo Ab = anticorpo Os potenciais visualmente evocados confirmam um atraso na latência na via visual esquerda, sugerindo etiologia desmielinizante. Um IRM cerebral mostra a presença de lesões ovoides múltiplas bem circunscritas adjacentes aos ventrículos laterais nos dois hemisférios e algumas lesões infratentoriais localizadas no pedúnculo cerebelar médio; nenhuma das lesões descritas é destacada (Figura 5). Pg.19

20 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Figura 5. IRM cerebral de Edward mostrando múltiplas lesões não destacadas. Você diagnostica CIS um primeiro episódio sugestivo de uma doença anti-inflamatória desmielinizante como EM. O paciente tem alto risco de desenvolver uma segunda recidiva, então você recomenda que ele inicie uma droga de primeira linha modificadora da doença. [20] Apesar de seu conselho, Edward se recusa a iniciar um tratamento no momento, mas concorda com o acompanhamento clínico e radiológico. Seu IRM cerebral de acompanhamento, realizado 1 ano após o diagnóstico de CIS, identifica até 6 novas lesões; 1 é justacortical com um destacamento em anel aberto. Alguns meses mais tarde, ele experimenta uma diplopia horizontal binocular que aparece principalmente ao olhar para a esquerda. Ele vem a seu consultório e você identifica uma oftalmoparesia internuclear direita. Você o trata novamente com esteroides IV e ele tem uma recuperação parcial; ele continua a demonstrar diplopia leve ao olhar para a esquerda (EDSS 2.0). Ele finalmente concorda em iniciar um tratamento modificador da doença e, após você explicar todas as opções para ele, decide iniciar o interferon β intramuscular (IM) que ele pode se injetar uma vez por semana nos finais de semana. Ele explica a você que não se sente muito confortável com agulhas, e não quer se injetar com mais frequência; além disso, ele sente que este regime de tratamento interferirá menos com sua vida no trabalho. Durante o primeiro ano de terapia, Edward não precisa se consultar com você. Nesta visita de acompanhamento, você o lembra dos sintomas associados com recidiva, mas ele nega que teve novas recidivas. Seu exame neurológico permanece estável sem progressão do EDSS. Porém, no IRM de acompanhamento, realizado 1 ano após o início do tratamento, apareceram 4 novas lesões sem destaque. Edward garante a você que tem sido aderente ao seu regime de tratamento. Pg.20

21 Com base nos achados do IRM, o que você diria a Edward? Ele deveria mudar a terapia para uma mais agressiva, como natalizumab, como tratamento de segunda linha Você reafirma para ele que, na ausência de recidiva durante o primeiro ano, os achados de IRM não são significantes e que ele deve voltar para uma consulta de acompanhamento em 12 meses. Ele deve voltar para monitoramento de acompanhamento em 6 meses e deve informar você se aparecerem sintomas Ele deve mudar a terapia para injeções diárias de acetato de glatirâmero Pg.21

22 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Ele deveria mudar a terapia para uma mais agressiva, como natalizumab, como tratamento de segunda linha Você reafirma para ele que, na ausência de recidiva durante o primeiro ano, os achados de IRM não são significantes e que ele deve voltar para uma consulta de acompanhamento em 12 meses. Ele deve voltar para monitoramento de acompanhamento em 6 meses e deve informar você se aparecerem sintomas Ele deve mudar a terapia para injeções diárias de acetato de glatirâmero Consequência e Explicação da Resposta para a escolha correta: Edward aceita este plano de gerenciamento, afirmando sua intenção de permanecer aderente ao tratamento com interferon β. Ele concorda em entrar em contato com você caso desenvolva algum sintoma sugestivo de recidiva, e para considerar uma possível mudança na terapia se isso for necessário. Explicação da Resposta Correta: Estudos indicam que a presença de atividade clínica e no IRM durante o primeiro ano de tratamento pode ter um impacto sobre resultados da doença durante os anos seguintes. [21] Edward teve algumas novas lesões no IRM cerebral realizado 1 ano após iniciar o tratamento; por essas lesões não serem destacadas, elas podem ter aparecido logo após o início do tratamento. A recomendação, neste caso, é confirmar que não houve atividade clínica durante o primeiro ano de terapia. Uma vez que não houve recidivas ou mudanças em seu exame neurológico, você deve aconselhá-lo a entrar em contato com você se novos sintomas ocorrerem, para que você possa avaliar se deve iniciar uma nova abordagem para gerenciar sua EM. Ele exige monitoramento clínico e radiológico constante; 6 meses é um intervalo razoável para acompanhamento. Mudá-lo para natalizumab o expõe desnecessariamente a um risco maior de eventos adversos, e mudá-lo para outro agente injetável (isto é, acetato de glatirâmero) que exige injeções mais frequentes pode não fornecer maior eficácia e pode afetar sua aderência ao tratamento. Ele deveria mudar a terapia para uma mais agressiva, como natalizumab, como tratamento de segunda linha Você o muda para natalizumab, o que o expõe desnecessariamente ao risco de desenvolver leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML). A atividade do IRM apenas, embora relevante, normalmente não é suficiente para indicar que um tratamento mais agressivo é necessário, especialmente um que possa expô-lo a um risco maior de eventos adversos. Você reafirma para ele que, na ausência de recidiva durante o primeiro ano, os achados de IRM não são significantes e que ele deve voltar para uma consulta de acompanhamento em 12 meses. Devido à sua reafirmação, o paciente acha que está curado e interrompe o tratamento. É inapropriado reafirmar a Edward que a ausência de novos sintomas é mais importante do que o aparecimento de novas lesões no IRM. Uma entrevista detalhada é necessária para confirmar que não houve recidivas; um IRM de acompanhamento é necessário para determinar um tratamento futuro. Pg.22

23 Ele deve mudar a terapia para injeções diárias de acetato de glatirâmero Edward estava relutante em iniciar o tratamento, especialmente com agulhas. Ele está ainda menos disposto a cumprir este novo regime. Injeções frequentes não se adaptam a seu estilo de vida e apresentam um risco de má aderência. Em uma visita de acompanhamento semianual de rotina, Edward explica que sentiu uma sensação de formigamento em seu braço esquerdo há 2 meses. A sensação persistiu por aproximadamente 1 semana. Ele não entrou em contato com você porque o sintoma não interferiu com suas atividades diárias. Você sugere uma repetição do IRM e discute com ele a possível necessidade de mudar o tratamento. Qual dos seguintes não é um fator que aumenta o risco de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML)? Idade no início dos sintomas de EM Status positivo para anticorpo do vírus JC Uso anterior de drogas imunossupressoras Uso de natalizumab por > 2 anos Pg.23

24 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Idade no início dos sintomas de EM Status positivo para anticorpo do vírus JC Uso anterior de drogas imunossupressoras Uso de natalizumab por > 2 anos Explicação da Resposta: Todas as drogas mostram um risco de efeitos adversos potenciais. Saber quais são eles antes de prescrever uma terapia para os pacientes é obrigatório para melhorar os resultados. O vírus JC causa PML, uma infecção oportunista. Pacientes em alto risco de PML são os que recebem tratamento com natalizumab > 2 anos; que receberam drogas imunossupressoras anteriormente; e positivos para o vírus JC. [22] Edward marca o IRM para 3 semanas depois. Porém, antes do IRM ser realizado, ele volta à sua clínica porque se sente tonto e instável ao caminhar. No exame neurológico, você detecta leve diplopia no olhar horizontal esquerdo (residual da última recidiva), uma leve paresia proximal na perna esquerda (músculo psoas com força 4/5), e dismetria moderada nas duas extremidades esquerdas. Ele consegue caminhar mais de 500 metros sem descanso ou ajuda, mas caminhar em linha reta é impossível sem ajuda e ele apresenta um andar atáxico. Você o trata novamente com esteroides IV e ele tem recuperação parcial. Seu escore EDSS após a primeira recidiva é 3.0 (claramente pior comparado com a avaliação anterior). Com base nestes eventos recentes, o que você recomendaria para ele? Ele deve mudar para outro agente de primeira linha com administração mais frequente, como interferon subcutâneo (SC) a cada dois dias. Ele deve mudar para outro tratamento de segunda linha, como natalizumab ou fingolimod Você recomenda que não haja mudanças em seu tratamento atual. Pg.24

25 Ele deve mudar para outro agente de primeira linha com administração mais frequente, como interferon subcutâneo (SC) a cada dois dias. Ele deve mudar para outro tratamento de segunda linha, como natalizumab ou fingolimod Você recomenda que não haja mudanças em seu tratamento atual. Consequência e Explicação da Resposta para a escolha correta: Você muda sua droga de EM para outra com maior eficácia e a doença estabiliza. Explicação da Resposta Correta: Embora a EM de Edward tenha permanecido estável com interferon de baixa frequência por alguns anos, parece que sua doença está sendo reativada. Natalizumab e fingolimod são aprovados pela EMA como tratamento de segunda linha para pacientes que têm 1 de recidiva apesar de um curso de tratamento completo e adequado (normalmente no decorrer de 1 ano). [23,24] Além disso, ele não teve 1, mas provavelmente 2 recidivas no último ano (ele teve sensações de formigamento); seu EDSS piorou desde esta última recidiva. Recidivas e progressão de EDSS, juntamente com aumento da atividade do IRM (que seu IRM seguinte provavelmente demonstrará), são fatores que foram identificados como previsores de má resposta ao tratamento com interferon β. Levando-se tudo em consideração, mudar Edward para uma droga mais eficiente parece ser a melhor opção para ele no momento. Ele deve mudar para outro agente de primeira linha com administração mais frequente, como interferon subcutâneo (SC) a cada dois dias. Você o muda para um tratamento com interferon subcutâneo mais frequente, que fornece eficácia semelhante mas não estabiliza sua doença. Mudar a terapia para outra droga de primeira linha com maior frequência não é mais prática comum; muitas outras opções estão agora disponíveis para controlar sua doença. Você recomenda que não haja mudanças em seu tratamento atual. Você mantém Edward em interferon de baixa frequência, o que parece perder a eficácia, e ele tem outra recidiva. Edward tem os 2 fatores clínicos que preveem uma má resposta ao tratamento com interferon: recidivas e progressão de EDSS. Portanto, você pode desejar considerar outra abordagem para estabilizar sua EM. Pg.25

26 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Você explica a Edward que, embora sua EM tenha permanecido estável com interferon de baixa frequência por alguns anos, parece que sua doença está sendo reativada. Você observa que ele agora apresenta os 2 fatores clínicos que indicam uma má resposta ao tratamento com interferon: recidivas e progressão de EDSS. [25] A EM de Edward foi diagnosticada há quase 10 anos. Agora na casa dos 40 anos, ele provavelmente não se recuperará de recidivas tão bem quanto nos anos anteriores, e ele agora tem um EDSS de 3. Ele está atualmente no estágio da doença onde é importante alcançar controle da EM para prevenir a progressão da deficiência. Assim, você recomenda que ele mude para um tratamento mais eficiente e propõe iniciá-lo em natalizumab ou fingolimod como droga de segunda linha (Tabela 3). Tabela 3. Agentes modificadores de doença aprovados Terapias de primeira linha Alemtuzumab (IV)* Interferons β: interferon β-1a (IM, SC), interferon β-1b (SC) Dimetil fumarato (oral) Acetato de glatirâmero (SC) Teriflunomida (oral) Terapias de segunda linha Alemtuzumab (IV)* Fingolimod (oral) Natalizumab (IV) *Observação: Alemtuzumab é indicado para pacientes adultos com doença ativa de EMRR definida por características clínicas e de imagem. Aviso: Não recomendado para pacientes com doença inativa ou estáveis na terapia atual. [26] Você discute todos os benefícios e desvantagens de cada tratamento, incluindo seu baixo risco de desenvolver PML (ele é negativo para anticorpo para vírus JC e não fez tratamento anterior com imunossupressores). Após discutir a situação com sua família, Edward decide que natalizumab é sua melhor opção. Como recomendado, você realiza um IRM cerebral antes de iniciar o tratamento para servir como linha de base para monitorar a aparência de novas lesões hiperintensas durante o tratamento com natalizumab. Qual mecanismo de ação destas drogas orais envolve prevenir a saída de linfócitos do órgão linfoide? Dimetil fumarato Fampridina Fingolimod Teriflunomida Pg.26

27 Dimetil fumarato Fampridina Fingolimod Teriflunomida Explicação da Resposta: Ao agir como antagonista funcional dos receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) nos linfócitos, o fingolimod bloqueia a capacidade dos linfócitos de saírem dos linfonodos, causando uma redistribuição, ao invés de depleção, dos linfócitos. Isto reduz a infiltração de células de linfócitos patogênicos no SNC, onde causariam inflamação do nervo e dano ao tecido nervoso. Fampridina é um bloqueador do canal de potássio que restaura a condição em axônios focalmente desmielinizados. Teriflunomida é um inibidor seletivo, não competitivo e reversível da dihidroorotato desidrogenase (DHO-DH) mitocondrial, que bloqueia a síntese nova das pirimidinas. Edward parece estar indo bem com o tratamento de natalizumab por 2 anos. Porém, durante seu acompanhamento mais recente, você reavalia seu status do vírus JC e observa que ele foi soroconvertido; agora ele é positivo para anticorpos do vírus JC e seu risco de desenvolver PML é maior. Após você explicar isso a ele, ele decide que não deseja continuar a tomar natalizumab. Pg.27

28 Pacientes com EM em Recidiva/Remissão na Prática Clínica: Novas Opções Terapêuticas Qual tratamento você agora recomendaria para Edward? Ele deve reiniciar o tratamento com interferon Por ele estar estável há 2 anos, você sugere férias do tratamento, e o monitora de perto clinicamente e com repetição do IRM cerebral. Ele deve parar o natalizumab e mudar para uma medicação oral Pg.28

29 Ele deve reiniciar o tratamento com interferon Por ele estar estável há 2 anos, você sugere férias do tratamento, e o monitora de perto clinicamente e com repetição do IRM cerebral. Ele deve parar o natalizumab e mudar para uma medicação oral Consequência e Explicação da Resposta para a escolha correta: Edward concorda em mudar para 1 das medicações orais. Este agente controla sua reativação da doença e ele permanece estável. Explicação da Resposta Correta: Drogas novas, como fingolimod ou dimetil fumarato, demonstraram controle da atividade da doença e podem ser uma boa opção em casos como este, onde o paciente experimenta falha no tratamento de primeira linha. A questão de esperar vários meses após retirar o natalizumab antes de iniciar a nova droga ainda não foi resolvida. Historicamente, houve preocupação de que ter a bordo 2 drogas que alteram o sistema imune simultaneamente pode aumentar o risco de PML. Porém, evidência recente de um estudo multicêntrico na França sugere que um período prolongado sem natalizumab aumenta o risco de recidiva severa com recuperação incompleta e que o período sem natalizumab deve ser de <3 meses. [27] Ele deve reiniciar o tratamento com interferon Após um período de washout de 3 meses, você o muda de volta para o tratamento com interferon e ele experimenta uma recidiva. Natalizumab é um tratamento de segunda linha normalmente reservado para pacientes que apresentam atividade da doença apesar de um tratamento de primeira linha como interferon. Uma terapia de desescalação não é uma estratégia eficiente para controlar sua doença. Por ele estar estável há 2 anos, você sugere férias do tratamento, e o monitora de perto clinicamente e com repetição do IRM cerebral. Você retira o natalizumab sem substituição; ele sofre uma recidiva severa em alguns meses. Após a retirada do natalizumab, a atividade da doença pode voltar aos níveis anteriores ao tratamento ou piorar. O natalizumab é normalmente prescrito a pacientes com alta atividade da doença apesar do tratamento; ele exige outra droga eficiente para EM para prevenir reativação e recidiva. Após discutir as 2 opções de tratamento (fingolimod ou dimetil fumarato) com Edward, ele diz que se sente mais confortável mudando para o tratamento com fingolimod. Após um período breve de washout (2 meses), você o inicia neste tratamento. Você administra a primeira dose enquanto Edward passa por monitoramento cardíaco em sua clínica. Não surgem complicações e ele recebe alta. Nove meses depois ele está estável sem recidivas e sem mudanças em seu escore EDSS. Pg.29