FORMULAÇÃO ODONTOLÓGICA ENDODÔNTICA ESTÁVEL E PROCESSO DE PREPARO DA MESMA

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1 1/14 Relatório Descritivo FORMULAÇÃO ODONTOLÓGICA ENDODÔNTICA ESTÁVEL E PROCESSO DE PREPARO DA MESMA Campo da Invenção A presente invenção situa-se no campo das formulações odontológicas endodônticas com excipientes introduzidos para aumentar a estabilidade da formulação. Além de conter quatro compostos ativos (com pelo menos um composto instável, como por exemplo, fotossensível) a presente invenção contém excipientes que englobam pelo menos um composto com atividade estabilizante como antioxidante, quelante e/ou conservante. 1 2 Antecedentes da Invenção Para realização do tratamento endodôntico de dentes decíduos, há uma série de fatores que devem ser considerados como: dificuldades na instrumentação em razão da anatomia interna (canais tortuosos, colaterais, delta apicais) (Salama et al 1992) foraminas na região de furca (Ringelstein et al 1989; Wrbas et al 1997), e constantes modificações na topografia interna dos canais durante a rizólise (Goerig et al 1983). Além disso, ao longo dos anos, o sucesso da terapia endodôntica em dentes decíduos tem sido dependente da resposta orgânica do paciente, da remoção do máximo de tecido necrosado e, principalmente, da ação de medicamentos endodônticos que visam preencher e promover a desinfecção do endodonto. Sendo assim, os materiais de preenchimento endodôntico ganham destaque para que se aumente a chance do sucesso da terapia endodôntica em dentes decíduos. O material deve englobar a maior parte dos requisitos desejáveis, devendo ser: bactericida, bacteriostático, antiinflamatório, inertes ao tecido periapical, reabsorvível, biocompatível, radiopaco, não provocar coloração ao dente e ser removido facilmente, se necessário (AAPD 04; Kubota et al 1992; Rifkin 1980; Garcia-Godoy 1987; ASDC J Dent Child,

2 2/ ,117 0, 1989; Mortazavi et al 04). Levando-se em contas as características que deve apresentar um material para essa finalidade, a Formulação odontológica endodôntica ou Pasta Guedes-Pinto com componentes estabilizantes foi desenvolvida. Diversos materiais indicados para tratamento endodôntico em dentes decíduos têm sido propostos na literatura, devendo apresentar propriedades específicas em função da diferença morfológica interna destes dentes e do processo de reabsorção radicular fisiológica (AAPD 04; Garcia-Godoy 1987, Rifkin 1980, ASDC J Dent Child 1989:6:117-0, Mortazavi et al 04). O formocresol (FC) de Buckley foi um material muito utilizado e proposto como alternativa por muitos anos (Ranly et al 00). No entanto, foi proibido pela International Agency for Research on Câncer (IARC), em 04, o uso de materiais que contém formaldeído, como o FC, por ser cancerígeno em humanos. Atualmente, os materiais comumente utilizados são pastas contendo: óxido de zinco e eugenol (OZE) (Fuks 00; Sadrian et al 1993; Wright et al 1994), hidróxido de cálcio [Ca(OH) 2 ] (Bystrom et al 198; Faria et al 0; Mani et al 00; Siqueira et al 1997; Siqueira Jr et al 07), e iodofórmio (Ranly et al 00; Tchaou et al 199; J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 80B(2), , 06, Siqueira Jr et al 07). O óxido de zinco e eugenol (OZE) foi o primeiro material recomendado para o tratamento endodôntico em dentes decíduos com necrose pulpar, tendo taxas de sucesso de moderada a alta. Possui boa atividade antimicrobiana e quanto à biocompatibilidade apresenta moderada citotoxicidade (Wright et al 1994). Porém, foram expressas preocupações relativas à menor velocidade da rizólise dos dentes decíduos (Fuks 00). O hidróxido de cálcio [Ca (OH) 2 ] tem efeitos antimicrobianos favoráveis (Faria et al 0), sendo reabsorvido facilmente, não causando nenhuma reação de corpo estranho (Faria et al 0). Também apresenta alta taxa de sucesso, porém alguns estudos apontam à capacidade de gerar reabsorção interna (Mani et al 00). Existem algumas pastas iodoformadas relatadas na literatura para tratamento endodôntico em dentes decíduos. Entre elas estão, a KRI 1, Vitapex, Maisto e a Pasta Guedes-Pinto (PGP) (Guedes et al 1981;

3 3/ Garcia-Godoy 1987; Rifkin 1980; Mass et al 1989; Mortazavi et al 04). As duas primeiras são industrializadas e estão disponíveis no mercado, a Maisto pode ser obtida em farmácias de manipulação mediante requisição da formulação. A PGP é uma associação de três medicamentos, encontrados no mercado odontológico (Paramonoclorofenol canforado (PMCC) e Iodofórmio) e farmacêutico (Rifocort ) que são associados no momento da utilização. A pasta Kri 1 (Pharmachemie AG, Zurich, Switzerland) é composta por 80,8% de iodofórmio, 4,86% de cânfora, 1,21% de mentol e 2,02% de paramonoclorofenol (PMC). Testes de biocompatibilidade realizados com esse material mostraram citotoxicidade moderada e um bom potencial antimicrobiano. Avaliações clínica e radiográfica relatadas em estudos clínicos, onde foram realizados tratamento endodôntico de dentes decíduos com necrose pulpar, apresentaram altos índices de sucesso no período de 6 a 36 meses (Rifkin 1980; Rifkin 1982). Além disso, quando comparada clinicamente com as pastas de OZE, o sucesso da pasta iodoformada foi significantemente maior (Pediatr Dent, 1(6), 403-7, 1997). A pasta Maisto, preconizada por Mass e Zilberman, é composta por óxido de zinco puro (14g), iodofórmio (42g), timol (2g), clorofenol canforado (3ml) e lanolina (0,g). Os autores se basearam na observação de um caso clínico por três anos, para a comprovação do sucesso deste medicamento. No entanto, a falta de estudos clínicos controlados com esse material compromete a sua indicação para a prática clínica. A Vitapex (Neo Dental Chemical Products Co., Tokyo, Japan) é composta por 40,4% de iodofórmio, % de Ca(OH) 2, 22,4% de óleo de silicone e 6,9% de substâncias inertes. O material é comercializado em seringa com dois gramas do produto e tem sido recomendado como o material de preenchimento radicular em dentes decíduos próximo do ideal (Ranly et al 00). O potencial citotóxico (J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 80B(2), , 06) e antimicrobiano (J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 80B(2), , 06) tem sido baixo. Trabalhos clínicos, nos quais os dentes decíduos com necrose pulpar foram tratados com a Vitapex, mostraram elevados índices de sucesso e melhores resultados comparados ao tratamento com OZE.

4 4/ No Brasil, a PGP, foi proposta por Guedes-Pinto, Paiva e Bozzola (1981) e passou a ser utilizada na maioria das escolas de Odontologia do Brasil (J Biomed Mater Res B Appl Biomater, 80(B), , 06; J Bras Odontoped Odontol Bebê, 3, , 00) pois possui propriedades desejáveis inerentes ao material endodôntico para dentes decíduos. Como já relatado, a PGP é uma associação de três medicamentos: Rifocort, PMCC e Iodofórmio. A mesma é preparada no momento da sua utilização com a proporção de três partes visualmente iguais de seus componentes. Ou seja, não existe uma formulação que contenha os princípios ativos presentes na PGP há necessidade de no momento da utilização se associar os componentes. A eficácia da PGP tem sido comprovada cientificamente por vários autores. Porém, algumas desvantagens devem ser levadas em conta em relação a PGP: necessidade de manipulá-la no momento da prática clínica levando, assim, a um aumento do tempo clínico do atendimento da criança, falta de padronização da proporção dos fármacos, indisponibilidade comercial da pomada dermatológica Rifocort em algumas cidades e países. Além disso, na tentativa de se preparar previamente a pasta e armazená-la por até 90 dias, observou-se falta de estabilidade física e aumento da citotoxicidade quando comparada à pasta recém manipulada. A partir da avaliação destes aspectos surgiu a idéia de se produzir a PGP pronta para utilização, com o intuito de eliminar os pontos negativos relatados. Sendo assim iniciou-se o desenvolvimento de uma nova formulação, compreendendo os ativos preconizados pela PGP em um excipiente compreendendo compostos estabilizantes, desenvolvida dentro de princípios farmacotécnicos e avaliada quanto à estabilidade física. Surge assim uma nova formulação (Pasta Guedes-Pinto com componentes estabilizantes) viabilizando assim, a industrialização e a comercialização da mesma. A Pasta Guedes-Pinto com componentes estabilizantes compreendendo compostos estabilizantes tem como finalidade ser utilizada como preenchimento endodôntico em dentes decíduos e poderá ser apresentada em seringas, acopladas com pontas específicas para introduzir o material do endodonto.

5 / O material deverá ser bactericida, bacteriostático, antiinflamatório, inertes ao tecido periapical, reabsorvível, biocompatível, radiopaco e ser removido facilmente, se necessário. Ou seja, cumprir grande parte dos requisitos desejáveis necessário para um bom desempenho para material de preenchimento endodôntico de dentes decíduos. A busca na literatura patentária apontou alguns documentos relevantes que serão relatados a seguir. O documento WO 07/ relata a composição de uma pasta endodôntica caracterizada por possuir um dispositivo de aplicação e um material de preenchimento. O material de preenchimento compreende um material endurecedor e um material não-endurecedor. A presente invenção difere deste documento por não compreender um material endurecedor. O documento WO 1999/63949 relata uma pasta endodôntica que compreende uma pasta de selamento e um material interno. Especificamente, tanto a pasta de selamento quanto o material interno compreendem um ácido policarboxílico e óxido de zinco. A pasta de selamento compreende ainda um ácido alifático. A presente invenção difere deste documento por não compreender o uso de óxido de zinco, ácido policarboxílico ou ácido alifático. O documento WO 1993/176 relata uma pasta endodôntica que caracteriza-se por compreender uma resina térmica e um adesivo. De acordo com este documento, tanto a resina térmica quanto o adesivo possuem propriedades condutoras. A presente invenção difere deste documento por não compreender o uso de resina térmicas. O documento US 03/ relata um dispositivo contendo uma pasta endodôntica cuja pasta compreende resinas de preenchimento tais como um ou mais monômeros polimerizáveis de metacrilato como por exemplo o bisglicidil dimetacrilato fosfato, um agente radio-opacificante, como o cloreto de bismuto e um ou mais tipos de agentes iniciadores de polimerização.

6 6/14 A presente invenção difere deste documento por não compreender o uso de um agente radio-opacificante, monômeros polimerizáveis de metacrilato ou um agente iniciador de polimerização. A literatura científica, referenciada nos relatos da arte anterior, não antecipa ou sequer sugere, ainda que indiretamente, qualquer dos objetos da presente invenção. 1 2 Objetos da Invenção É um objeto da presente invenção, uma formulação odontológica endodôntica estável compreendendo: a) pelo menos um princípio ativo instável; b) pelo menos um agente estabilizador selecionado do grupo que compreende: i. antioxidantes; ii. conservantes; iii. agentes quelantes; iv. mistura dos mesmos; e c) um veículo aceitável. É também objeto da presente invenção um processo de preparo de uma formulação odontológica endodôntica estável compreendendo a etapa de misturar, em um veículo aceitável, pelo menos um princípio ativo instável e pelo menos um agente estabilizador selecionado do grupo que compreende: i. antioxidantes; ii. convervantes; iii. agentes quelantes; e iv. mistura dos mesmos; Em especial, a formulação odontológica da presente invenção destina-se ao uso em formulações odontológicas que possuem pelo menos um princípio ativo fotossensível e/ou passível de sofrer oxidação e/ou redução. Estes e outros objetos da presente invenção serão melhor compreendidos e valorizados a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações anexas.

7 7/14 Descrição Detalhada da Invenção Os exemplos a seguir descritos não têm a intenção de limitar a invenção, mas somente de exemplificar algumas das maneiras de concretizá-la. 1 2 Agente Estabilizador A formulação odontológica da presente invenção compreende pelo menos um agente estabilizador selecionado do grupo que compreende compostos antioxidantes, conservantes, agentes quelantes e mistura dos mesmos. A escolha do agente adequado deve ser regida pelo tipo de incompatibilidade que se pretende evitar. Abaixo estão descritas as principais incompatibilidades para os compostos utilizados nas realizações preferenciais. Tal descrição não deve ser encarada como restritiva, mas sim apenas ilustrativa. Agente Antioxidante O agente antioxidante útil na presente invenção inclui, mas não se limita a agentes escolhidos do grupo que compreende os agentes antioxidantes tais como o grupo das vitaminas hidrossolúveis e lipossolúveis tais como ácido ascórbico (vitamina C), vitamina E e seus derivados, agentes antioxidantes sintéticos como o butilhidroxianisol (BHA) e o butilhidroxitolueno (BHT), metabissulfito de sódio, dentre outros possíveis bem como a mistura dos mesmos. O ácido ascórbico é incompatível com bases, íons de metais pesados (cobre e ferro principalmente), substâncias oxidantes, metanamina, hidrocloridrato de fenilefrina, maleato de pirilamina, salicilamida, nitrito de sódio, salicilato de sódio e salicilato de teobromina. O metabissulfito de sódio oxida-se lentamente quando exposto ao ar e á umidade, sendo incompatível com o uso em soluções aquosas ou em preparações onde seja exposto ao ar. O agente antioxidante pode estar presente em uma faixa que compreende de 0,01% p/p a % p/p. Especificamente, a presente invenção utiliza o ácido ascórbico a 0,1% e o metabissulfito de sódio a 1%

8 8/ Agente Conservante O agente conservante útil na presente invenção inclui, mas não se limita a agentes escolhidos do grupo que compreende os agentes convervantes tais como compostos do grupo parabeno como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, dentre outros possíveis bem como a mistura dos mesmos. O metilparabeno é incompatível com bentonita, talco, trisilicato de magnésio, goma tragacanta, alginato de sódio, óleos essenciais, sorbitol e atropina. Podem ser absorvidos por plásticos no qual a quantidade absorvida depende do tipo de plástico. O propilparabeno é incompatível com tensoativos não iônicos. O agente conservante pode estar presente em uma faixa que compreende de 0,001% p/p a 3% p/p. Em especial, a presente invenção utiliza como agente conservante o metilparabeno a 0,18% p/p e o propilparabeno a 0,02% p/p. Agente Quelante O agente quelante útil na presente invenção inclui, mas não se limita a agentes escolhidos do grupo que compreende agentes quelantes farmaceuticamente aceitáveis como o EDTA, ácido cítrico, pentetato trissódico de cálcio (Ca-DTPA), ácido edetérico, edeterato dissódico, desferoxamina, dentre outros possíveis bem como a mistura dos mesmos. O EDTA reage com a maioria dos íons metálicos divalentes e trivalentes para formar quelatos solúveis não sendo compatível com compostos que possuem íons metálicos divalentes e trivalentes. O ácido cítrico é incompatível com umidade, tartarato de potássio, bases, carbonatos e bicarbonatos terrosos, acetatos e sulfetos. O agente quelante pode estar presente em uma faixa que compreende de 0,01% p/p a 3% p/p. Especificamente, o agente quelante utilizado na presente invenção é o EDTA a 0,1% p/p. Veículo aceitável O veículo útil na presente invenção inclui, mas não se limita a veículos de base galênica, polialquilenoglicóis, e/ou um veículo à base de silicone. O

9 9/14 1 veículo de base galênica é um veículo já descrito no estado da técnica tais como as formulações Creme Lanette dentre outras possíveis bem como a mistura dos mesmos. O veículo à base de silicone é escolhido do grupo que compreende compostos à base de silicone tais como o Elastômero de silicone (KSG-2), dentre outros possíveis bem como a mistura dos mesmos. A escolha do veículo dever ser feita considerando-se a sua incompatibilidade físico-química. Os veículos de base galênica, como por exemplo o Creme Lanette, são incompatíveis com substâncias catiônicas, sais de metais polivalentes e tioglicolatos e compatíveis com grande parte dos ácidos em ph acima de 2,, bases e água dura. O veículo pode estar presente em uma faixa que compreende de % p/p a 40% p/p. Em especial, a presente invenção utiliza como veículos o Creme Lanette, e o Elastômero de Silicone em quantidade suficiente para completar 0% (p/p) da preparação final. As composições estabilizadoras foram previamente selecionadas a partir de características como função, solubilidade, incompatibilidade e estabilidade dos fármacos utilizados na composição odontológica. Por exemplo, os antioxidantes provavelmente entrariam na composição final da formulação pelo fato de todos os fármacos apresentarem potencial oxidativo, em especial o iodofórmio e a Rifamicina SV sódica. Além disso, levou-se em consideração a seleção do Creme Lanette e do e do Elastômero de silicone (KSG-2), por terem consistência pastosa. 2 Formulação Odontológica A formulação odontológica da presente invenção compreende pelo menos um composto instável. Por composto instável entende-se qualquer composto que apresente a característica de se decompor facilmente, perdendo suas propriedades bioativas. As principais instabilidades encontradas em tais compostos incluem, sem contudo limitar, fotossensibilidade, agentes oxidantes como água oxigenada, agentes redutores como zinco em pó, sais alcalinos, como carbonatos, tensoativos não-iônicos, lanolina, gorduras de origem suína, nitrato de prata, calomelano e ácidos minerais.

10 / Qualquer princípio ativo poder ser utilizado na presente invenção, sendo os antinflamatórios, antimicrobianos e analgésicos compostos preferidos. Em especial os compostos úteis na presente invenção incluem, sem contudo se limitar a paramonoclorofenol canforado, iodofórmio, rifamicina sódica e o acetato de prednisolona. Uma realização preferencial da presente invenção utiliza em uma única formulação os princípios ativos presentes nos componentes da PGP original (GUEDES-PINTO; PAIVA; BOZZOLA; 1981): Paramonoclorofenol canforado, Iodofórmio, rifamicina SV sódica e acetato de prednisolona. Definição da concentração de fármacos na formulação desenvolvida Os fármacos envolvidos na formulação em desenvolvimento (Pasta Guedes-Pinto com componentes estabilizantes) são os mesmos presentes na PGP original (GUEDES-PINTO; PAIVA; BOZZOLA; 1981), sendo estes: o PMCC, Iodofórmio, Rifamicina SV sódica e Acetato de prednisolona (Fig. 4.1). Os dois últimos estão presentes na pomada Rifocort. Constatada a falta de exatidão na quantidade dos componentes envolvidos na PGP original (PMCC, iodofórmio, Rifocort ), já que é proporcionada visualmente, a concentração de cada fármaco na formulação em desenvolvimento foi baseada nas proporções médias obtidas em um estudopiloto. Nesse, 40 cirurgiões dentistas com diferentes graus de experiência (Tabela 1) foram orientados a manipular a PGP original na proporção indicada de três porções visualmente semelhantes (GUEDES-PINTO; PAIVA; BOZZOLA, 1981). Cada componente da PGP foi pesado (gramas) em balança analítica de precisão e a partir do peso (g), foi calculada a porcentagem de cada componente na mistura. Caso o voluntário julgasse que a consistência da pasta não estivesse adequada, poderia acrescentar alguma parte dos componentes e o peso era acrescido ao inicial daquele componente. Tabela 1- Voluntários da pesquisa

11 11/14 GRUPOS VOLUNTÁRIOS CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO Grupo 1 (G1) Grupo 2 (G2) Grupo 3 (G3) 13 alunos de graduação em Odontologia 12 especialistas em Odontopediatria 11 professores clínicos em Odontopediatria Já ter manipulado no mínimo 2 vezes a PGP Especialistas ou no ultimo trimestre do curso que deveria preconizar o uso da PGP Preconizar e utilizar a PGP Grupo 4 (G4) 4 professores em Odontopediatria Preconizar a PGP 1 Após a constatação do padrão de normalidade da amostra (Kolmogorov- Smirnov) os dados foram submetidos à análise estatística (ANOVA e Coeficiente de correlação intraclasse). Em cada grupo, a média foi respectivamente de,%,,84%, 26,70%, 27,28% para o Rifocort, 9,17%, 8,1%, 6,72%,,09% para o PMCC e 70,64%, 71,06%, 64,71%, 67,63% para o Iodofórmio. Não houve diferença significante de cada componente da pasta entre os grupos. Houve uma boa concordância entre os voluntários dentro de cada grupo, observado pelos altos coeficientes de correlação intraclasse (G1=0,94; G2=0,91; G3=0,921; e G4=0,870). Através do resultado da análise estatística, pode-se definir a proporção de cada componente da PGP original baseada na média de cada componente, considerando todos os grupos (visto que não houve diferença entre os grupos). Porém, para dois voluntários, o peso de alguns componentes foram considerados outliers. Com isso, para obtenção da definição das médias de cada componente, optou-se pela exclusão desses valores. Sendo assim, a proporção definida em peso para a PGP original foi 7% de PMCC, 69,2% de iodofórmio e 23,8% de Rifocort. Sendo assim, após a definição da concentração de cada componente na PGP original pode-se definir a concentração de cada fármaco na formulação em desenvolvimento. A concentração foi de 7% de PMCC, 69,2% de iodofórmio, 0,1% de Rifamicina SV sódica e 0,% de Acetato de

12 12/14 Prednisolona (lembrando que os dois últimos ativos estão presentes da pomada Rifocort ). A Tabela 2 abaixo ilustra as principais características desses ativos. Tabela 2. Ativos presentes na formulação desenvolvida Fármaco Conc. Função Incompatibilidade Paramonoclorofenol canforado (% / 70%) 7% Antiinflamatório Analgésico Anti-séptico - Sais alcalinos e tensoativos não iônicos/ - Presença de luz. - Gordura de origem suína, lanolina, diadermina, nitrato de prata, álcalis, carbonatos Iodofórmio alcalinos, calomelano, zinco em 69,2% Antimicrobiano pó, sais metálicos, água oxigenada, oxidantes e ácidos minerais - Presença de luz. Rifamicina SV Antibiótico 0,1% sódica Presença de luz. Acetato de Antiinflamatório 0,% prednisolona corticosteróide Presença de luz. 1 Exemplo 1- Pasta Guedes-Pinto com componentes estabilizantes associada com excipientes de base antioxidantes A concentração de antioxidantes e conservantes foi baseada nas monografias de cada produto, sempre calculadas sobre a quantidade total da formulação. O princípio farmacotécnico buscado para as formulações em desenvolvimento foi a estabilidade física. A integridade física está entre os cinco tipos de estabilidade requisitados para que um produto farmacêutico seja produzido dentro dos limites especificados, e, além disso, deve ser o primeiro tipo de estabilidade a ser avaliado. As alterações referentes à estabilidade física são representadas por características como uniformidade, cor, odor, textura, consistência, sensação de tato, comportamento reológico e estão

13 13/14 relacionadas às características dos produtos envolvidos na formulação, como concentração, solubilidade, incompatibilidade, estabilidade. 1 2 Exemplo 2. Avaliação da estabilidade física Definiu-se como características de aceitabilidade para a formulação da PGP com componentes estabilizantes, consistência pastosa, coloração amarela ouro e uniforme. A primeira parte da avaliação da estabilidade física consistiu na realização e análise de pré-formulações com os fármacos e excipientes escolhidos para o estudo. Esta parte do estudo foi importante para selecionar possibilidades para formulação final da PGP com componentes estabilizantes, ganhando-se tempo e delineando melhor o produto final desejado. O estudo das pré-formulações mostrou que o Creme Lanette e o Elastômero de silicone (KSG-2) foram as melhores opções entre os veículos testados, por fornecerem estabilidade física quanto à consistência e uniformidade. Entretanto, como já se esperava, devido ao potencial oxidativo dos fármacos, introduziram-se substâncias antioxidantes, sendo os que apresentaram melhores resultados foram as associações de EDTA+ ácido ascórbico e Metabissulfito de sódio + ácido ascórbico. Após análise das melhores combinações para a PGP com componentes estabilizantes foram compostas dos fármacos já mencionados e como excipientes, os veículos, Creme Lanette ou Elastômero de Silicone, os antioxidantes, ácido ascórbico + EDTA ou ácido ascórbico + metabissulfito. Os conservantes metilparabeno + propilparabeno foram introduzidos entre as opções para manutenção da estabilidade microbiológica da formulação. Devido ao melhor comportamento quanto à estabilidade física, dentre todas as formulações avaliadas (Tabela 3), sendo que as formulações B, C, H e M apresentaram melhor desempenho na estabilização da composição da PGP.

14 14/14 Tabela 3. Combinações de excipientes propostas para formulação da PGP com componentes estabilizantes. Fórmula A B C Composição Fármacos* + Creme Lanette (q.s.p) + Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % + 0,02%) Fármacos + Creme Lanette (q.s.p), Ácido ascórbico + Metabissulfito de sódio (0,1% + 1%) Fármacos + Creme Lanette (q.s.p), Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % + 0,02%)+ Ácido ascórbico + Metabissulfito de sódio (0,1% + 1%) E Fármacos + Creme Lanette (q.s.p), Acido ascórbico + EDTA (0,1%+0,1%) F G H I Fármacos + Creme Lanette (q.s.p), Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % + 0,02%) Acido ascórbico + EDTA (0,1%+0,1%) Fármacos + Elastômero de silicone (q.s.p), Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % + 0,02%) Fármacos + Elastômero de silicone (q.s.p), Ácido ascórbico + Metabissulfito de sódio (0,1% + 1%) Fármacos + Elastômero de silicone (q.s.p), Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % + 0,02%)+ Ácido ascórbico + Metabissulfito de sódio (0,1% + 1%) L Fármacos + Elastômero de silicone (q.s.p), + Acido ascórbico + EDTA (0,1%+0,1%) M Fármacos + Elastômero de silicone (q.s.p), Metilparabeno + Propilparabeno (0,18 % + 0,02%), Acido ascórbico + EDTA (0,1%+0,1%) * Fármacos: Paramonoclorofenol canforado (7%), Iodofórmio (69,2%), Rifamicina SV sódica(0,1%), Acetato de prednisolona (0,%)

15 1/4 Reivindicações 1. Formulação odontológica endodôntica estável caracterizada por compreender composição estabilizadora que compreende: a) pelo menos um princípio ativo instável; b) pelo menos um agente estabilizador selecionado do grupo que compreende: i. antioxidantes; ii. conservantes; iii. agentes quelantes; iv. mistura dos mesmos; e c) um veículo aceitável Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo agente antioxidante ser escolhido do grupo que compreende ácido ascórbico e seus derivados, vitamina E e seus derivados, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, metabissulfito de sódio e mistura dos mesmos. 3. Formulação, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo agente antioxidante estar presente em uma concentração de 0,01% p/p a % p/p Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo agente conservante ser escolhido do grupo que compreende metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno e mistura dos mesmos.. Formulação, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo agente conservante estar presente em uma concentração de 0,001% p/p a 3% p/p. 6. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo agente quelante ser o EDTA, ácido cítrico, pentetato trissódico de cálcio (Ca-DTPA), ácido edetérico, edeterato dissódico, desferoxamina e mistura dos mesmos.

16 2/4 7. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo agente quelante estar presente em uma concentração de 0,01% p/p a 3% p/p. 8. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo veículo ser escolhido do grupo que compreende Creme Lanette, elastômero de silicone, polietilenoglicois, polipropilenoglicois, polialquilenoglicois e mistura dos mesmos. 9. Formulação, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender pelo menos um princípio ativo instável ser um princípio ativo fotossensível e/ou passível de sofrer oxidação e/ou redução. 1. Formulação, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo princípio ativo ser escolhido do grupo que compreende paramonoclorofenol canforado, iodofórmio, rifamicina sódica, acetato de prednisolona e mistura dos mesmos. 11. Formulação, de acordo com a reivindicação, caracterizada pelo princípio ativo ser uma mistura que compreende aproximadamente 7% de paramonoclorofenol canforado, aproximadamente 69,2% de iodofórmio, aproximadamente 0,1% de Rifamicina SV sódica e aproximadamente 0,% de Acetato de Prednisolona Processo de preparo de uma formulação odontológica endodôntica estável caracterizado por compreendendo a etapa de misturar, em um veículo aceitável, pelo menos um princípio ativo instável e pelo menos um agente estabilizador selecionado do grupo que compreende: i. antioxidantes; ii. conservantes; iii. agentes quelantes; e iv. mistura dos mesmos; 13. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo agente antioxidante ser escolhido do grupo que compreende ácido ascórbico e

17 3/4 seus derivados, vitamina E seus derivados, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, metabissulfito de sódio e mistura dos mesmos. 14. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo agente antioxidante estar presente em uma concentração de 0,01% p/p a % p/p. 1. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo agente conservante ser escolhido do grupo que compreende metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno e mistura dos mesmos Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo agente conservante estar presente em uma concentração de 0,001% p/p a 3% p/p. 17. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo agente quelante ser o EDTA, ácido cítrico, pentetato trissódico de cálcio (Ca- DTPA), ácido edetérico, edeterato dissódico, desferoxamina e mistura dos mesmos. 18. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo agente quelante estar presente em uma em uma concentração de 0,01% p/p a 3% p/p Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo veículo ser escolhido do grupo que compreende Creme Lanette, elastômero de silicone, polietilenoglicois, polipropilenoglicois, polialquilenoglicois e mistura dos mesmos.. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por compreender pelo menos um princípio ativo instável ser um princípio ativo fotossensível e/ou passível de sofrer oxidação e/ou redução.

18 4/4 21. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação, caracterizada pelo princípio ativo ser escolhido do grupo que compreende paramonoclorofenol canforado, iodofórmio, rifamicina sódica, acetato de prednisolona e mistura dos mesmos. 22. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo princípio ativo ser uma mistura que compreende aproximadamente 7% de paramonoclorofenol canforado, aproximadamente 69,2% de iodofórmio, aproximadamente 0,1% de Rifamicina SV sódica e aproximadamente 0,% de Acetato de Prednisolona.

19 1/1 Resumo FORMULAÇÃO ODONTOLÓGICA ENDODÔNTICA ESTÁVEL E PROCESSO DE PREPARO DA MESMA A presente invenção situa-se no campo das formulações odontológicas endodônticas com excipientes introduzidos para aumentar a estabilidade da formulação. Além de conter quatro compostos ativos (com pelo menos um composto instável, como por exemplo, fotossensível) a presente invenção contém excipientes que englobam pelo menos um composto com atividade estabilizante como antioxidante, quelante e/ou conservante.