A EPIGENÉTICA NO CÂNCER DE PULMÃO: UM ESTUDO DOS GENES, DNMT3A, CDKN2A E NUP210

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1 A EPIGENÉTICA NO CÂNCER DE PULMÃO: UM ESTUDO DOS GENES, DNMT3A, CDKN2A E NUP210 PINHEIRO, B.R.M. 1 ; COSTA, B.P. 1 ; ARAÚJO, A.A.C. 2 ; MOTTA, F.J.N. 3 GRADUANDO DO CURSO DE BIOMEDICINA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ-UFPI 1 GRADUANDO DO CURSO DE ENFERMAGEM DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ-UFPI 2 DOCENTE DO CURSO DE BIOMEDICINA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ-UFPI 3 RESUMO Introdução: O câncer de pulmão é a neoplasia maligna mais comum em todo o mundo. Alterações epigenéticas podem causar ou agravar o estado dessa neoplasia. O presente trabalho tem como objetivo relacionar os genes DNMT3A, CDKN2A e NUP210 ao desenvolvimento do câncer de pulmão, além de tentar correlacionar o tabagismo a alterações recorrentes nesses genes que levarão ao câncer pulmonar. Metodologia: Trata-se de uma revisão integrativa na literatura. Usou-se a estratégia PICO, que consiste em um guia para formação do questionamento: P (paciente), I (intervenção), C (comparação) e O (desfecho). Em decorrência disto: P (pacientes com câncer de pulmão), I (alterações epigenética), C (não possui) e O (desenvolvimento do câncer de pulmão. Para facilitar através do Protocolo Prisma, foram organizados os estudos até chegarem na amostra final, isto com base nos critérios estabelecidos, além da leitura dos resumos. Resultados e Discussão: A partir de uma análise detalhada, foi possível separar os artigos encontrados em dois eixos temáticos, sendo estes: relação de alterações nos genes DNMT3A, CDKN2A e NUP210 ao desenvolvimento e prognóstico do câncer de pulmão e correlações do tabagismo a alterações epigenéticas encontradas no câncer pulmonar. Conclusões: observa-se que no câncer de pulmão, mais especificamente no adenocarcinoma pulmonar, apresentam-se alterações significativas nos três genes apresentados. Além disso, os fumantes ativos ou passivos estão mais propensos a apresentar alterações nos genes DNMT3A e CDKN2A, tornando-os vulneráveis ao desenvolvimento do câncer de pulmão ou outras enfermidades do trato respiratório. Palavras-chave Epigenética; Neoplasias Pulmonares; Tabagismo; Prognóstico _ ABSTRACT Introduction: Lung cancer is the most common malignancy in the world. Epigenetic changes may cause or aggravate the condition of this neoplasm. The present work aims to relate the DNMT3A, CDKN2A and NUP210 genes to the development of lung cancer, in addition to trying to correlate smoking with recurrent changes in these genes that will lead to lung cancer. Methodology:

2 This is an integrative review in the literature. We used the PICO strategy, which consists of a guide for questioning: P (patient), I (intervention), C (comparison) and O (outcome). Because of this, P (patients with lung cancer), I (epigenetic alterations), C (does not possess) and O (development of lung cancer. To facilitate through the Prism Protocol, the studies were organized until arriving at the final sample. Results and Discussion: From a detailed analysis, it was possible to separate the articles found in two thematic axes, being: the relation of alterations in the genes DNMT3A, CDKN2A and NUP210 to the development and lung cancer prognosis and correlations of smoking to epigenetic changes found in lung cancer. Conclusions: It is observed that in lung cancer, more specifically in pulmonary adenocarcinoma, there are significant alterations in the three presented genes. Smokers active or passive are more likely to exhibit changes in the DNMT3A and CDKN2A genes, making them vulnerable to the development of lung cancer or other diseases of the respiratory tract. Keywords: Epigenomics; Lung Neoplasm; Tobacco; Prognosis _ Introdução: O câncer de pulmão é a neoplasia maligna mais comum em todo o mundo, respondendo por 13% de todos os novos casos de câncer. De acordo com o estudo Global Burden of Disease Study 2015, o câncer de pulmão também é a principal causa de mortalidade por câncer - mais de 1,7 a 1,8 milhões de mortes a cada ano e a maior taxa de mortalidade padronizada por idades (26,6 mortes por habitantes) entre os cânceres. A falha das modificações epigenéticas pode resultar na ativação ou inibição inadequada de várias vias de sinalização e levar a doenças como o câncer. As células cancerígenas experimentam mudanças epigenéticas dramáticas, incluindo hipermetilação de dinucleotídeos CpG e perda de acetilação, levando à regulação negativa dos genes supressores de tumor (TSG) e, por outro lado, hipometilação pronunciada das regiões promotoras de oncogenes e regiões microssatélites que levam à sua ativação (FORDE, BRAHMER, KELLY, 2014). Alterações que causam ou agravam o câncer de pulmão podem ser ocasionados por mudanças epigenéticas em uma diversidade de genes. Desses, foram escolhidos três os quais serão o foco desse estudo. São eles DNMT3A, CDKN2A e NUP210. O DNM3TA é geralmente assumido como sendo uma DNA metiltransferase que desempenha um papel importante no estabelecimento de padrões de metilação do DNA durante a embriogênese. No entanto, mutações no gene DNMT3A humano foram detectadas em vários cânceres, sugerindo que a enzima também pode ser relevante para a metilação do DNA em tecidos adultos e em tumores (RADDATZ et al, 2012). Uma das alterações genéticas mais comuns em muitas formas de câncer, incluindo o adenocarcinoma pulmonar, é a inativação do CDKN2A, também

3 chamado de p16. O CDKN2A está localizado na região cromossômica 9p21 e codifica p16. O p16 é um supressor de tumor, funciona como um inibidor de CDK4 e CDK6, as cinases dependentes de ciclina do tipo D (TAM et al, 2014). O NUP210 codifica uma proteína componente principal do complexo de poros nucleares, formando um portal que regula o fluxo de macromoléculas entre o núcleo e o citoplasma. A análise de RNA-Sequenciado revelou que o NUP210 estava super expresso aberrantemente entre as 26 linhagens de adenocarcinoma de pulmão (KIKUTAKE, 2016). Dessa forma, o presente trabalho tem por objetivo relacionar os genes apresentados ao desenvolvimento do câncer de pulmão. Além disso, tentar correlacionar o tabagismo a alterações recorrentes nos mesmos e que, por fim, levarão ao câncer de pulmão. Metodologia: Trata-se de uma revisão integrativa na literatura. A pergunta norteadora desta pesquisa foi elaborada de acordo com a estratégia PICO, em que seu acrônimo consiste em um guia para formação do questionamento, sendo estes: P (paciente), I (intervenção), C (comparação) e O (desfecho). Em decorrência disto, foram estabelecidos para P (pacientes com câncer de pulmão), I (alterações epigenética), C (não possui) e O (desenvolvimento do câncer de pulmão). Com isso, a pergunta norteadora para este estudo fora: Quais as principais alterações epigenéticas no desenvolvimento do câncer de pulmão?. A busca por publicações para a composição deste estudo foi feita através de duas bases de dados, dentre elas: MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrieval System On-line) e SCOPUS. Para a busca nestes bancos, foram utilizados dois descritores, ambos cadastrados no MeSH (Medical Subject Headings) e no DeCS (Descritores em Ciências da Saúde), sendo eles: Epigenomics e Lung Neoplasm. Como critérios de inclusão, foram escolhidos estudos que contemplassem a pergunta norteadora, este deveria ser encontrado disponível para download, estiver no idioma português, inglês ou espanhol, além de ter sido publicado no recorte temporal de 2014 até Como critérios de exclusão, foram retirados estudos que abordavam outros tipos cancerígenos, que tratavam sobre métodos de detecção de DNA, entre outros. A partir dos critérios de refinamento mencionados anteriormente, 50 foram selecionadas. Logo após, a partir de uma leitura criteriosa dos resumos, foi observado que 10 atendiam aos requisitos da pesquisa e assim, 5 publicações compuseram a amostra final. Para facilitar através do Protocolo Prisma, foram organizados os estudos até chegarem na amostra final, isto com base nos critérios estabelecidos, além da leitura dos resumos. Resultados e Discussão: A partir da análise da amostra final, pode-se observar que o ano de maior relevância fora o de 2015, com 3 publicações para este ano. Seguido disso, PLOS ONE foi o periódico de maior destaque, sendo 2 estudos. Notou-se que duas publicações se encontraram repetidas, logo foram retiradas para não haver comprometimento do andamento deste estudo. A partir de uma análise detalhada, foi possível separar os artigos

4 encontrados em dois eixos temáticos, sendo estes: relação de alterações nos genes DNMT3A, CDKN2A e NUP210 ao desenvolvimento e prognóstico do câncer de pulmão e correlações do tabagismo a alterações epigenéticas encontradas no câncer pulmonar. Segundo os artigos encontrados na literatura, as alterações nos genes DNMT3A, CDKN2A e NUP210 são muito encontradas em câncer de pulmão do tipo adenocarcinoma. Ademais o NUP210 se mostrar o mais promissor biomarcador epigenético para esse tipo carcinogênico. Além disso, estudos relatam que mudanças epigenéticas nos genes DNMT3A e CDKN2A provocam a desmetilação de oncogenes e a codificação de proteínas defeituosas, respectivamente. Resultando assim, na progressão do adenocarcinoma pulmonar. A alteração do estado de metilação está envolvida na iniciação e progressão do tumor. O DNMT3A é uma das moléculas mais conhecidas por desempenhar um papel crucial na regulação do estado de metilação. O DNMT3A pode atuar como um gene supressor de tumor, logo, a baixa expressão desse gene no tecido tumoral pode levar à desmetilação de oncogenes e subsequente progressão do adenocarcinoma do pulmão, resultando em mau prognóstico. O gene NUP210, que codifica um componente principal do complexo de poros nucleares, apresentou modificações de histonas H3K27ac e H3K4me3 em suas regiões promotoras entre 85% e 96% das células de adenocarcinoma de pulmão. O mesmo mostra uma superexpressão anormal entre todas as 26 linhas celulares de adenocarcinoma do pulmão, em comparação com a SAEC (linhagem celular epitelial das pequenas vias respiratórias) da linhagem celular normal. É por conta dessa superexpressão que os resultados indicam que o gene NUP210 é o mais promissor biomarcador epigenético para o adenocarcinoma pulmonar. Observou-se que o gene CDKN2A codifica uma proteína supressora de tumor. O simples arranjo em tandem é complicado pela presença de um éxon adicional 1β que é transcrito a partir do seu próprio promotor. O RNA resultante incorpora os éxons 2 e 3, mas codifica uma proteína distinta, pois os éxons são traduzidos por um quadro de leitura alternativo. Em relação ao tabagismo, os estudos mencionam que a alteração epigenética acomete os genes DNMT3A e CDKN2A. Nesta situação não estão propensas apenas os indivíduos que utilizam o tabaco com frequência, mas também foi observado que fumantes passivos podem sofrer com essas mudanças. De acordo com Mehta et al. (2015) mais de 80% de todos os cânceres de pulmão podem ser atribuídos ao tabagismo. Um aumento na expressão de DNA metiltransferases, como o DNMT3A, é bem conhecido no adenocarcinoma pulmonar e ocorre especialmente em fumantes. Como se sabe, o DNMT3A atua regulando o estado de metilação dos genes. Portanto, a sua superexpressão age silenciando alguns genes, como o CDKN2A, que codifica uma proteína de supressão tumoral, a p16. Segundo Mehta et al. (2015) a investigação dos marcadores epigenéticos por análise em bases moleculares torna mais fácil realizar o combate da patologia, pois será possível destinar um

5 melhor tratamento, além de que tais exames vão indicar a eficácia da terapêutica. Conclusões: Nessa perspectiva, observa-se que no câncer de pulmão, mais especificamente no adenocarcinoma pulmonar, apresentam-se alterações significativas nos três genes apresentados. Sendo assim, a relevância dos mesmos em um prognóstico para revelar a neoplasia pulmonar se faz presente. Além disso observou-se que o estilo de vida do indivíduo terá influência direta em modificações nos marcadores epigenéticos. Um exemplo disso são os fumantes ativos ou passivos que estão mais propensos a apresentar alterações nos genes DNMT3A e CDKN2A, tornando-os vulneráveis ao desenvolvimento do câncer de pulmão ou outras enfermidades do trato respiratório. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS FORDE PM, BRAHMER JR, KELLY RJ. Novas estratégias no câncer de pulmão: terapia epigenética para câncer de pulmão de não pequenas células. Clin Cancer Res. 2014; 20 ( 9 ): doi: / CCR HUSNI, Ryan Edbert et al. DNMT3a expression pattern and its prognostic value in lung adenocarcinoma. Lung Cancer, [s.l.], v. 97, p.59-65, jul Elsevier BV. KIKUTAKE, Chie; YAHARA, Koji. Identification of Epigenetic Biomarkers of Lung Adenocarcinoma through Multi-Omics Data Analysis. Plos One, [s.l.], v. 11, n. 4, p. e , 4 abr Public Library of Science (PLoS). MEHTA, Aditi et al. Epigenetics in lung cancer diagnosis and therapy. Cancer And Metastasis Reviews, [s.l.], v. 34, n. 2, p , 6 maio Springer Nature. RADDATZ, Günter et al. Dnmt3a Protects Active Chromosome Domains against Cancer-Associated Hypomethylation. Plos Genetics, [s.l.], v. 8, n. 12, 20 dez Public Library of Science (PLoS). REDDY, K Srinath. Global Burden of Disease Study 2015 provides GPS for global health The Lancet, [s.l.], v. 388, n , p , out Elsevier BV. TAM, Kit W. et al. CDKN2A/p16 Inactivation Mechanisms and Their Relationship to Smoke Exposure and Molecular Features in Non Small-Cell Lung Cancer. Journal Of Thoracic Oncology, [s.l.], v. 8, n. 11, p , nov Elsevier BV.