Doença Renal Policística Autossômica Dominante

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1 Introdução Em paciente com doença renal policística (DRP), os rins possuem múltiplos cistos cheios de fluidos, embora outros órgãos possam também ser afetados. Apesar da DRP ser herdada monogenicamente, é fenotipicamente, genicamente e alelicamente heterogênea. 1 A DRP Autossômica Dominante (DRPAD) é a forma mais comum de DRP e geralmente tem o diagnóstico na idade adulta, com distúrbios multissistêmicos, caracterizados por crescimento gradual de cistos renais que começam a se desenvolver no útero e podem se originar de todas as áreas dos rins, embora os cistos geralmente se formam nas regiões distais do néfron e do ducto coletor (FIG 1a). Essa doença é frequentemente associada a alterações hepatobiliares ou outras anormalidades extrarrenais, como aneurismas arteriais intracranianos. 1, 2 Mutações nos genes PKD1 ou PKD2, que codificam as proteínas policistina 1 (PC1) e policistina 2 (PC2), respectivamente, são a causa mais comum de DRPAD. Apesar do esforço extenso, o mecanismo fisiológico e fisiopatológico de PKD1 e PKD2 não são bem compreendidos. 3,4 A DRP Autossômica Recessiva (DRPAR) é mais rara e o curso clínico é geralmente muito mais grave que o da DRPAD. Tipicamente se manifesta no período perinatal ou na infância e os pacientes geralmente morrem nessas fases. As manifestações da doença incluem fibrose hepática e rins muito aumentados, e os cistos geralmente afetam os ductos coletores (FIG 1b). A DRPAR é causada principalmente por mutações no gene PKHD1, que codifica a fibrocistina (também conhecida como poliductina), uma proteína que se localiza no cílio primário e no corpo basal. 5 Figura 1. Tipos de doenças renais policísticas. A) DRPAD. B) DRPAR. Modificado de BERGMANN C 2018 Polycystic Kidney Disease.

2 Na última década, houve progresso em desvendar a etiologia da DRP. Estudos mostraram que as proteínas codificadas por genes associados à DRP localizam-se em complexos multiméricos, em locais subcelulares distintos em células epiteliais, e evidências convincentes existem para sugerir que os cílios primários têm um papel patogênico central na DRP. As pesquisas clínicas e de biologia celular ampliaram ainda mais nossa compreensão da fisiopatologia da DRP e estão começando a ajudar na identificação de terapias personalizadas racionais. 1 Nessa revisão abordaremos com mais detalhes os conhecimentos atuais sobre a DRPAD, incluindo epidemiologia, fisiopatologia, prevenção, prognóstico e qualidade de vida. Além disso, abordaremos sobre manejo diagnóstico e clínico da DRPAD bem como de suas complicações. E finalmente, uma breve perspectiva de possíveis opções terapêuticas futuras. Epidemiologia A DRPAD é a doença monogênica hereditária mais comum no mundo, levando à disfunção renal progressiva e necessidade de terapia de substituição renal (TRS). A prevalência da DRPAD é relatada como sendo entre 1 em 400 e 1 em 1000 nascido vivos. Com base nessa prevalência, estima-se que a DRPAD afete mais de 10 milhões de pessoas pelo mundo, de diferentes grupos étnicos, constituindo assim um grande problema de saúde pública. 1 A DRPAD é considerada a 4ª causa de doença renal estadio terminal (DRET) e que levará o paciente inexoravelmente à TRS, seja ela diálise peritoneal, hemodiálise ou transplante renal. DRET acomete cerca de 75% dos pacientes com DRPAD até os 70 anos de idade. 1 Os homens possuem uma progressão de doença mais acelerada que as mulheres (1,2 a 1,3:1). 1 A mortalidade dos pacientes com DRPAD que estão em TRS foi de 3,18 a 4,96 por 100 pessoasano, sendo menor que a mortalidade por outras doenças renais. As doenças cardíacas e infecções são as principais causas de morte em pacientes com DRPAD que estão em TRS. 1 Mecanismos e Fisiopatologia As proteínas policistinas estão localizadas predominantemente, embora não exclusivamente, no cílio primário, que é uma estrutura que se projeta da membrana apical das células do epitélio tubular renal para o lúmen do néfron. A distribuição das proteínas policistinas em

3 diferentes localizações subcelulares é necessária para que elas orquestrem uma rede de vias de sinalização que estabeleçam e mantenham um epitélio renal diferenciado. 1,3,5 Genes e proteínas. As mutações no gene PKD1 (localizado no cromossomo 16p13.3) são responsáveis por cerca de 80% dos casos de DRPAD, enquanto que cerca de 15% dos casos são atribuídos à mutação no gene PKD2 (localizado no cromossomo 4q22.1) e cerca de 5 a 10% dos casos são geneticamente não resolvidos ou devido à raras mutações localizadas em outros loci. 4,5 A PC1 é uma proteína integral da membrana plasmática formada por 4303 aminoácidos com 11 domínios transmembrana e um extenso domínio extracelular que regula múltiplas cascatas de sinalização intracelular (FIG 2 e 3). Embora muitas das funções da PC1 permaneçam pouco claras, sabe-se que a cauda carboxi-terminal da PC1 faz mediação com a PC2, que está envolvida na regulação do transporte iônico e indiretamente afeta a sinalização de cálcio intracelular. 1,4,5 Figura 2 - Organização de domínio de proteínas implicadas na doença renal policística. Adaptado de BERGMANN C 2018 Polycystic Kidney Disease. Os pacientes com DRPAD geralmente carregam uma mutação germinativa em um alelo de PKD1 ou PKD2, embora pelo menos um segundo evento, como inativação somática do alelo PKD1 ou PKD2 de tipo selvagem remanescente ou perda de heterozigose, é necessário para iniciar a formação de cistos. Além disso, variantes em outros genes ligados a DRP ou genes

4 modificadores não identificados, bem como fatores ambientais, como lesão renal aguda, podem modular a formação de cisto e a progressão da doença. 1 A probabilidade de formação de cisto aumenta substancialmente quando o nível funcional de PC1 ou PC2 cai abaixo de um limiar crítico. A quantidade de PC1 funcional ou PC2 e, portanto, o tipo de mutação (por exemplo, mutações inativadoras ou mutações que reduzem a função do produto gênico (mutações hipomórficas)) afeta a probabilidade de formação de cisto e a progressão da doença. 1 Determinantes de gravidade da doença. O fenótipo renal dos pacientes com DRPAD varia de pacientes com idade avançada sem insuficiência renal a casos raros de rins aumentados que são detectados no útero. 1 A identidade do gene que está mutado em pacientes com DRPAD explica parte dessa variabilidade fenotípica, de modo que pacientes com uma mutação em PKD1 apresentam DRET de início precoce, menor taxa de filtração glomerular (TFG) e maiores volumes renais do que pacientes com uma mutação em PKD2. Como dito anteriormente, a doença é substancialmente mais grave em homens do que em mulheres. No entanto, cerca de 80% dos pacientes com DRPAD e doença hepática policística (DHP) são do sexo feminino, sugerindo que as diferenças hormonais podem influenciar a gravidade da doença. 1 Pelo menos 10 a 15% das famílias com DRPAD não têm história familiar da doença, sugerindo que mutações de novo ocorrem a uma taxa considerável, e a variabilidade intrafamiliar neste caso pode ser explicada pelo mosaicismo, em que a proporção de células que transportam a mutação e aquelas que contêm o alelo de tipo selvagem podem diferir substancialmente. 1 Finalmente, estudos de gêmeos e aqueles que analisaram a variabilidade interfamiliar e intrafamiliar na gravidade da DRPAD sugerem que outros fatores genéticos contribuem substancialmente para a variabilidade na gravidade da doença renal, embora, até hoje, a identidade desses outros genéticos fatores é desconhecida. 1 Hipertensão arterial. No início do curso da DRPAD, quando a função renal ainda é normal, a maioria dos pacientes já desenvolve hipertensão arterial, que contribui consideravelmente para o aumento da morbidade e mortalidade cardiovascular observada em pacientes com DRPAD. Embora vários mecanismos patogênicos sejam conhecidos e a ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) seja claramente o mais proeminente, outros mecanismos também foram descritos, incluindo aumento da atividade do sistema nervoso

5 simpático e distúrbios no ajuste fino do tônus vascular através da ação da endotelina, óxido nítrico (NO) e cálcio intracelular. 1 Formação cística. Os cistos em pacientes com DRPAD são evaginações focais cheios de líquido a partir de epitélio renal, que surgem numa minoria (~1%) de néfrons e, eventualmente, se desprendem quando a quantidade funcional de PC1 ou PC2 cai abaixo de um nível limiar crítico. As proteínas policistinas localizam-se na membrana plasmática apical e basolateral, junções aderentes, desmossomos, aderências focais e no cílio primário e também são secretadas em microvesículas. Além disso, o PC2 está localizado no retículo endoplasmático e medeia a liberação de cálcio dessa organela. 1,2 As proteínas policistinas formam complexos proteicos multiméricos que modulam várias vias de sinalização, como Ca²+, camp, mtor, WNT, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e sinalização de Hippo. Consequentemente, numerosas alterações celulares foram observadas em células de revestimento de cisto, incluindo alterações na polaridade apicalbasal, polaridade celular planar (PCP), aumento da produção de matriz extracelular e metabolismo celular, envolvendo funções celulares essenciais como transporte de fluídos, proliferação, apoptose, adesão celular e diferenciação (Fig. 3). 1,2 Figura 3 - Mecanismos de formação e expansão de cistos. A) A policistina 1 (PC1) e a PC2 formam um complexo proteico multimérico que está localizado em vários compartimentos celulares, incluindo junções célula-célula, interfaces célula-matriz e no cílio primário..b) As proteínas policistinas também são modificadas pós-traducionalmente, o que regula seu transporte, localização e / ou junção. Adaptado de BERGMANN C 2018 Polycystic Kidney Disease.

6 No entanto, à medida que a DRP progride, as alterações moleculares nos rins são cada vez mais consequência de eventos secundários que perturbam a rede de vias de sinalização. Além disso, a expansão do cisto é acompanhada por alterações no metabolismo celular - o aumento do consumo de glicose, que é indicativo da síntese de ATP através da glicólise aeróbica e da deterioração da oxidação dos ácidos graxos, parece ser uma característica adicional da DRPAD. Os cistos podem induzir estresse (presumivelmente mecânico) nos néfrons vizinhos, resultando em apoptose das células epiteliais renais e, assim, aumentando localmente a probabilidade de formação de cisto. 1,2 Além das interações célula-matriz alteradas, as junções célula-célula nos epitélios do revestimento do cisto também são anormais. A composição anormal e a localização de junções aderentes e desmossomos na DRPAD sugerem que as proteínas policistinas regulam a dinâmica das adesões célula-célula para reduzir sua resistência mecânica e permitir o remodelamento do citoesqueleto na DRPAD. 1,2 Em geral, os epitélios císticos frequentemente apresentam um fenótipo parcialmente desdiferenciado, sugerindo que mutações nos genes PKD resultam em células que revertem para um padrão de desenvolvimento de expressão gênica. Embora os mecanismos moleculares de regulação da policistina de várias vias de sinalização em diferentes localizações subcelulares não sejam totalmente compreendidos, esta rede de vias de sinalização parece ser crucial para estabelecer e manter epitélio renal diferenciado. 1,2 Alterações histopatológicas. A proliferação de células epiteliais, secreção anormal de líquidos e deposição excessiva de matriz extracelular são as principais características das células epiteliais císticas. Essas alterações são acompanhadas por alterações na microvasculatura sanguínea e linfática pericisto. A maioria dos cistos se separa dos túbulos a partir dos quais eles se formam e se enchem de líquido pela secreção transepitelial. O aumento do cisto também comprime os néfrons, interstício e vasculatura circundantes. Os néfrons obstruídos eventualmente formam glomérulos atubulares e túbulos proximais apoptóticos. 1,2 Esses eventos são acompanhados pela produção de quimiocinas, citocinas e fatores de crescimento por células epiteliais, fibroblastos intersticiais e células inflamatórias, como macrófagos. A sinalização indesejada mediada por citocinas entre células epiteliais e inflamatórias promove mais inflamação e fibrose, nova formação de cistos e progressão da doença, que resultam em rins maciçamente fibróticos na doença terminal (Fig. 4). 1,2

7 Figura 4 - Fibrose renal em DRPAD. Expressão alterada de proteínas císticas e sinalização desregulada em células epiteliais renais afetam as interações célula-matriz extracelular e induzem a produção de quimiocinas. Levando à fibrose intersticial renal. Adaptado de BERGMANN C 2018 Polycystic Kidney Disease. Acometimentos extrarrenais. A DRPAD é uma doença de acometimento sistêmico, e além dos rins, os pacientes podem ter anormalidades hepáticas e cardíacas. A DHP é caracterizada pela presença de múltiplos cistos espalhados por todo o parênquima hepático, consequência do supercrescimento do epitélio biliar. A gravidade da DHP pode variar de alguns cistos hepáticos a um fígado cístico massivamente aumentado. Tal como nos epitélios renais, uma redução substancial ou perda completa da função das proteínas policistinas está subjacente à formação do cisto hepático. A DHP também pode ocorrer como uma doença distinta, sem o envolvimento de cistos renais, como DHPAD. 1,2,6 Os pacientes com DRPAD também apresentam anormalidades cardiovasculares, incluindo hipertensão, hipertrofia ventricular esquerda, dilatação da raiz da aorta, aneurismas arteriais, anormalidades da válvula cardíaca e aneurismas intracranianos (ACIs). Numerosas linhas de evidências sugerem que os defeitos vasculares e cardiovasculares estão diretamente relacionados à redução da expressão das proteínas policistinas (haploinsuficiência) nas células endoteliais e nas células musculares lisas vasculares (CMLVs) da maioria dos vasos sanguíneos, incluindo a aorta e as artérias cerebrais. 1,2,6 Outras manifestações extrarrenais podem ocorrer, incluindo cistos no pâncreas, vesículas seminais e membrana aracnóide, em pacientes com DRPAD. 1,2,6

8 Diagnóstico, rastreio e prevenção DRPAD é uma doença progressiva no qual o desenvolvimento cístico renal começa no útero, embora a iniciação da formação do cisto e sua ampliação continuem por toda a vida do paciente. O aumento do cisto resulta em um aumento exponencial no volume total do rim (TKV, total kidney volume) e geralmente resulta em DRET. 1,2 Os sinais e sintomas clínicos, incluindo hipertensão de início precoce, plenitude abdominal e dor, hematúria e infecções do trato urinário (ITU), são geralmente observados pela primeira vez décadas (às vezes até mesmo na infância) antes do início da insuficiência renal (as numerosas manifestações da doença são descritas em Tabela 1). 1,2 Tabela 1 Manifestações clínicas da DRPAD Renais Defeito na concentração urinária Hipertensão Doença renal estadio terminal Proteinúria (> 300mg/dia) Dor abdominal e em flancos Nefrolitíase Hemorragia cística e/ou hematúria mascroscópica Infecção do trato urinário Carcinoma de células renais Extrarrenais Doença hepática policística Aneurisma intracraniano Cisto aracnoide Prolapso de valva mitral ou valva aórtica bicúspide Cardiomiopatia dilatada idiopática Cistos pancreáticos e de vesícula seminal Diverticulose Bronquiectasia Infertilidade masculina O diagnóstico pré-sintomático geralmente pode ser feito por rastreio familiar, por imagem abdominal. Na população em geral, não há evidências para o rastreamento. No entanto, é obrigatório o rastreamento por meio de ultrassonografia renal de pacientes com hipertensão secundária, especialmente aqueles com idade entre 20 a 34 anos. O direito do paciente de tomar conhecimento ou não da doença deve ser levado em consideração. Alguns pacientes podem não querer saber se têm a doença, pois não há tratamento eficaz comprovado. Em vez disso, caso não deseje saber, pode ser realizado o rastreamento geral de saúde e podem ser tomadas medidas de manutenção. 1,2,6 Até que tratamentos efetivos sejam disponibilizados, os efeitos adversos do diagnóstico présintomático em crianças (não ter escolha sobre se deseja saber ou não; implicações psicológicas, educacionais e profissionais; e questões de segurabilidade) superam os benefícios, não sendo recomendada a realização dos exames nesses pacientes. Existem certas

9 situações em que pode ser benéfica a intervenção no caso de a criança estar em risco (por exemplo, o exame físico revela que os rins estão notadamente aumentados), de modo que precauções possam ser tomadas durante a participação em esportes. As crianças com DRPAD podem apresentar hipertensão não diagnosticada e podem se beneficiar da detecção. Os critérios mais atuais para definição de diagnóstico por imagem (USG, TC, RNM) estão na tabela 2. 1,2,6 Tabela 2 - Critérios diagnósticos por imagem. Ultrassonografia renal O exame é realizado quando há suspeita do diagnóstico. Os critérios diagnósticos são para pacientes com risco de 50% para a doença. <30 anos: pelo menos 2 cistos unilaterais ou bilaterais 30 a 59 anos: 2 cistos em cada rim >60 anos: 4 cistos em cada rim O diagnóstico é confirmado quando há história familiar e o paciente satisfaz os critérios resultantes. Não invasivo, seguro, relativamente barato e amplamente disponível, porém pouco sensível. Rins grandes ecogênicos (sem cistos macroscópicos distintos) são diagnósticos em uma criança com 50% de risco para a doença. Tomografia computadorizada (TC) do abdome/pelve Considerada se a ultrassonografia apresentar resultados incertos, especialmente em pacientes com <30 anos e com mutações de PKD2. ausência de história familiar: > 10 cistos em cada rim Na ausência de história familiar de DRPAD, considera-se o diagnóstico presuntivo se houver >10 cistos em cada rim. Em geral, há um aumento renal bilateral. Não deve haver nenhuma evidência que sugira uma doença renal cística alternativa. Na presença de história familiar de DRPAD (para pessoas com um risco de 50% ou mais de desenvolver a doença), pelo menos 2 cistos unilaterais ou bilaterais em pacientes com idade <30 anos; 2 cistos em cada rim em pacientes com 30 a 59 anos de idade; e 4 cistos em cada rim em pacientes com 60 anos de idade ou mais. presença de história familiar <30 anos: pelo menos 2 cistos uni ou bilaterais 30 a 59 anos: 2 cistos em cada rim >60 anos: 4 cistos em cada rim Ressonância nuclear magnética (RNM) do abdome/pelve Considerada se a ultrassonografia apresentar resultados incertos, especialmente em pacientes com <30 anos e com mutações de PKD2. >10 cistos em cada rim Exame de escolha em pacientes intolerantes ao iodo ou se a função renal impedir o uso de iodo. Na ausência de história familiar de DRPAD, considera-se o diagnóstico presuntivo se houver >10 cistos em cada rim e se não houver evidências de uma doença renal cística alternativa. O uso de contraste à base de gadolínio deve ser evitado em pacientes com TFGe <30 ml/min/1,73m².

10 A imagem fornece um diagnóstico menos certo em adultos jovens devido à manifestação tardia e leve da doença em alguns pacientes; portanto, nesses casos e em outros, a análise genética pode ser útil para obter um diagnóstico definitivo (Tabela 3). 1 Tabela 3 - Indicações de testes genéticos em DRPAD. Em um jovem parente que é um potencial doador de rim para um paciente com DRPAD, especialmente se um ou dois cistos são detectados por métodos de imagem - para excluir parentes geneticamente afetados. Em indivíduos com histórico familiar negativo - para estabelecer um diagnóstico firme ou para testar o mosaicismo (note que pelo menos 10 a 15% das famílias com DRPAD podem ser rastreadas para uma nova mutação (de novo)). Nos casos de doença renal policística de origem desconhecida e história familiar negativa - para avaliar o risco de recorrência e para o planejamento familiar. Em pacientes com doença de início muito precoce - para identificar doença bialélica ou outra genética complexa. Em pacientes com doença leve - estabelecer se a doença é genética e sua causa. Em pacientes que estão iniciando o tratamento ou estão sendo considerados para um ensaio clínico - para estabelecer um diagnóstico firme e ajudar a determinar se a doença é rapidamente progressiva. Em todos os pacientes com DRPAD - se o tratamento for razoavelmente barato e confiável, a maioria dos pacientes pode obter um diagnóstico firme e informações prognósticas. Manejo clínico No passado, as únicas opções terapêuticas disponíveis eram medidas protetoras amplamente extrapoladas de outras doenças renais crônicas (DRC). Isso mudou muito nos últimos anos. Intervenções gerais, como o controle da pressão arterial, têm sido enfatizadas na DRPAD por estudos randomizados. 6 Dentre o tratamento de suporte, sempre será orientado aos pacientes: - Controle de pressão arterial; - Quantidade de sal limitada na dieta; - Ingesta hídrica diária > 3,0L; - Interromper tabagismo; - Diminuir o consumo de cafeína; - Praticar atividade física, manter peso corporal normal e realizar dieta saudável. Por outro lado, o estudo de eficácia e segurança do Tolvaptan no estudo TEMPO 3:4 conduziu à aprovação do primeiro tratamento direcionado para esta doença, tendo o Tolvaptan sido aprovado para o tratamento de doentes com DRPAD na Europa, Canadá, Japão e

11 recentemente nos EUA. Aqui, com base nesses novos avanços, há a seguir um resumo do atual manejo da DRPAD com foco em medidas que aliviam a perda da TFGe (Tabela 4). 6 Tabela 4 - Resumo dos principais estudos de intervenção para o tratamento da DRPAD. Agente / Intervenção Inibidores da mtor Estudo Critério de Inclusão Status / Achados Walz et al., 433 pacientes, 24 meses, duplo cego, TFGe ou 90 ml/min/1,73m² e TKV > 1000mL Crescimento TKV significativamente mais lento no grupo everolimus Nenhum benefício em relação à perda de TFGe Serra et al., Tolvaptan TEMPO 3:4 Torres et al., 100 pacientes, 18 meses, aberto, 1445 pacientes, 36 meses, duplo cego, Idade anos e ClCre 70 ml/min Idade anos e ClCre 60 ml/min e TKV 750mL Nenhum benefício em relação ao aumento de TKV e perda de TFGe Crescimento de TKV e perda de TFGe significativamente mais lenta no grupo Tolvaptan Taxas mais baixas em episódios de dor nos rins TEMPO 4:4 Torres et al., 871 pacientes, 24 meses, aberto, extensão do estudo TEMPO 3:4 REPRISE Torres et al., 1370 pacientes, 12 meses, duplo cego, Pacientes do TEMPO 3:4 (sem os centros japoneses) Desequilíbrio na inclusão devido ao desenho do estudo Idade anos e TFGe 25 65mL/min/1,73m² ou Idade anos e TFGe ml/min/1,73m² Nenhum efeito sustentado no TKV entre os grupos Benefício significativo do tratamento precoce em relação à TFGe Benefício significativo em relação à perda de TFGe (não no grupo> 55 anos de idade) Análogos da somatostatina ALADIN Caroli et al., 79 pacientes, 36 meses, único cego, Octreotide-LAR Idade >18 anos e TFGe 40 ml/min/1,73m² Benefício significativo em relação ao aumento do TKV em 1 ano, tendência em 3 anos Análise exploratória indica benefício em relação à perda de TFGe ALADIN 2 NCT pacientes, 36 meses, duplo cego, Idade >18 anos e TFGe ml/min/1,73m² Concluído Resultado primário não publicado TKV muda após 1 ano e declínio da TFG após 3 anos Octreotide-LAR

12 DIPAK 1 NCT pacientes, 30 meses, aberto, randomizado Lanreotide versus tratamento padrão Idade anos e TFGe ml/min/1,73m² Concluído Não publicado Dados apresentados na ERA-EDTA 2018: nenhum benefício em relação à perda de egfr, aumento de TKV significativamente menor LIPS NCT pacientes, 36 meses, duplo cego, Idade >18 anos e TFGm ml/min/1,73m² Ativo Não recrutando Não publicado Lanreotide Inibidores da tirosina quinase Tesar et al. [123], 172 pacientes, 24 meses, duplo cego, Bosutinib Idade anos e TFGe 60 ml/min/1,73m² TKV 750mL Crescimento TKV significativamente mais lento; nenhum benefício em relação à perda de TFGe NCT pacientes, 24 meses, duplo cego, Idade idade and TFGe ml/min/1,73m² TKV 900 ml Recrutamento Desfecho primário: aumento de TKV Tesevatinib Inibidores da glicosilderamida sintase NCT pacientes, 24 meses, duplo cego, Venglustat Idade anos e TFGe ml/min/1,73m² Classe Mayo 1C E Recrutamento não iniciado ainda Desfecho primário: aumento de TKV e perda de TFGe Estatinas NCT pacientes, 24 meses, duplo cego, Idade anos e TFGe 60 ml/min/1,73m² TKV >500mL Recrutamento Desfecho primário: aumento de TKV Pravastatina Cadnapaphornchai et al., Idade 8 22 anos 110 pacientes pediátricos, 36 meses, duplo cego, placebo controlado, randomizado Pravastatina ou TFG Crescimento TKV significativamente mais lento; nenhum benefício em relação a excreção de albuminúria e índice de massa ventricular (desfecho composto) Metformina NCT (TAME) Idade anos Recrutamento 96 pacientes, 24 meses, duplo cego, ou TFG Desfecho primário: tolerabilidade/segurança Desfechos secundários: Mudança de TKV e TFGe NCT pacientes, 12 meses, duplo cego, Idade anos; TFGe ml/min/1,73m² Recrutamento Desfecho primário: tolerabilidade/segurança Desfechos secundários: Mudança de TKV e TFGe

13 Água PREVENT-ADPKD Wong et al., ACTRN pacientes, 36 meses, aberto, randomizado Idade 65 anos e TFGe 30 ml/min/1,73m² Recrutamento Desfecho primário: aumento de TKV Consumo de água Controle da pressão arterial HALT-PKD A Schrier et al., 558 pacientes, meses, duplo cego, placebo controlado, randomizado Meta de pressão baixa versus padrão Idade anos e Hipertensão e TFGe 60 ml/min/1,73m² Benefício significativo do grupo de pressão arterial baixa em relação ao crescimento do TKV Nenhum benefício significativo para perda de TFGe na análise primária HALT-PKD B Torres et al., 486 pacientes, meses, duplo cego, placebo controlado, randomizado Idade anos e Hipertensão e TFGe ml/min/1,73m² Nenhuma diferença em relação ao desfecho primário composto (tempo até a morte, doença renal em estágio terminal, redução de 50% da TFG estimada inicial) Restrição calórica e perda de peso Duplo ou único bloqueio do SRAA NCT pacientes, 12 meses, aberto, randomizado Restrição calórica diária versus jejum intermitente Idade anos e TFGe 45 ml/min/1,73m² e IMC kg/m² Recrutamento Desfecho primário: viabilidade e perda de peso Desfechos secundários: Mudança de TKV e TFGe Fonte: Modificado de MULLER RU 2018 Management of autosomal-dominant polycystic kidney disease-state-of-the-ar. Prognóstico A identificação de pacientes com doença de progressão rápida facilitaria a seleção para ensaios clínicos e tratamento. A separação dos pacientes em classes com base no TKV relacionado à idade (a classificação Mayo) e a exclusão de pacientes atípicos têm sido propostos como um meio eficiente para identificar pacientes com a doença que progride mais rapidamente. 1,2 Combinando informação gênica e alélica com indicações clínicas (início da hipertensão com <35 anos de idade e / ou primeiro evento a <35 anos de idade) também permitiu a identificação de uma população com doença rapidamente progressiva (o escore PROPKD, um algoritmo de prognóstico para prever desfechos renais em pacientes com DRPAD com base em dados genéticos e clínicos). 1,2 As recomendações europeias destacaram um rápido declínio demonstrado na TFG em pacientes mais jovens e / ou um rápido aumento registrado no TKV como um meio de

14 identificar pacientes com doença de rápida progressão que são adequados para o tratamento. 1,2 Perspectivas Embora as perspectivas para melhores previsões de resultados e os tratamentos tenham melhorado drasticamente na última década, uma compreensão incompleta da função das proteínas policistinas permanece um impedimento substancial para o entendimento da patogênese da DRP e o desenvolvimento de terapias racionais para o tratamento dessas doenças. 1,2 Para a DRPAD em particular, as limitações dos modelos experimentais e a escassez de biomarcadores e modalidades de imagem que permitam a previsão do curso da doença, limitam os esforços atuais em projetar ensaios clínicos para testar a eficácia de novas terapias potenciais. 1,2 Mais pesquisas são necessárias para melhorar a identificação de pacientes que necessitam de tratamento e, especialmente, monitorização da eficácia do tratamento. Outros fatores genéticos associados à progressão da doença, provavelmente também têm valor prognóstico e melhoram nossa compreensão da patogênese da DRP. 1,2 O primeiro medicamento específico para o tratamento DRPAD, o tolvaptan, recebeu aprovação regulamentar em muitas partes do mundo. Parece provável que outros tratamentos direcionados a vias de sinalização causadoras de DRP, incluindo inibidores da geração de AMPc (por exemplo, análogos da somatostatina como o octreotídeo), inibidores mais eficazes da atividade de mtor nos rins (por exemplo, conjugados de rapamicina), remediar anormalidades metabólicas (por exemplo, por restrição alimentar) e outras terapias que foram eficazes em estudos com roedores (por exemplo, redução da inflamação ou sinalização de cálcio) provavelmente serão aprovadas para tratamento humano nos próximos anos. 1,2

15 Referências Bibliográficas 1. Bergmann C, Guay-Woodford LM, Harris PC, Horie S, Peters DJM, Torres VE. Polycystic kidney disease. Nat Rev Dis Primers Dec 6;4(1): Cornec-Le Gall E, Alam A, Perrone RD. Autosomal dominant polycystic kidney disease. Lancet Mar 2;393(10174): Su Q, Hu F, Ge X, Lei J, Yu S, Wang T, Zhou Q, Mei C, Shi Y. Structure of the human PKD1-PKD2 complex. Science Sep 7;361(6406). 4. Woodward OM, Watnick T. Molecular Structure of the PKD Protein Complex Finally Solved. Am J Kidney Dis Jan 28. pii: S (18) Bergmann C. Genetics of Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease and Its Differential Diagnoses. Front Pediatr Feb 9;5: Müller RU, Benzing T. Management of autosomal-dominant polycystic kidney diseasestate-of-the-art. Clin Kidney J Dec;11(Suppl 1):i2-i13.