DOENÇA DE CROHN: DAS CAUSAS AO TRATAMENTO, UMA REVISÃO LITERÁRIA

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1 DOENÇA DE CROHN: DAS CAUSAS AO TRATAMENTO, UMA REVISÃO LITERÁRIA DAVID, Maycon S, (Curso de Farmácia UNITRI, FELIPE, Rodrigo L, (Curso de Farmácia UNITRI, FRANQUEIRO, Elaine de P. M. (Curso de Farmácia UNITRI, FERREIRA, Marcia A. (Curso de Farmácia UNITRI, RESUMO: A doença de Crohn é uma patologia inflamatória crônica da mucosa que se estende por todas as camadas da parede intestinal. Os sintomas mais descritos são cólicas abdominais, diarreia, vômitos, febre e perda de peso podendo envolver também sintomas sistêmicos e extra intestinais. O objetivo deste trabalho foi realizar uma revisão de literatura sobre a doença. Suas complicações são caracterizadas pela formação de ulcerações, fístulas, estenoses e granulomas. Suas manifestações clínicas geralmente iniciam na idade adulta jovem, mas podem ocorrer em qualquer faixa etária. Os estudos mostraram que descendentes de judeus e brancos de origem norte europeia ou anglo-saxônica são mais afetados. No entanto, atualmente cresce o número de casos, não somente em brancos, mas também em negros, hispânicos e asiáticos. Sua incidência no Brasil e no mundo aumentou nos últimos anos. Devido a sua etiologia desconhecida, têm-se teorias envolvendo infecções bacterianas, fatores imunológicos, genética, distúrbios psicológicos, dietas nutricionais, alergia gastrointestinal e fatores ambientais. Sugere-se que indivíduos geneticamente predispostos apresentam respostas imunológicas inadequadas na mucosa. Os principais tratamentos envolvem a diminuição da resposta inflamatória e condicionamento nutricional. PALAVRAS-CHAVE: Doença de Crohn. Sintoma. Tratamento. INTRODUÇÃO A Doença de Crohn (D.C) teve uma de suas primeiras descrições em 1932 por Burril Bernard Crohn, Leon Ginzburg e Gordon Oppenheimer e desde então, ela ficou caracterizada como uma condição inflamatória crônica da mucosa que se estende por todas as camadas da parede intestinal, afetando-a de forma segmentar e assimétrica podendo levar a formação de ulceras, fístulas, estenoses

2 e granulomas, e evolui caracteristicamente por períodos de agravamento e remissão (BIONDO-SIMÕES et al., 2003; POLI, 2007). Ela pode afetar qualquer parte do trato gastrointestinal, da boca até o ânus, mas atinge geralmente o íleo e o cólon (STEINWURZ, 1999; MERKLE, 2007; BAPTISTA, 2008; SOUZA, et al., 2002), apresentando vários sintomas sistêmicos e extra intestinais, sendo os mais recorrentes a cólica abdominal, diarreia (que pode ser sanguinolenta), vômitos, febre ou perda de peso. Também pode envolver complicações fora do trato gastrointestinal, como erupções na pele, artrite e inflamação dos olhos (MISZPUTEN; CUTAIT, 2003; COELHO, 2005; NUNES, 2009; RIBEIRO, 2009). Os primeiros sintomas podem ocorrer em qualquer fase da vida, sendo mais comum aparecerem na idade adulta jovem, entre a segunda e terceira décadas de vida (RIBEIRO, 2009; KOTZE; KOTZE, 2010; KOTZE et al., 2011). O interesse pela D.C direcionou-se não apenas para a clínica, mas também para as complicações, estratégias terapêuticas e busca de critérios de diagnóstico e teorias envolvendo a sintomatologia e infecções bacterianas, alergias gastrointestinais e fatores ambientais. Atualmente as opções de tratamento envolvem condicionamento nutricional e fármacos que reduzem a inflamação (SOUZA et al., 2002; RIBEIRO, 2009; KOTZE; KOTZE, 2010; KOTZE et al., 2011). O objetivo deste trabalho foi desenvolver uma revisão literária sobre a D.C, conhecer as possíveis etiologias, os sintomas e as complicações e entender as estratégias terapêuticas atuais para a melhora na qualidade de vida dos pacientes. CONTEXTUALIZAÇÃO DA DOENÇA DE CROHN Percurso Metodológico Para proceder à revisão da literatura foram utilizadas três bases de dados científicos: a SCIELO Brasil, Google acadêmico e Lilacs, com obtenção de artigos originais e artigos de revisão. Consultas em teses, dissertações e livros disponíveis no acervo do Centro Universitário do Triângulo (UNITRI). Os seguintes termos de pesquisa (palavras-chave) foram utilizados em várias combinações:

3 Doença de Crohn, Epidemiologia, Fatores Etiológicos, Diagnóstico, Sintomas e Tratamento. Para a seleção dos estudos foram aplicados os seguintes critérios de inclusão: publicação nas bases de dados selecionadas, disponível gratuitamente e em texto completo, dos anos compreendidos entre 1999 a As publicações encontradas foram previamente selecionadas pelo título e resumo e, as que contemplaram os critérios de inclusão para realização, foram avaliadas na íntegra. Em se tratando de um estudo de revisão com base virtual, foram obedecidos os prescritores éticos citando os autores dos artigos e periódicos analisados. Epidemiologia A principal faixa etária de incidência da D.C se encontra a partir dos 15 anos, com pico próximo dos 25 anos (SOUZA et al., 2002; POLI, 2007; BAPTISTA, 2008; SOUZA, et al., 2008), afetando ambos os sexos, com uma ligeira predominância nas mulheres (SOUZA, et al., 2008). Os primeiros estudos da doença mostraram que pessoas de origem judaicas e brancas de origem europeia ou anglo-saxônica eram mais afetadas (SALVIANO, et al., 2007; RIBEIRO, 2009), no entanto o caso de D.C em negros, hispânicos e asiático vem aumentando (SANTOS JÚNIOR, 1999; POLI, 2007; BAPTISTA, 2008). No Brasil pesquisas recentes mostraram que pessoas brancas têm maior incidência do que em pessoas negras (POLI, 2007). Em relação à etnia, mostrouse maior incidência em indivíduos de origem europeia sobre africana, indígena, latina e oriental (NUNES, 2009). Atualmente, estima-se que em todo o mundo aproximadamente quatro milhões de pessoas são acometidos (BAPTISTA, 2008; NUNES, 2009; RIBEIRO, 2009). Há uma prevalência maior em áreas urbanas e em classes econômicas mais altas, em fumantes e familiares de primeiro grau de indivíduos já acometidos pela doença (SOUZA et al., 2002; MERKLE, 2007; RIBEIRO, 2009).

4 Etiopatogenia Vários estudos citam os fatores genéticos e ambientais como proponderantes na D.C, sendo que indivíduos geneticamente predispostos apresentam respostas imunológicas inadequadas na mucosa intestinal frente a diferentes estímulos ambientais (SOUZA, et al., 2008; KOTZE; KOTZE, 2010). A figura 1 mostra uma provável forma da doença se manifestar. Figura 1- Interação entre os vários fatores responsáveis pelo desenvolvimento da D.C Fonte: SARTOR, Em relação à resposta imune, um antígeno inespecífico associado a fatores ambientais e à flora microbiana intestinal ativa uma reação inflamatória e imune desregulada (RIBEIRO, 2009; KOTZE; KOTZE, 2010). Porém, não foi ainda confirmado se a ativação inicial dos mecanismos imunológicos é desencadeada por fatores extrínsecos ou intrínsecos, persistindo assim a dúvida se o sistema imune está respondendo a uma falha anormal da mucosa intestinal ou se a resposta imune inicial é primariamente desregulada (RIBEIRO, 2009). Do ponto de vista genético o histórico familiar é relevante (RIBEIRO, 2009), pois sua incidência em vários membros de uma mesma família sugere uma predisposição genética, principalmente entre irmãos. E isso está ainda associado com probabilidade de ter doença mais grave e com idade mais precoce (RIBEIRO, 2009; KOTZE; KOTZE, 2010; KOTZE et al., 2011).

5 Por sua vez o ambiente contribui de várias formas para o acoemtimento (KOTZE, et al., 2001; MISZPUTEN; CUTAIT, 2003; COELHO, 2005; MERKLE, 2007; BAPTISTA, 2008; KOTZE; KOTZE, 2010; KOTZE et al., 2011). Condições associadas ao tabagismo, o uso de fármacos anti-inflamatórios não esteroides, dieta alimentar, estresse, e infecção microbiana predispões a doença (COELHO, 2005; MERKLE, 2007; BAPTISTA, 2008; RIBEIRO 2009). Alguns autores acreditam que a ação da nicotina seja na supressão da imunidade, interferindo na formação de subprodutos da degradação do ácido araquidônico, cujos metabólitos estão altamente envolvidos na atividade das doenças intestinais inflamatórias (SANTOS JÚNIOR, 1999; KOTZE et al., 2011). A utilização de alimentos industrializados contendo aditivos e preparados químicos diversos, o consumo excessivo de carboidratos refinados, gorduras poli saturadas, a baixa ingestão de fibras e de leite, o desmame precoce de crianças, e a presença de pesticidas em alimentos já foram relacionados a crises da doença (RIBEIRO, 2009; KOTZE et al., 2011). Embora não existam, ainda, evidências que comprovem a influência de fatores dietéticos em sua etiologia sugere-se que determinados antígenos da dieta possam ser impropriamente absorvidos devido a algum defeito na permeabilidade das células da mucosa, ou que ocorra um aumento da permeabilidade intestinal a macromoléculas e a alguns açúcares não absorvíveis em pacientes com D.C (RIBEIRO, 2009). Outra hipótese etiológica para o desenvolvimento da Doença de Crohn é a infecção por um microrganismo específico, como a Escherichia Coli, Listeria spp, Helicobacter pyroli e a Pseuomonas maltophilia (RIBEIRO, 2009; KOTZE; KOTZE, 2010). Muitas evidências demonstram a impossibilidade do desenvolvimento da doença na ausência de microrganismos e essas conclusões comprovam que a infecção bacteriana intestinal tem sido considerada como um dos mais importantes fatores em seu desenvolvimento (MISZPUTEN; CUTAIT, 2003; MERKLE, 2007; RIBEIRO, 2009).

6 Fisiopatologia e Sintomatologia Conforme a doença progride, a parede intestinal torna-se cada vez mais espessada, com luz estreita e a membrana mucosa com aspecto emborrachada. O processo inflamatório possui variação de características morfológicas, microscópicas e macroscópicas (COELHO, 2005). A figura 2 exemplifica a fisiopatologia da doença. Figura 2 Fisiopatologia da Doença de Crohn Fonte: MERKLE, A apresentação clínica é extremamente variável e os sintomas diferem conforme a localização predominante das lesões e sua extensão, a presença ou não de manifestação sistêmica e de complicações da doença (KOTZE et al., 2001; SOUZA et al., 2002; MISZPUTEN; CUTAIT, 2003; COELHO, 2005, MERKLE, 2007, KOTZE; KOTZE, 2010). Os sintomas iniciais são, diarreia persistente, dor abdominal, febre moderada e perda de peso corporal (SOUZA et al., 2002; KOTZE; KOTZE, 2010). A diarreia é a queixa mais comum nos pacientes, devido ao fato de um aumento no número diário de evacuações (4 a 6 por dia), e geralmente está acompanhada com febre e dor abdominal no quadrante inferior direito. Com a

7 evolução da doença, pode-se apresentar um quadro de diarreia líquida ou parcialmente formada com perdas hidroeletrolíticas, geralmente com esteatorréia, podendo haver presença de sangue, o que pode resultar em anemia. Algumas vezes pode também ocorrer muco e pus nas fezes. É comum o tenesmo e a urgência quando há envolvimento retal (KOTZE et al., 2001; SOUZA et al., 2002; MERKLE, 2007). A dor abdominal é considerada como o mais importante sintoma para o diagnóstico causado por inflamação aguda e irritação de fibras nervosas que resulta em edemas, fibroses e úlceras (MISZPUTEN; CUTAIT, 2003; COELHO, 2005). Por sua vez a febre é recorrente na maioria dos indivíduos afetados, sendo do próprio processo inflamatório ou devido a complicações como abscessos e fístulas (MISZPUTEN; CUTAIT, 2003). A perda de apetite e de peso é comum na doença e, geralmente se manifesta em seu início (COELHO, 2005; KOTZ; KOTZE, 2010) acreditando-se ser decorrentes da má-absorção e diarreia existente nos pacientes (KOTZE et al., 2001; SOUZA et al., 2002; MISZPUTEN; CUTAIT, 2003; COELHO, 2005; MERKLE, 2007; KOTZE et al., 2011). Fatores de Complicação da Doença de Crohn Com sua evolução podem ocorrer complicações, como úlceras, fístulas, abscessos, desnutrição e os cálculos vesiculares decorrentes da má absorção de certas substâncias (SOUZA et al., 2002; MERKLE, 2007). Outras, menos frequentes são a obstrução intestinal, o sangramento digestivo e em casos mais graves o câncer no cólon (SOUZA et al., 2002; KOTZE et al., 2011). Ela compromete praticamente todos os sistemas e órgãos, seja por efeito local ou sistêmico, e a manifestação extra intestinal pode acompanhar ou mesmo surgir após o início das alterações intestinais. Entre estas as mais destacadas e citadas pelos autores são as articulares, oculares, dermatológicas, hepatobiliares, nefrológicas, hematológicas, vasculares, pancreáticas, pulmonares e cardíacas (KOTZE et al., 2001; SOUZA et al., 2002; COELHO, 2005; MERKLE, 2007).

8 Acredita-se que a mesma resposta do sistema imunológico que promove a inflamação no intestino poderia também causar inflamação em outras partes do corpo, devido à deposição de complexos imunes circulantes (SOUZA et al., 2002; RIBEIRO, 2009). Diagnóstico A partir da suspeita, e da sintomatologia apresentada deve ser realizada uma investigação concomitantemente por um gastroenterologista e um patologista que através de dados clínicos do paciente e histológico do trato gastrointestinal podem confirmar ou descartar a doença (COELHO, 2005; RIBEIRO, 2009). Pacientes com idade entre 20 e 30 anos ou 50 e 70 anos, que apresentem queixa de diarreia crônica, acompanhada ou não de sangue, dor abdominal intensa, perda de peso, febre e manifestações extra intestinais, constituem os dados mais valorizáveis na história clínica da doença (KOTZE et al., 2011). Terapêutica O tratamento alimentar tem como objetivo recuperar e/ou manter o estado nutricional, fornecer aporte adequado de nutrientes, contribuindo para o alivio dos sintomas, reduzir as indicações cirúrgicas e as complicações pós-operatórias quando são necessárias (KOTZE et al., 2001; MISZPUTEN; CUTAIT, 2003; COELHO, 2005; RIBEIRO, 2009; KOTZE; KOTZE, 2010). Embora não existam recomendações específicas que nos permitam concluir que a adesão a uma determinada dieta diminua o risco de reativação da doença, existem, contudo, estudos que consideram que a utilização de nutrientes específicos pode ser benéfica (RIBEIRO, 2009). A cirurgia é necessária quando o tratamento médico é incapaz de controlar os sintomas ou quando há uma complicação (obstrução intestinal, perfuração, abscesso ou hemorragia). O tratamento cirúrgico não cura a doença, mas melhora a qualidade de vida na maioria dos pacientes (BRASI, 2002; BIONDO-SIMÕES et al., 2003).

9 No tratamento farmacológico são utilizados os anti-inflamatórios, imunossupressores e antibióticos. Ainda, laxativos, antidiarreicos, analgésicos, suplemento de ferro pode ser usados também para alívio dos sintomas conforme a clínica do paciente (KOTZE et al., 2011). Os anti-inflamatórios geralmente são os fármacos de primeira escolha, onde a sulfasalazina, mesalazina, olsalazine, balsalazide e corticoides, atuam inibindo a inflamação em diferentes níveis. Apesar de serem efetivos na redução dos sintomas, existe o problema da não adesão terapêutica por seus diversos efeitos colaterais como diminuição do apetite, náusea, vômito, erupção na pele, dor de cabeça, crescimento de pelos na face, sudorese noturna, insônia e hiperatividade (KOTZE et al., 2011). Os imunossupressores também agem reduzindo a inflamação, porém sua ação direciona-se ao próprio sistema imunológico, ao invés de tratar diretamente o processo inflamatório, ou seja, ao suprimir a resposta imunológica a inflamação também é reduzida. Os fármacos mais utilizados são a azatioprina, 6- mercaptopurina, infliximabe, metotrexato e ciclosporina. (KOTZE et al., 2011) Os antibióticos são indicados em algumas situações, oferecendo benefícios, mais também alteram a flora intestinal e diminuem a estimulação antigênica ao sistema imune da mucosa intestinal, sendo por isso usado como tratamento primário ou das infecções intercorrentes, sendo os mais usados o metronidazol e ciprofloxacina. (KOTZE et al.,2011). Os efeitos benéficos do tratamento se contrapõem a uma variedade de efeitos colaterais que podem variar, porém, a incidência de problemas mais graves, leva a não adesão terapêutica. Para evitar isso é importante o acompanhamento constante do paciente, com as informações pertinentes aos benefícios e a ocorrência de efeitos colaterais (KOTZE et al., 2001; MISZPUTEN; CUTAIT, 2003; COELHO, 2005; RIBEIRO, 2009; KOTZE; KOTZE, 2010; KOTZE et al., 2011). A figura 3 demonstra um esquema da terapêutica da doença.

10 Figura 3 Esquema de tratamento farmacológico Fonte: KOTZE et al., CONSIDERAÇÕES FINAIS Através de estudos recentes realizados em todo o mundo, tem sido demonstrado que a ocorrência de D.C vem aumentando, inclusive no Brasil. A etiologia e patogênese ainda são desconhecidas, mais diversas teorias são propostas. Nesse momento sabe-se que a D.C é multifatorial e sistêmica, resultante da interação entre predisposição genética e fatores ambientais relacionados ao sistema imunitário, epitélio intestinal e microrganismos. Mais apesar de toda essa compreensão, muitos de seus aspectos ainda precisam ser investigados e melhor esclarecidos. Assim os conhecimentos alcançados através de constantes estudos clínicos, genéticos e imunológicos, agregaram consideráveis e benéficos e avanços. REFERÊNCIAS BAPTISTA, M.L. Associação de Polimorfismo dos genes CARD15 E IL23R C com Doença de Crohn em uma População Brasileira Tese (Doutorado em Medicina Interna) Ciências da Saúde, Universidade Federal do Paraná, Cutitiba. BIONDO-SIMÕES, M. L. P; et al. Opções terapêuticas para doenças inflamatórias intestinais: revisão. Rev. Bras. Coloproct., v.23, n.3, p , BRASIL. Ministério da Saúde. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para o Tratamento da Doença de Crohn. Brasília, DF, 2002,

11 COELHO, J. C. U. Aparelho Digestivo: Clínica e Cirúrgica. In: CAMPOS, F.G.C. M; TEIXEIRA, M.G. Doença de Crohn. São Paulo: Atheneu, p KOTZE, L.M.S; PAROLIN, M.B; KOTZE, P.G. Doença de Crohn. In: DANI, R. Gastroenterologia Essencial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p KOTZE, L.M.S; KOTZE, P.G. Doença de Crohn. In: BARBIERI, D. et al. Atualização em Doenças Diarréicas da Criança e do Adolescente. São Paulo: Atheneu, p KOTZE, L.M.S; KOTZE, P.G; KOTZE L.R. Doença de Crohn. In: DANI, R; PASSOS, M.C.F. Gastroenterologia Essencial. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p MERKLE, C. J. Manual de Fisiopatologia. In: Sistema Gastrointestinal: Doença de Crohn. São Paulo: Roca, p MISZPUTEN, S. J; CUTAIT, R. Doenças Inflamatórias Intestinais: Doença de Crohn. In: PRADO, F.C. et al. Atualização Terapêutica. São Paulo: Artes Médicas, p NUNES, P.M.F.B.B. Contribuição para o conhecimento da cancerigénese na Colite Ulcerativa de longa evolução Fenótipo aberrante de mucinas e mecanismos relacionada com expressão Tese (Doutorado em Medicina) Anatomia Patológica, Universidade de Lisboa, Lisboa. POLI, D. D. Impacto da raça e ancestralidade na apresentação e evolução da doença de Crohn no Brasil Dissertação (Mestrado em Ciências) Gastroenterologia Clínica, Universidade de São Paulo, São Paulo. RIBEIRO, I.C.T. Doença de Crohn: Etiologia, Patogénese e suas Implicações Dissertação de Mestrado (Mestre em Medicina) Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade da Beira Interior, Covilhã. SALVIANO, F.N; BURGOS, M.G.P.A; SANTOS, E.C. Perfil socioeconômico e nutricional de pacientes com doença inflamatória intestinal internados em um hospital universitário. Arq. Gastroenterol., v.44, n.2, p , SANTOS JR, J. C. M. Doença de Crohn: Aspectos Clínicos e Diagnósticos. Guaratinguetá. Rev. Bras. Coloproct., v.19, n.44, p , SARTOR, R.B. Mechanisms of disease: pathogenesis of Crohn s disease and ulcerative colitis. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., v.3, n.7, p , 2006.

12 SOUZA, et. al. Evolução da Ocorrência da Doença de Crohn e análise das suas características clínicas em um Hospital Universitário do Sudeste do Brasil. Arq. Gastroenterol., v.39, n.2, p , STEINWURZ, F. Evolução de Fístulas na Doença de Crohn. Arq. Gastroenterol., v, 36, n. 4, p , 1999.