Curso de Inspeção de BPF de Medicamentos

Transcrição

1 Curso de Inspeção de BPF de Medicamentos Sistema de Purificação de Água Anderson Vezali Montai COIME/GIMEP/GGIMP/ANVISA Brasília, 28 de Novembro de 2012.

2 Conteúdo Programático Parte 1 - Introdução Parte 2 Tecnologia Parte 3 Abordagem Lógica na Inspeção de BPF

3 Introdução Água H2O SOLVENTE UNIVERSAL AMPLAMENTE UTILIZADA NA INDÚSTRIA FARMACÊUTICA

4 Introdução\ - Tipos de Água Água Potável; Água Reagente; Água Purificada; Água Ultrapurificada Farmacopéia Brasileira 5 edição Pg. 391 Água para Injetável;

5 Introdução\ - Tipos de Água Água Estéril; Água para hemodiálise; Farmacopéia Americana 35 edição USP 1231

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8 Introdução - Uso Preparo de medicamentos; Lavagem de Equipamentos; Lavagem de áreas (Piso, Parede...); Geração de Vapor; Análise de Controle de Qualidade.

9 Introdução Laboratório - Água Preparo de soluções

10 Introdução Laboratório - Água Mili - Q

11 Introdução - Produção - Água PRINCIPAL INSUMO DA INDUSTRIA FARMACÊUTICA

12 Introdução Produção - Água

13 Introdução Produção - Água

14 Introdução - Produção - Água

15 Introdução - Produção - Água

16 Introdução - Produção - Água Produto Água Medicamento Não Estéril: Comprimidos, Xaropes, Suspensões, etc Medicamento Estéril com Esterilização Por Calor ou por Filtração: Soluções Parenterais. Água Purificada Água Injetável

17 Introdução Limpeza - Água Área

18 Introdução Limpeza - Água Equipamentos

19 Introdução Limpeza - Água Formulação Não estéril No mínimo último enxague das superfícies que entram em contato com o produto devem ser realizadas com água purificada. Formulação Estéril No mínimo último enxague das superfícies que entram em contato com o produto devem ser realizadas com água de qualidade injetável.

20 Introdução Principais Cuidados: Correta Purificação Evitar contaminação

21 Introdução - Contaminantes: Microorganismos: Bactérias, Fungos e Leveduras; Químicos: íons, solventes orgânicos, moléculas orgânicas solúveis; Físicos: partículas não solúveis.

22 Introdução - Especificação Água para uso farmacêutico deve seguir as especificações das farmacopeias aprovadas pela ANVISA. RDC 37 de 2009

23 Introdução - Especificação Farmacopeias: Alemã, Americana, Argentina, Britânica, Européia, Francesa, Internacional, Japonesa, Mexicana e Portuguesa

24 Introdução - Resumo Água para uso farmacêutico Principal Insumo da Indústria Farmacêutica

25 Introdução - Resumo Água para uso farmacêutico 2 Principais TIPOS? Purificada e Injetável

26 Introdução - Resumo Água para uso farmacêutico USO? Produção e Limpeza Controle de Qualidade - Análise

27 Introdução - Resumo Água para uso farmacêutico Contaminantes? Microorganismos Bactérias Físico-Químicos Íons, moléculas e partículas

28 TECNOLOGIA

29 Sistema de Purificação de Água

30 Fontes: Tecnologia Rede Pública (mais comum); Reservatório próprio; Rios, lagos (raros). T R A T A M E N T O

31 Tecnologia Cloração; Decloração (Metabisulfito) Filtro areia; Filtro barreira (20, 10, 5, 2, 1, 0.5, 0,22 microns); Filtro carvão ativado; Lampada UV;

32 Tecnologia Deionização; Osmose Reversa (simples ou duplo passo); Eletrodeionização; Destilação. Distribuição.

33 Tecnologia Contaminações: Material inorgânico insolúvel (particulado); Material inorgânico solúvel (íons Ca, Mg, Na, etc); Material orgânico inativo; Microorganismos. Material Biológico - Endotoxina

34 Tecnologia ENDOTOXINA Endotoxina Somente Bactérias Gram Negativas Produzem Endotoxina Água pode ser estéril e conter endotoxina; Especificada para Água para Injetáveis.

35 Tecnologia CLORO Cloração (adição de cloro água armazenada); Retirada de cloro (metabisulfito, carvão ativado); Filtro de Carvão Adsorção (troca periódica)

36 Tecnologia FILTROS Filtro de Areia Particulados grandes (limpeza por retrolavagem); Filtro barreira particulados de diferentes tamanhos e microrganismos (troca periódica);

37 Filtro de Areia

38 Tecnologia LÂMPADA UV Controle microbiológico da água através de radiação ultra violeta; Destruição de Ozônio; Troca periódica (geralmente 1x/ano); Controle do números de horas e radiação emitida).

39 Tecnologia LÂMPADA UV

40 Tecnologia LÂMPADA UV Comprimento de onda - 253,7 nm

41 Tecnologia DEIONIZAÇÃO Colunas aniônicas e catiônicas; Função - Retirada de íons e reduzir a condutividade;

42 Tecnologia DEIONIZAÇÃO Condutividade.

43 Tecnologia DEIONIZAÇÃO Condutividade.

44 Tecnologia DEIONIZAÇÃO Condutividade. Unidade: micro Simens por centimetro - µs/cm; Medidor de bancada; Medidor on line;

45 Tecnologia DEIONIZAÇÃO Baixo custo; Eficiente; Protege a OR; Ótima para PRÉ TRATAMENTO DA ÁGUA

46 Tecnologia DEIONIZAÇÃO Fonte de contaminação microbioógica; Regerações constantes; Utilização de muito produto químico na limpeza (ácido e base) Não pode ser utilizada como ÚLTIMA TECNOLOGIA na produção de água purificada.

47 Tecnologia DEIONIZAÇÃO Condutividade.

48 Tecnologia DEIONIZAÇÃO OH - SO 4 2- Na + SO 4 2- CI - CI - OH CI - OH OH OH SO 2-4 SO H - CI - CI - CI - CI - SO 4 2- K + Na + K + Na + Na + K + H + Na + HH H HH H K + H H H H K + K + Na + Na + H + K + K +

49 Tecnologia DEIONIZADOR AUTOMATICO

50 Tecnologia Exemplo pré tratamento

51 Tecnologia OSMOSE REVERSA Simples passo Duplo passo

52 Tecnologia - OR Alimentação Concentrado Permeado

53 Tecnologia Filtro 0,2 micron

54 Tecnologia Membrana 0,2 microns Membrana de 0,2 µm Aumento de 8000X

55 Tecnologia Membrana de OR Membrana de OR Aumento de 8000X

56 Pressão Tecnologia O S M O S E R E V E R S A Solução 2 Solução 1 Solução de Sais Mais Concentrada ( Água Potável ) Solução de Sais Menos Concentrada ( Água Purificada ) Fluxo de Água

57 OR Simples Passo Tecnologia Alimentação PW Permeado Concentrado

58 Tecnologia Alimentação OR Duplo Passo Permeado 1 Concentrado 1 Permeado 2 PW Concentrado 2

59 Módulos de Membrana (elementos)

60 Vazos de Pressão (carcaças) de Aço Inoxidável para Filtros e Membranas

61 Equipamentos Individuais

62 Equipamentos Individuais

63 Tecnologia OSMOSE REVERSA Parametros: Fluxo, pressão, condutividade; Sanitização; Manutenção Biofilme; Encrustação.

64 Biofilme - OR

65 Danos na membrana - OR

66 Incrustações Membrana OR

67 Incrustações Membrana OR

68 Incrustações Membrana OR

69 Tecnologia Eletrodeionização Retira íons residuais da água pós OR; Diminui a condutividade da água; Manutenção com periodicidade longa; Anodo e Catodo.

70 Eletrodeionização

71 OR + EDI

72 EDI

73 Tecnologia DESTILAÇÃO Vaporização da água e posterior condensação; Requisitado pela Farmacopeia Europeia para WFI; Retira íons, microorganismos, material orgânico, outras impurezas; Alto custo. RETIRA SOLVENTES ORGANICOS;

74 Destilador

75 Tecnologia Filtros barreira, principalmente 0,2 microns; Osmose Reversa; Destilação Redução de TOC

76 TOC TOC Total Organic carbon Total de Carbono Orgânico; Unidade: partes por bilhão (ppb); 1 parte em ; Monografia: máximo de 500 ppb - USP

77 TOC - Bancada

78 TOC on line

79 TOC - metodologia

80 Tecnologia Distribuição Anel de distribuição; Temperatura; Ozonização; Tanque de armazenamento; Lâmpada UV.

81 Water for Pharmaceutical Use Feed Water from DI or RO Cartridge Filter, 0,2 ou 1 µm Spray ball Hydrophobic air filter & burst disc Water must be kept circulatin g Outlets UV light Ozone Generator Heat Exchanger Hygienic pump Air break to drain

82 Vent Filter Filtro de ar Filtro hidrofóbico

83 Spray ball

84 Tipos de spray ball

85 Bomba sanitária

86 Válvula Tri Clamp

87 Gerador de Ozônio

88 Water for Pharmaceutical Use Biocontamination control techniques Ponto Morto There should be no dead legs D Flow direction arrows on pipes are important Se D = 30 mm X 90mm X >3xD Dead leg section Sanitary Valve Water scours dead leg

89 Water for Pharmaceutical Use Biocontamination control techniques (3) 1. Ball valves are unacceptable 2. Bacteria can grow when the valve is closed 3. The water is contaminated as it passes through the valve Stagnant water inside valve

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91 Válvula sanitária

92 EXEMPLOS DE ANEL DE CIRCULAÇÃO

93 Fonte conhecida Filtro Areia Tanque armazenamento Temp, TOC e cond, pressão, fluxo Tanque Armazenamento Cl - OR UV Retirada Cl - Filtro 10 micron Filtro 0,2 Tanque armazenamento UV Deionizador Filtro1 micron UV

94 Sistema caótico Temp ambiente, sem sensores Metabisulfito Fonte desconhecida Tanque de aço OR Bomba Tanque pulmão

95 Tecnologia- Resumo Principais Objetivo das Tecnologias? Purificar a Água retirando contaminantes

96 Tecnologia- Resumo Principais Tecnologias? Deionização Lampada UV Filtros Areia, Carvão, Barreira Osmose Reversa Destilação

97 Tecnologia- Resumo Deionização X Filtro X Osmose Reversa X Destilação Quando usar?

98 Tecnologia- Resumo Deionização Pré Tratamento Lâmpada UV Controle Microbiológico Todo o sistema Filtros Areia, Carvão, Barreira Pré tratamento Osmose Reversa Água Purificada e Injetável Destilação - Água Purificada e Injetável

99 Tecnologia- Resumo Principais Controles de Qualidade Condutividade; TOC Endotoxina?

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101 Parte 3 Abordagem em Inspeção de BPF

102 Objetivo Simular um fluxo lógico de inspeção;

103 Metodologia Contextualização da RDC 17 com a metodologia de inspeção em BPF, relacionada ao sistema de Purificação de Água.

104 Apresentação Parte 1 Compreensão do Sistema Parte 2 Qualificação do Sistema Parte 3 Revisão do Sistema Parte 4 Pontos Específicos Parte 5 Relatório de inspeção Parte 6 - Dúvidas

105 RDC 210 de 2003 Muito Generalista; Difícil de pontuar; Desatualizada quanto ao preconizado pelas BPF atuais.

106 RDC 17 de 2010 Mais específica; Mais fácil de pontuar ; Conforme preconizado pela OMS TRS 970 Junho de 2012

107 Parte 1 Compreensão do Sistema

108 Fluxo de análise Diagrama de tratamento e purificação

109 Diagrama de tratamento e purificação Entendimento do Diagrama de Purificação com as etapas sequenciais; Solicitação da lista das principais mudanças realizadas no sistema dos últimos anos; Lista dos desvios dos últimos anos; Visão geral da manutenção, controle e sanitização; Entendimento dos controles on line e off line; Verificação de água estagnada.

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111 Especificação Água Potável; Qual farmacopéia? (Não pode mesclar!) Agua Purificada; Água Purificada Estéril; Água WFI.

112 Especificação Água Potável Portaria 2914, de 12 de dezembro de 2011; Água Purificada e WFI Farmacopéias aceitas pela ANVISA (Art 532 e 534 da RDC 17/2010)

113 Controles Controle em linha: TOC, Condutividade, Pressão e Fluxo, Temperatura Outros

114 Controles Controle em linha - importante: TOC, condutividade, pressão, temperatura; Limite de Alerta; Limite de ação; Posição dos sensores *, Calibração dos sensores; Alarmes; Registros.

115 Controles Controle em laboratório: TOC; Condutividade; ph; Metais Pesados; Microbiológico; Esterilidade; Endotoxina (WFI); Outros

116 Controles Controle em laboratório Importante: Limite de Alerta (USP - <1231>) Bom sinal ; Limite de Ação/Especificação; Calibração dos equipamentos; Registro.

117 Controles Art O monitoramento DEVE incluir uma combinação de monitoramento on line de parâmetros de processo, bem como testes off line para verificação do atendimento as especificações químicas e microbiológicas.

118 Calibração Mais críticos TOC (system suitability e calibração); Condutivimetro; Temperatura.

119 Calibração Pontos importantes TOC System suitability * Metodologia USP <643> e Brasileira 5 Ed Periodicidade; Tem que fazer com Sucrose e Benzoquinona; Calibração

120 Calibração Pontos importantes Condutivimetro Periodicidade da calibração; Metodologia de calibração (Resistivimetro Padrão, Condutivimetro Padrão ou Solução Padrão) Especificação da calibração

121 Calibração Pontos importantes Temperatura. Peridiocidade da calibração; Especificação da calibração.

122 Calibração A empresa tem que conseguir calibrar o equipamento na especificação de uso.

123 Monitoramento Plano de Amostragem Frequência, Pontos amostrados Rodízio dos pontos; Tipos de testes.

124 Monitoramento Art As fontes de provisão de água, os EQUIPAMENTOS DE TRATAMENTO de água e a água tratada DEVEM ser MONITORADOS regularmente quanto a presença de contaminastes químicos e biológicos

125 Monitoramento Art Deve ser feita a avaliação periódica de possíveis contaminações microbiológicas de filtros de areia, filtros multi-meios, leitos de carvão ativado e abrandadores, no caso da existência destes.

126 Sanitização Frenquencia; Tipo de Sanitização (Química Temperatura); Registros

127 Sanitização Química X Temperatura

128 Sanitização Metodologia Importante Ozônio Degradação por UV doseador de ozônio - Temperatura Tempo Validação Outro Método Químico Presença de resíduo pós sanitização

129 Especificação Controle Amostragem Calibração Sanitização

130 Fluxo de análise Diagrama Especificação Controles Calibração Monitoramento Sanitização

131 Parte 2 Qualificação do Sistema

132 Qualificação Qualificação de Desenho Qualificação de Instalação Qualificação de Operação Qualificação de Desempenho/Performance

133 Qualificação IMPORTANTE NÃO ACEITAR QUALQUER DOCUMENTAÇÃO APRESENTADA AVALIAR TECNICAMENTE TODA A DOCUMENTAÇÃO

134 Qualificação Qualificação de Desenho Qualificação de Instalação Pontos Importantes Diagrama técnico; Material de Construção do sistema (tipo de aço inox); Certificado dos Soldadores; Grau de rugosidade; Tipos de bombas (sanitárias); Tipos de válvulas; Manuais técnicos do componentes do sistema.

135 Qualificação de Desenho - Instalação Diagrama Apresentado Diagrama Presente na Qualificação Lista de Mudanças Sistema de Controle de Mudanças

136 Qualificação de Operação Pontos Importantes Desafios do Sistema; Desafios dos principais alarmes (TOC, condutividade, temperatura, etc.); Desafios dos sistemas de descarte automático; Passivação do sistema;

137 Qualificação de Desempenho Pontos importantes Fase 1 Fase 2 Fase 3

138 Qualificação de Desempenho Pontos importantes Determinação do limite de alerta; entender Determinação do limite de ação; Determinação e checagem da sanitização; Determinação do plano de amostragem inicial e de rotina;

139 Qualificação de Desempenho CAPÍTULO V, Seção I da RDC 17/2010 Art Devem ser consideradas no processo de qualificação possíveis variações SAZONAIS que venham a afetar a qualidade da água para uso farmacêutico. Fase 3 da Qualificação DEVE ser UM ANO

140 Qualificação de Desempenho Fase inicial Plano de Amostragem Estabelecido Periodicidade Sanitização Limites de alerta e ação Qualificação - Monitoramento

141 Qualificação de Desempenho Art Após a conclusão da qualificação do sistema de água, deve ser realizada revisão dos dados obtidos, adotadas ações corretivas e adequação dos procedimentos operacionais, caso necessário. Após a revisão, deve ser estabelecido um plano de monitoramento de rotina.

142 Qualificação de Desempenho Art Parágrafo único. As técnicas de SANITIZAÇÃO ou esterilização empregadas DEVEM ser consideradas durante o planejamento do projeto do sistema e seu desempenho deve ser COMPROVADO durante as atividades de QUALIFICAÇÃO.

143 Qualificação de Desempenho Fase inicial Plano de Amostragem Estabelecido Periodicidade Sanitização Limites de alerta e ação Qualificação - Monitoramento Estabelecimento do plano de amostragem e da sanitização de rotina

144 Parte 3 Revisão do Sistema

145 Revisão Periódica Análise de Tendência TITULO VI - CAPÍTULO VII REVISÕES DO SISTEMA Art Os sistemas de água (água purificada e água para injetáveis) DEVEM ser revisados em intervalos regulares adequados.

146 Revisão Periódica Análise de Tendência Art DEVE ser realizada análise de tendência dos dados de monitoramento.

147 Desvio Art Qualquer manutenção ou modificação não planejada deve ser aprovada pela Garantia da Qualidade.

148 Dados de CQ da rotina Amostragem/Monitoramento Resultados Fora de Especificação; Desvios e investigações; Resultados fora do limite de alerta. Tendências.

149 Manutenção Tipos e periodicidade das manutenções preventivas; Programa de manutenção; Lista das manutenções corretivas; Sequência de purificação.

150 Manutenção Filtro Areia Carvão Filtro Deion. Filtro OR EDI Dest Boa Proteção, Manutenção Menos Frequente, Tempo de Vida Maior Filtro Areia Filtro Deion. OR Dest Baixa Proteção, Manutenção Mais Frequente, Tempo de Vida Menor

151 REVISÃO PERIÓDICA Controle de Mudança Tendência dos Dados Desvio, Investigações e Manutenção SISTEMA SOBRE CONTROLE

152 Fluxo de Análise Diagrama Especificação Controles Qualificações Controle Mudança; Desvios Revisão Per. Calibração Monitoramento Sanitização Resultados de CQ Manutenção

153 Visita Técnica Checagem durante a visita técnica na área do diagrama apresentado*. Verificação dos valores dos controles on line; Verificação do estado físico do sistema (ferrugens, vazamentos, limpeza, entre outros); Solicitação de amostragem*

154 Parte 4 Pontos Específicos

155 Filtros Art A filtração NÃO DEVE ser utilizada nos anéis de distribuição ou em pontos de uso para controlar a biocontaminação. Tais filtros podem MASCARAR a contaminação do sistema.

156 Filtros Tanque NÃO ANEL DE DISTRIBUIÇÃO Filtro 0,2 micron Sistema de Purificação Pontos Uso

157 Filtros Sistema de Purificação Tanque LOOP DE DISTRIBUIÇÃO NÃO Filtro 0,2 micron Pontos de Uso

158 Filtros Tanque LOOP DE DISTRIBUIÇÃO TALVEZ Filtro 0,2 micron

159 Filtros OR LOOP DE DISTRIBUIÇÃO OK Filtro 0,2

160 Filtros NÃO Filtro 0,2 Sistema de Purificação Colocar referencia guias!

161 Materiais de construção Art Materiais devem satisfazer : III - resistência a corrosão: a água purificada e a água para injetáveis são altamente corrosivas.

162 Materiais de construção (2003) WHO _TRS_929_Anexo 3 item 6.2: When stainless steel is used it should be at least grade 316L. Quando aço inox é usado este deve ser no mínimo 316L. (2012) WHO _TRS_970: When stainless steel is used it should be at least grade 316. In general 316L or a higher grade of stainless steel is used. Quando aço inox é usado este deve ser no mínimo 316. Em geral 316L ou grau mais alto de aço inox é utilizado

163 Materiais de construção TRS_970 (pg 79) Materials. Suitable materials that may be considered for sanitary elements of the system include 316L (low carbon) stainless steel, polypropylene, polyvinylidene-difluoride and perfluoroalkoxy. The choice of material should take into account the intended sanitization method. Other materials such as unplasticized polyvinyl-chloride (upvc) may be used for treatment equipment designed for less pure water such as ion exchangers and softeners.

164 Materiais de construção Outros materiais tais como cloreto de polivinilo não plastificado (upvc), pode ser utilizado para equipamento de tratamento onde a água possuí um baixo grau de pureza, tais como deionizadores e abrandadores.

165 Materiais de construção Aço 316 Possui Molibdenio; Aço 304 Não possui Molibdenio; Molibdenio Maior resistencia contra corrosão; L Significa low carbon Baixo teor de carbono Maior proteção contra corrosão; O aço inox de boa qualide deve estar presente quando em contato com agua WFI e PW.

166 Anel de Distribuição Art A distribuição de água purificada e de água para injetáveis DEVE ser realizada utilizando PREFERENCIALMENTE um anel de circulação contínua. WHO _TRS_929_Anexo 3 item 6.5: The distribution of PW, HPW and WFI should be accomplished using a continuously circulating pipework loop. A distribuição de água purificada e WFI DEVE ser feita usando um anel de circulação contínua.

167 Anel de Distribuição TRS_970 - The distribution of BPW, BHPW and BWFI should be accomplished using a continuously circulating pipework loop... Good justification for using a non-recirculating one-way system should be provided.... Boa justificativa para usar um sistema one-way, não recirculável, deve ser fornecida

168 Anel de Distribuição Art Os equipamentos de tratamento de água e os sistemas de armazenamento e DISTRIBUIÇÃO utilizados para água purificada e água para injetáveis DEVEM ser projetados a fim de EVITAR a contaminação microbiológica durante o uso... Art Sistemas que funcionam e são MANTIDOS em temperaturas elevadas, na faixa de C, em geral, SÃO MENOS suscetíveis a contaminação microbiológica...

169 Anel de Distribuição RISCO Produção de água purificada SEM loop de distribuição. MÉDIO

170 Anel de Distribuição RISCO Produção de água para injetáveis SEM loop de circulação. ALTO

171 Anel de Distribuição Possui loop Aquecido 70 80ºC Dificil crescimento microbiano; Fácil controle Risco baixo Possui loop NÃO Aquecido Fácil crescimento microbiano Precisa de alguma metodologia de controle (UV, sanitização frequente, baixa temperatura)

172 Anel de Distribuição Risco Baixo Distribuição COM loop e com aquecimento Distribuição COM loop sem aquecimento Distribuição SEM loop Risco Alto

173 Tecnologia de Produção Risco Baixo Destilação OR Duplo Passo com EDI OR Simples Passo Filtração Risco Alto Deionização

174 Tecnologia de Produção Purificada Osmose Reversa, Ultrafiltração e Destilação; Injetável Osmose Reversa (ainda é permitido no Brasil), destilação e termocompressão. Deionização Pré tratamento; Filtro 0,2 Pré tratamento

175 Parte 5 Relatório de Inspeção 7.1 Descreve: Fonte de obtenção da água; Tipo da água utilizada na produção e especificação físico química e microbiológica utilizada (ex: água WFI USP, água PW-EP, entre outros); Descrição do processo de purificação (tecnologia envolvida) da água;

176 Parte 5 Relatório de Inspeção Descrição do sistema de distribuição da água purificada; Descrição da existência de procedimentos de limpeza e sanitização do sistema, bem como sua freqüência de realização; Situação da validação do sistema de água.

177 Resumo Inspeção - Água Primeira conclusão? Temos que Estudar

178 Resumo Inspeção - Água 1 - Conhecimanento da legislação e guias 3- Correlação dos temas 2- Entender o Sistema 4 Assegurar que a produção de Água está dentro das normas de BPF.

179 Resumo Inspeção - Água Diagrama Especificação Controles Qualificações Controle Mudança; Desvios Revisão Per. Calibração Monitoramento Sanitização Resultados de CQ Manutenção

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181 Referências Annex3.pdf ine/2009/09/wc pdf; PIC/S Aide Memoire Inspection of Utilities, PI , Setembro de ; Farmacopéia Brasileira 5º Edição, pg ; 2/5.M&W.pdf ; gulation/gmp/files_1.par file.dat/guide-mqa web.pdf ;

182 Referências fety/quality_assurance/expert_committee/trs_9 70/en/index.html html

183 Trabalho em Grupo Existe tempo?

184 Trabalho em Grupo 2Grupos; Grupo 1 Elaborar um Projeto de AguaPurificada com anel de circulação; Grupo 2 Elaborar um projeto de Água para Injetáveis com anel de circulação 60 minutos Elaboração; 30 minutos para inpecionar o projeto do outro grupo. 30 minutos de discussão.

185 Trabalho em Grupo 1. Tecnologia (Pré tratamento, tratamento, distribuição e armazenamento); 2. Controles em linhas e em laboratórios; 3. Técnicas de Sanitização; 4. Plano de amostragem;

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