Factores de risco de acontecimentos inflamatórios não infecciosos da córnea

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1 Factores de risco de acontecimentos inflamatórios não infecciosos da córnea Na parte 2 de uma série de 3 partes, o Dr. Paul Karpecki analisa a concordância e as discrepâncias entre as convicções dos profissionais dos cuidados da visão e a evidência na literatura científica sobre a coloração da córnea, acontecimentos infiltrativos da córnea e outras complicações das lentes de contacto. Tal como anteriormente analisado na Parte 1 desta trilogia (Optician ), durante a última década tem-se mantido um controvertido (e por vezes acalorado) debate acerca do significado clinico da coloração da córnea assintomática quando se aplica fluoresceína sódica em utilizadores de lentes de contacto, especialmente em utilizadores de soluções únicas, em que são observados níveis elevados de hiperfluorescência aproximadamente 2 horas após a inserção de LC 1. Alguns profissionais dos cuidados da visão tentaram sugerir que esta hiperfluorescência transitória, ou coloração da córnea induzida por uma solução (PATH) é uma lesão corneana. Parte da confusão poderá ser devida a dois estudos publicados em 2007, os quais detectaram uma associação entre coloração corneal durante o uso prolongado e a hiperfluorescência transitória (PATH), estava associada ao aumento dos infiltrados da córnea (IC). No entanto, tal como exposto na primeira parte desta trilogia, não há outros sinais ou sintomas associados à hiperfluorescência transitória observada em utilizadores de soluções únicas. Recentemente, os autores originais recusaram a associação entre os IC e a coloração corneal assintomática durante o uso prolongado, e a hiperfluorescência corneana em utilizadores de soluções únicas, devido a novos estudos mais rigorosos ou à reanálise dos dados iniciais, que demonstram que há fatores suscetíveis de causar confusão responsáveis pelo aumento de IC mais que a hiperfluorescência. Pequena cicatriz resultante de um acontecimento infiltrativo antigo Coloração pontilhada superficial do epitélio está relacionada com o sistema de manutenção Nova investigação sugere que a hiperfluorescência transitória observada nos utilizadores de soluções únicas é um fenómeno benigno distinto da coloração corneal em situações fisiológicas e patológicas. Estes novos dados suportam as convicções de que a hiperfluorescência da córnea em utilizadores de soluções únicas (o que eu e os meus colegas denominámos hiperfluorescência transitória associada a conservantes [PATH]) é um artefacto com sequelas desconhecidas ou factores de risco associados com IC. Enquanto que eu e muitos dos meus colegas defendemos que a PATH não significa um processo patológico, aparentemente os profissionais dos cuidados da visão acreditam ainda que a PATH é preditiva de IC, mesmo com os novos resultados apresentados pelos autores. Seria interessante determinar até que ponto é prevalente a convicção que a coloração corneal assintomática e/ou PATH são preditivas de IC e se esta convicção tem por base evidência científica na literatura. Por outro lado, também analisamos outros fatores que os profissionais dos cuidados da visão consideram ser preditivos de IC Para avaliar a coerência entre as convicções dos profissionais dos cuidados da visão e as provas científicas disponíveis relativamente a fatores preditivos de IC, foi realizado um inquérito e uma análise sistemática da literatura. A segunda parte desta trilogia analisa os resultados relativos a fatores preditivos ou associados a IC; na terceira parte analisaremos o nosso conhecimento dos fatores de risco de acontecimentos infiltrativos infecciosos e irá ser publicada nos próximos meses. Métodos Foi efectuado um inquérito global na Internet a profissionais dos cuidados da visão para avaliar o nível de conhecimentos e convicções em termos dos factores de risco de IC, incluindo a coloração corneal. Foram realizadas análises estatísticas para determinar as diferenças entre as distintas convicções; a significância estatística foi estabelecida em <0,05. Resumidamente, como previamente reportado, foi efectuada uma análise sistemática da literatura (revistas peer-reviewed, jornais da especialidade e resumos de reuniões profissionais) sobre a coloração corneal durante o uso de LC, a qual incluiu todas as referências primárias pertinentes até 28 de Fevereiro de Foi levada a cabo uma análise sistemática separada de acontecimentos infiltrativos da córnea entre 2007 e 31 de Agosto de Foi escolhido 2007 dado que foi o ano em que foram publicadas duas análises abrangentes 2,3 sobre epidemiologia e factores de risco de IC e os dois estudos que apresentaram uma associação de coloração corneal e PATH com IC. A única diferença nos critérios estava relacionada com a inclusão de análises que continham mais de 50 referências bibliográficas. Foram comparados os resultados das análises com as convicções dos respondedores ao inquérito para determinar até que ponto estas convicções são baseadas no marketing das companhias ou na investigação de apoio. Resultados e discussão Demografia do inquérito Um total de profissionais dos cuidados da visão responderam a perguntas relativas a factores preditivos de IC. Dos respondedores, 4,9% eram da Austrália, Nova Zelândia ou da região Ásia Pacífico, 1,2% de África ou do Médio Oriente, 31,7% do Reino Unido e Europa e 62,1% dos EUA.

2 Os profissionais dos cuidados da visão defendem que os fatores preditivos de IC são: Mais de 50% dos respondedores escolheram 8 factores preditivos de IC. Tal como mostra a Figura 1, o fator indicado pelo maior número de respondedores foi a fraco cumprimento do regime de manutenção das lentes (94,3%), seguido da duração da utilização contínua (>7 dias/noites) (85,1%), antecedentes de IC (80,8%) e olho vermelho agudo induzido por lentes de contacto (CLARE) (74,6%), biocarga bacteriana elevada ou contaminação (66,9%), tabagismo (62,0%), certas soluções únicas (60,1%) e hiperfluorescência da córnea/path (53,3%). Embora exista a convicção de que diversos factores são preditivos de IC pelo mesmo número de respondedores do UK/UE e dos EUA, existem vários fatores escolhidos por mais respondedores de uma região do que de outra. Os factores escolhidos com maior frequência pelo UK/UE foram biocarga bacteriana elevada e contaminação (77,9% vs 60,3%; p<0,0001) e baixa classe socioeconómica (31,0% vs 17,2%; p<0,0001) (Figura 2). Dos fatores que demonstraram aumentar de forma significativa o risco de IC, antecedentes de CLARE, utilização de certas soluções únicas e utilização de lentes de silicone hidrogel (SiH), (ver abaixo) foram escolhidos com maior frequência por respondedores dos EUA em comparação com os de UK/UE (77,4% vs 70,4%; p=0,01, 67,8% vs 46,1%; p<0,0001, e 24,5% vs 15,1%; p=0,0005, respectivamente). Dos factores que não estão associados ao aumento do risco de IC (ver análise abaixo), apenas um fator, PATH, foi selecionado por um número significativamente diferente de respondedores de cada região. Um número significativamente mais elevado de respondedores dos EUA está convicto que a PATH aumenta o risco de IC, comparado com os de UK/UE (55,5% vs 48,1%; p=0,03) (Figura 3). Análise sistemática Foi identificado um total de referências únicas primárias na análise sistemática sobre coloração corneal; 41 continham informação pertinente relativa a IC. Foram identificadas outras 24 na pesquisa de factores de risco de IC e suas bibliografias. Figura 1: Convicções dos profissionais dos cuidados da visão em termos dos fatores de risco de IC e sua associação com base na literatura Fraco cumprimento do regime de manutenção de lentes Duração da utilização contínua (> 7 dias) Antecedentes de IC Antecedentes de CLARE Biocarga elevada Tabagismo Certas soluções únicas Antecedentes de cicatrizes corneais Juventude (<25 anos) Baixa classe socioeconómica Utilização de lentes de SiH Hiperfluorescência/PATH Coloração corneal assintomática Erro refractivo elevado Raça 53,3 45,0 66,9 62,0 60,1 85,1 80,8 74,6 Factores associados a/preditivos de IC Factores não associados a/preditivos de IC Percentagem de respondedores (%) 2,5 15,7 33,9 26,4 22,2 22,0 Figura 2: Convicções dos profissionais dos cuidados da visão do UK/UE e dos EUA em termos dos fatores de risco de IC com base na literatura Percentagem de respondedores (%) Utilização de lentes de SiH UK/UE EUA p < 0,0001 p = 0, ,0 24,5 15,1 17,2 Baixa classe socioeconómica Juventude (<25 anos) 28,8 25,0 36,9 32,1 Antecedentes de cicatriz na córnea Certas soluções únicas p < 0, ,8 Tabagismo Biocarga elevada IC = infiltrados corneais ; CLARE = olho vermelho agudo induzido por lentes de contacto; SiH = silicone hidrogel 46,1 64,8 61,3 p < 0, ,9 60,3 p < 0,01 77,4 70,4 Antecedentes de CLARE 82,7 81,3 Antecedentes de IC Duração da utilização contínua (> 7 dias) 94,3 87,2 84,4 94,7 94,3 Fraco cumprimento do regime de manutenção de lentes Figura 3: Convicções dos profissionais dos cuidados da visão do UK/UE e dos EUA em termos dos factores de risco não preditivos de IC com base na literatura Percentagem de respondedores (%) UK/UE EUA 3,1 1,7 16,2 14,5 40,6 45,3 Raça Erro refractivo elevado Coloração da córnea assintomática 48,1 p < 0,03 55,5 Hiperfluorescência/PATH CC = coloração da córnea; PATH = hiperfluorescência transitória associada a conservantes; Rx = erro refractivo (prescrição)

3 Inquérito vs. a Literatura Das 15 possíveis escolhas de fatores preditivos de IC, apenas 11 possuem um suporte significativo como sendo um factor de risco. Tal como demonstra a Figura 1, estes fatores incluem Fraco cumprimento do regime de manutenção das lentes 4,5, uma duração mais prolongada da utilização contínua 4,6, antecedentes de acontecimentos inflamatórios (IC e CLARE) 7-10 e cicatrizes 10, biocarga elevada/contaminação de lentes de contacto e de estojos para conservação das lentes 14,18, tabagismo 4,10,15,19,20, a utilização de certas soluções únicas 21-28, uma idade mais jovem (<25 anos) 20,29,30 e utilização de lentes de SiH comparado com lentes flexíveis não de SiH 4, As restantes 4 possíveis escolhas derivadas do inquérito não têm qualquer evidência de uma associação (raça) nem foram previamente implicadas num aumento do risco de IC mas os estudos mais recentes dos mesmos autores não demonstram que existe de fato um valor preditivo para estes factores (ametropia elevada, coloração da córnea assintomática com a utilização contínua e hiperfluorescência corneana /PATH nos utilizadores de soluções únicas). Foi baixo o número de respondedores com a convicção que a raça ou o grau de ametropia aumentavam o risco de IC (Figuras 1 e 3). É interessante notar que um grande número de respondedores estava convicto que a hiperfluorescência corneana /PATH nos utilizadores de soluções únicas é preditiva de IC, embora apenas um estudo de 2007 tenha referido qualquer associação com os IC e apenas quando assintomáticos 34. Factores associados a IC identificados no inquérito Foi verificado que factores não modificáveis como uma idade mais jovem ( 25 anos) 20,29,30 e antecedentes de acontecimentos inflamatórios (IC e CLARE) e cicatrizes aumentam o risco de IC nos utilizadores de lentes de contacto. Diversos estudos de um grupo de investigadores demonstraram que uma idade mais jovem ( 25 anos) 20,29,30, aparentemente com um pico máximo entre os 15 e os 25 anos de idade 30, aumenta o risco de acontecimentos inflamatórios. Antecedentes de acontecimentos adversos da córnea poderá alterar a resposta da superfície ocular 35 e predispor os utilizadores de lentes a novos acontecimentos, ou estes utilizadores poderão já apresentar uma predilecção para estes acontecimentos devido às suas características fisiológicas 36. Um fraco cumprimento do regime de manutenção das lentes, incluindo a não lavagem das mãos antes do manuseamento das lentes 4, desinfeção, limpeza ou utilização de comprimidos para a limpeza enzimática pouco frequentes 5,18, são fatores de risco bem conhecidos de IC. Existe a probabilidade destas práticas desempenharem um papel no aumento da biocarga bacteriana nas lentes de contacto e nos estojos de conservação, com evidência substancial implicando estes factores no aumento de risco de IC Tal é especialmente verdadeiro no caso das bactérias gram negativas, detectadas em poucos casos durante a utilização assintomática, mas a sua incidência durante um IC, comparativamente à utilização assintomática, era substancial e significativa (23,7 vs 3,8%; p<0,0001) 11. De referir que o aumento dos níveis de proteínas e de outros depósitos lipídicos não estavam associado a IC 37. Tal poderá explicar por que um nível mais baixo de eliminação de depósitos com diferentes soluções únicas não se correlaciona com o aumento da incidência de IC com cada solução de manutenção de lentes de contacto 38. A redução da biocarga de LC através da adsorção de peptídeos antimicrobianos nas lentes resultou na redução da infiltração corneana e na prevenção de IC em modelos animais 39,40. Estes resultados são preocupantes considerando que os estudos revelam que é detectada biocarga bacteriana na maioria das LC e nos estojos de conservação 41,42. Outro fator que também foi demonstrado que aumenta possivelmente o risco de IC nos utilizadores de lentes de silicone hidrogel (SiH) é uma duração mais prolongada da utilização contínua para além de 7 dias 6. Contudo, este estudo avaliou apenas 30 dias de utilização contínua e 7 dias de utilização contínua e um estudo separado não demonstrou um aumento do risco de IC com mais de 7 dias de utilização contínua em utilizadores de lentes não SiH, 5 pelo que o efeito da duração da utilização de lentes para além de 7 dias mas menos de 30 dias nos utilizadores de lentes de SiH permanece por esclarecer. Um estudo separado demonstrou que os participantes com prescrição de utilização contínua por 30 noites e que as utilizaram por 3 semanas apresentavam menor probabilidade de sofrer um acontecimento infiltrativo (0,45x [0,25 0,81]) 20. Tal poderá sugerir um efeito de sobrevivente, em que os indivíduos vulneráveis a complicações inflamatórias têm menos probabilidades de conseguirem cumprir o período de utilização prescrito em lugar de ser propriamente benéfica a utilização de lentes pelo período mais alargado. Embora o tabagismo seja conhecido há mais de 15 anos como um factor de risco de IC 19, continua a aumentar a evidência dos seus efeitos prejudiciais na superfície ocular 43 predispondo os utilizadores de lentes de contacto a acontecimentos inflamatórios 4,10,15,44. Coloração pontilhada superficial do epitélio está relacionada com o sistema de manutenção Diversos estudos, incluindo uma meta-análise, demonstraram que a probabilidade de ocorrer um IC com lentes de SiH é aproximadamente o dobro do que com outros materiais de lentes de contacto fléxiveis 4, Embora alguns estudos tenham concluído que as lentes de SiH não aumentavam o risco de IC quando comparado com lentes flexíveis não de SiH 3,45-47, vários dos estudos que detectaram um aumento do risco têm por base a utilização na prática clínica 4,29,30. Por outro lado, alguns estudos demonstram que alguns materiais de SiH estão associados a uma incidência mais elevada de IC do que outros 23,24,48. Do mesmo modo, uma determinada solução única (Opti-Free RepleniSH) tem sido implicada em diversos estudos clínicos e série de casos nos últimos 5 anos 21-28, como sendo um factor de risco de IC, especialmente a queratite infiltrativa associada a lentes de contacto (CLAIK), que é uma entidade clínica inequívoca quando comparada com os infiltrados periféricos habitualmente observados na utilização prolongada de lentes 26,49. Um estudo patrocinado pela Alcon, apresentado em 2011 no congresso da AOA, e publicado este ano, demonstrou que os utilizadores de LC que usam a solução única Opti-Free RepleniSH apresentam uma probabilidade 63% maior de desenvolverem IC assintomáticos do que os que utilizam outras marcas de soluções únicas 31,50. Por outro lado, estes estudos demonstram que os IC, incluindo a CLAIK,

4 em utilizadores de Opti-Free RepleniSH ocorrem predominantemente quando associados a lentes de SiH e, de forma mais frequente, com lentes AcuVue Oasys 22,23,25,26. Embora as lentes Oasys sejam uma marca habitualmente utilizada, uma potencial razão para que as lentes Oasys, (lentes de substituição quinzenal), possam aumentar o risco dos utilizadores é devido ao fraco cumprimento do período de substituição recomendado pelos fabricantes com lentes quinzenais comparando-se a lentes de substituição mensal 51,52. Um possível motivo para os profissionais dos cuidados da visão no Reino Unido e na Europa não terem escolhido certas soluções únicas e lentes de SiH como fatores de risco de IC, comparado com os respondedores dos EUA, poderá ser devido ao substancial menor número de adaptações da utilização contínua com as lentes de SiH nos anos anteriores à realização deste inquérito nesta região 53,54. Outros fatores de risco associados a IC identificados na análise sistemática Foram identificados diversos outros factores de risco na análise sistemática, incluindo a utilização prolongada/durante a noite 2-5,30,31,48,55 (quer habitual quer ocasional) 4, período de adaptação 7 ou nos primeiros 3 a 6 meses da utilização de LC 56, hiperemia bulbar e limbo-corneal 9,57, vascularização corneal durante a utilização de LC 16, lentes fechadas/movimento reduzido das lentes 16,58, idade mais avançada (>50 anos) 20, trabalho no exterior ou num ambiente não ideal 16,59, bolas de mucina (protetoras) 36, utilização de soluções únicas 8,30,31,58, utilização de certas lentes diárias descartáveis (DD) 4 e meses do Outono e do Inverno (Quadro 1) 29,44. Serão analisados em maior detalhe alguns resultados interessantes. É bem conhecido que a utilização prolongada de lentes de contacto 2-5,30,31,48 bem como a utilização ocasional durante a noite 4 estão associadas ao aumento do risco de IC. A chegada das lentes de contacto DD ao mercado eliminou a necessidade de limpeza e reduz o risco de IC por não cumprimento do regime de manutenção recomendado. Embora as lentes DD possam reduzir o risco de IC 30, a marca de lentes DD utilizada com maior frequência estava associada ao aumento dos riscos de queratite estéril (2,7x; IC 95%, 1,7 4,1; p<0,001) 4. Os profissionais dos cuidados da visão reconhecem que as LC, especialmente as LC flexíveis Quadro 1 Factores associados a/preditivos de IC não incluídos no inquérito Factores Referentes Utilização prolongada/durante a noite 2-5,30,31,48,55 Sem utilização durante a noite ou de utilização contínua Qualquer hiperemia bulbar/limbo 9,57 Sem hiperemia bulbar/limbo Qualquer vascularização corneal durante o uso de Sem vascularização lentes de contacto 16 Experiência inicial/período de adaptação de lentes 7,56 >6 meses de experiência com lentes de contacto Lentes fechadas/movimento reduzido das lentes 16,58 Aumento em unidades dos movimentos das lentes Utilização de soluções únicas 8,30,31,58 Utilização de soluções H /soro fisiológico Idade mais avançada (>50 anos) 20 Idade anos Trabalho no exterior ou ambiente não ideal 16,59 Trabalho em ambiente interior Incapacidade para conseguir o programa de uso previsto (>3 semanas de utilização contínua por 30 dias) 20 Execução do programa de uso previsto ( 3 semanas/até 30 dias) de uso contínua Meses do Outono e do Inverno 29,44 Verão (Julho) H = sistemas de manutenção de lentes de contacto de peróxido para hidrogel em comparação com as lentes rígidas 4,33, estão associadas ao aumento do risco de IC. Um mecanismo através do qual as LC tornam a córnea mais suscetível à inflamação poderá ser pela instabilização da secreção genética da mucina após a utilização prolongada 60. Esta hipótese é ainda suportada por um recente relato de Szczotka-Flynn e colegas (2011) 36, em que as bolhas de mucina, especialmente a presença repetida de bolas de mucina, estavam associadas à redução em 84% do risco de vir a sofrer um IC. Os autores colocam a hipótese de que a presença de bolas de mucina representa uma camada mucosa mais espessa que previne uma resposta imunitária contra as bactérias. Um estudo demonstrou que as bolas de mucina estão associadas ao aumento do risco de IC 58 ; no entanto, o motivo para tal ficou por esclarecer, podendo ser uma consequência de forças mecânicas de lentes demasiado fechadas 16,58, que também parece estar associado ao aumento do risco de acontecimentos inflamatórios, mais que a própria presença das bolas de mucina. Desde 2007: inversão dos resultados Em 2007, dois estudos identificaram a coloração da córnea com fluoresceína como um factor de risco de IC, um com a utilização diária de lentes de SiH 34 e o segundo com a utilização contínua de lentes de SiH 9. Desde a publicação destes 2 estudos, estudos mais recentes e mais rigorosos, ou a reanálise dos dados originais, pelos autores, demonstraram não existir associação entre a coloração da córnea assintomática ou PATH/hiperfluorescência e o aumento do risco de IC 15,61. Outros estudos, incluindo um recentemente publicado por Chalmers e colegas (2010), vêm suportar a ausência de uma associação entre a coloração da córnea/hiperfluorescência e acontecimentos inflamatórios 29,62,63. Os dados que indicam ausência de resposta inflamatória aguda avaliada pela aparecimento das citoquinas às 2 horas (altura em que são observados os valores máximos da PATH), em olhos que utilizam LC e têm ainda associados altos níveis de PATH, e ausência de associação entre a expressão de mediadores inflamatórios e o grau de PATH poderão explicar a ausência de associação de PATH e IC 64. Outro factor de risco identificado em , por Chalmers e colegas, a alta ametropia, foi demonstrado em vários estudos recentes pelos mesmos autores que não possui um valor preditivo de IC Aplicação dos resultados à prática clínica: tem de ser feito mais Embora um grande número de pacientes esteja sensibilizado para os riscos de certos comportamentos em termos de acontecimentos adversos, incluindo IC, muitos ainda correm esses riscos. Num estudo, apenas um comportamento estava associado a sofrer um acontecimento adverso, como infiltrados da córnea:a substituição dos estojos das lentes (79% dos pacientes após um acontecimento vs 53% na ausência de um acontecimento) 65. Torna-se importante referir que 21% dos pacientes continuam a não substituir os estojos das lentes mesmo após terem sofrido um problema (p=0,002). Destes

5 indivíduos, 93% referiram utilizar a solução recomendada; contudo, apenas uma fracção dos pacientes recordava-se do seu profissional dos cuidados da visão ter feito uma recomendação relativa ao seu sistema de manutenção de lentes, sugestivo de que este número é provavelmente uma sobre-estimativa grosseira 65. Após um IC, muitos profissionais dos cuidados da visão procederam à mudança do tipo ou marca das lentes e os pacientes deixaram de dormir por rotina com as lentes, ou utilizaram as lentes com menor frequência. Alterações nos comportamentos relacionados com lentes de contacto dos pacientes que sofreram um IC parecem visar a redução do risco de ocorrer outro episódio 66 sendo contudo necessárias alterações proactivas para reduzir o risco de um acontecimento infiltrativo logo à partida. É importante proceder à abordagem dos factores que são modificáveis e que demonstram estar associados a acontecimentos inflamatórios com base na forte evidência baseada na medicina e não no que as máquinas de marketing vos possam dizer. Para além da mudança das lentes, não prescreva soluções que demonstraram estar associadas a acontecimentos inflamatórios, como CLAIK, e despenda algum tempo com os seus pacientes, informando-os da importância de uma manutenção apropriada das lentes de contacto e da cessação tabágica. Esteja a par da demografia dos seus pacientes e monitorize os que apresentam factores de risco de IC, sobretudo nos primeiros meses. Tal irá permitir-lhe controlar esses doentes e diminuir as probabilidades de virem a sofrer um acontecimento inflamatório e, no caso de tal acontecer, como deverá abordar melhor as suas necessidades para prevenir ocorrências futuras. Referências Encontra-se disponível uma lista de referências no editor clínico (william.havey@rbi.co.uk) O Dr. Paul Karpecki trabalha nos serviços da córnea e é o director de investigação das doenças oculares do Koffler Vision Group, Eagle Creek Medical Plaza, Kentucky. O apoio administrativo, editorial e científico para o inquérito e série de artigos foi proporcionado pela BioScience Communications, Nova Iorque, EUA. A BioScience recebeu apoio sem restrições da Bausch + Lomb para a educação optométrica. Referências 1. Karpecki P. What does biocompatibility mean and how do we measure it? Optician, June Stapleton F, Keay L, et al. The epidemiology of contact lens related infiltrates. Optom Vis Sci, 2007;84(4): Keay L, Stapleton F, Schein O. Epidemiology of contact lens-related inflammation and microbial keratitis: a 20-year perspective. Eye Contact Lens, 2007;33(6 Pt 2):346-53, discussion Radford CF, Minassian D, et al. 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