PROBLEMA 6 LEISHMANIOSE VISCERAL (CALAZAR LV)

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1 PROBLEMA 6 1. Descrever a história natural da leishmaniose visceral; 2. Diferenciar o quadro clínico da leishmaniose visceral e cutânea; 3. Conhecer as políticas públicas de pontuação da leishmaniose; 4. Discutir diagnósticos diferenciais para hepatoesplenomegalia e pancitopenia; 5. Conceituar doenças emergentes, reemergentes e negligenciada. LEISHMANIOSE VISCERAL (CALAZAR LV) DEFINIÇÃO o É a forma sistêmica da infecção do complexo L. donovani. o Esse gênero tem a característica do dimorfismo: (1) amastigota forma aflagelada, redonda, parasito, intracelular; e (2) promastigota flagelada, alongada e móvel. o Reprodução assexuada. Amastigota: reprodução no citoplasma dos macrófagos/monócitos do hospedeiro. Promastigota: reprodução no intestino do inseto vetor. EPIDEMIOLOGIA o Cerca de 360 milhões de pessoas sob risco: cerca de 1-2 milhões de novos casos por ano. o 90% ocorre nos países: Índia, Bangladesh, Sudão e Brasil. o casos por ano. o Endemico na região nordeste (BA, CE, PI e MA). o Agente mais comum no BR: L. chagasi. o Notificação compulsória semanal o De 2010 até a Semana Epidemiológica (SE) 07 de 2018, foram confirmados casos de LV em Mato Grosso do Sul, e 113 óbitos. o Em 2018, dez novos casos da doença foram confirmados e 1 óbito no município de Dourados. o ALV é uma doença potencialmente fatal com distribuição mundial em 76 países, sendo endêmica em 12 países das Américas. Cerca de 96% dos casos nesta região, estão concentrados no Brasil.

2 CICLO EVOLUTIVO E TRANSMISSÃO o Transmissão pela picada do Lutzomyia longipalpis. Encontrado em várias regiões do pais: mosquito-palha, birigui ou tatuquira. Fêmeas são hematófagas (durante o crepúsculo e a noite). Alimenta-se de sangue humano e animal. MS: também possui a espécie L. cruzi. o Cães são os principais reservatórios da leishmaniose, seguido da raposa. Podem desenvolver a doença ou permanecer assintomáticos. o O mosquito tem a forma promastigota infectante (metacíclicas) em seu aparelho digestivo. o Ciclo

3 CICLO BIOLÓGICO DA LEISHMANIOSE Fêmea pica alguém infectado e ingere macrófagos com amastigotas No estômago do inseto os macrófagos rompem e liberam formas amastigotas Divisão binária forma promastigota envolvida por uma membrana peritrófica (que se rompe ao fim da digestão) Após a divisão binária, o ciclo pode seguir 2 caminhos: No vetor Colonizam o intestino, e os promastigotas paramastigotas (mantem-se aderidos ao epitélio intestinal) Multiplicam-se livres ou aderidos à parede do estômago paramastigotas Nova transformação (metaciclogênese: gera formas infectantes) em promastigota migram para a faringe do hospedeiro Paramastigotas colonizam a faringe e o esôfago e diferenciamse em promastigotas metaciclicos O vetor pica o humano Liberação de neuropeptídeos vasodilatadores (maxidilan) da saliva do vetor causam imunossupressão da resposta do humano Macrófagos fagocitam o parasita promastigota amastigota (resistente à toxicidade do macrófago) divisão binária em vacúolos Vacúolo se rompe liberação de amastigotas no tecido são fagocitados novamente reação inflamatória No ser humano QUADRO CLÍNICO Resposta imunológica: infecção X doença o A minoria dos pacientes que se infecta pelo leishmania não adoece. o A infecção assintomática pode ser detectada pelo teste intradérmico de Montenegro, que mede a memória imunológica adquirida após a exposição ao parasita.

4 o O tipo de resposta imune montada contra o parasita irá determinar as consequências da infecção. o O surgimento de uma resposta TH1 é capaz de conter a infecção formas assintomáticas. Citocinas envolvidas: IL-12, IFN-gama e TNF-alfa ativação de macrófagos aumentando seu poder microbicida destruição das formas amastigotas intracelular. o Em alguns pacientes, o perfil das Citocinas é diferente (prevalência de IL-10) frustração da resposta TH1 alta multiplicação dos amastigotas intracelular em macrófagos do sistema reticuloendtelial (órgãos como fígado, baço e medula óssea) hiperplasia reativa desses tecidos hepatoesplenomegalia + pancitopenia. Liberação de altos níveis de Citocinas febre + síndrome consumptiva. o Outra consequência da proliferação parasitária é a exposição de uma grande quantidade de antígenos da Leishmania ao braço humoral do sistema imune hiperativação de LB produtores de anticorpos plasmocitose medular e hipergamaglobulinemia policlonal. (perfil monoclonal = mieloma) Relação albumina/globulina invertida (prevalência de globulina). Formas oligossintomáticas o Forma mais comum da doença. o Sinais e sintomas inespecíficos, com febrícula, tosse seca, adinamia, diarreia, sudorese e discreta hepatomegalia. o 60-70% evolui com resolução espontânea do quadro em 3-6 meses. o O restante evolui para o Calazar clássico. Forma aguda o Febre alta (até 4 semanas), calafrios, diarreia (tipo disenteria), esplenomegalia até 5cm do RCE. o Uso de antimicrobianos sem resolver os sintomas o Hemograma: pancitopenia (Hb < 10g/dL, leucometria entre , plaquetometria < ) sem eosinofilia. Forma crônica Calazar clássico o Predomina em crianças < 10 anos e em imunossuprimido (AIDS, transplantados). o Curso prolongado e insidioso, com incubação de 3-8 meses o Febre persistente com 2-3 picos diários entre 38-38,5 C, ou intermitente e irregular. o Tosse seca (presença de material antigênico de Leishmania nos septos alveolares), mal estar (semelhante à pneumonia atípica), astenia e sintomas gastrointestinais (anorexia, diarreia, disenteria, constipação). o Com a evolução perda ponderal (pode chegar à caquexia). o EF: palidez cutaneomucosa, desnutrição, cabelos quebradiços, pele de cor pardacenta/ cera vermelha/ escurecida.

5 o Baço palpável a mais de 5cm do RCE, podendo alcançar a FIE ou a cicatriz umbilical. o Desconforto abdominal. o Evolução pancitopenia torna-se grave, provocando: intensa astenia, dispneia e insuficiência cardíaca (anemia), infecções bacterianas e sepse (neutropenia) e epistaxe/gengivorragia (Plaquetopenia). o Laboratório: Pancitopenia em grau variado, explicado pela ocupação medular e pelo hiperesplenismo: Hb < 9 (anemia normocítica e normocrômica), leucometria < 3000 e Plaquetopenia < VHS elevado; Hipoalbuminemia (pode causar edema) + hipergamaglobulinemia policlonal (inverte alb/glb); Discreta elevação das aminotransferases e raramente das bilirrubinas. Calazar no HIV o Muitas vezes o indivíduo já era infectado pela leishmania e adquire o HIV, com isso há queda do TCD4 queda da resposta TH1 desenvolvimento do Calazar. o Em cerca de 90% dos casos de calazar no HIV, a contagem de TCD4 é inferior à 400/mm³. o Clínica: febre, emagrecimento, hepatoesplenomegalia, porém pode não ocorrer a esplenomegalia em alguns casos, linfadenomegalia e pode evoluir para outros órgãos (pulão, pleura, gastrointestinal, cutâneo e medular). Leishmaniose dérmica pós-calazar o Aparecimento de máculas hiper e hipopigmentadas, que progridem para pápulas, nódulos e verrugas. o Podem ocorrer no tronco, face, extremidades, mucosa oral e região genital. o Comum pós tratamento com anfotericina B. COMPLICAÇÕES: o Plaquetas menor que /mm 3, icterícia, insuficiência renal, Leucócitos menor que 1500 DIAGNÓSTICO Diagnóstico diferencial o Deve ser suspeitado da leishmaniose visceral todo caso de febre prolongada e esplenomegalia, principalmente em crianças < 10 anos, moradores de áreas endêmicas. o Doenças semelhantes: febre tifoide, malária, endocardite infecciosa, enterobacteriose septcemica prolongada, neoplasias hematológicas. Febre tifoide: anemia e esplenomegalia discretas. Malária: acessos febris com calafrios e sudorese. Endocardite infecciosa: anemia e esplenomegalia menos acentuadas, leucocitose com desvio à esquerda.

6 Enterobacteriose septcemica prolongada: adesão de Gram negativos entéricos na superfície das formas adultas do Schistosoma mansoni. O lobo esquerdo do fígado é maior que o direito e o hemograma releva leucocitose. Doenças hematológicas (síndromes mieloproliferativas crônicas: LMC, metaplasia mielóide, policitemia vera avançada). No calazar a febre e prostração são mais proeminentes. Confirmação diagnóstica o Detecção do parasita: Esfregaço de sangue periférico: detecção de amastigotas no interior dos macrófagos ou monócitos circulantes. (30% de sensibilidade) Aspirado de medula óssea (sensibilidade de 70%): visualização direta do parasita, local preferencial: punção esternal (em adultos) ou a punção da crista ilíaca (em crianças). Aspirado esplênico (padrão ouro): requisitos: esplenomegalia maior que 3 cm, TAP > 60%, plaquetometria > mm³. Além da confirmação diagnóstica, é possível semi-quantificar o grau de parasitismo. Cultura (meios de cultura: NNN, Schneider e LIT): 5-15 dias (formas promastigotas): materiais: aspirado de medula e esplênico. PCR (94% de sensibilidade): depende de: área endêmica, tipo de amostra, alvo do DNA utilizado para amplificação e o método de extração do DNA. o Exames sorológicos: Pesquisa de anticorpos pode ser usado para triagem diagnóstica. Possibilidade de reatividade cruzada: Chagas, TB, hanseníase, leishmaniose tegumentar e histoplasmose. Detecta cicatriz imunológica.

7 Outro teste utilizado é o Teste Rápido Imunocromatográfico. Em HIV: o teste costuma ser negativo. o IMAGEM: tamanho e superfície do fígado e baço Teste intradérmico de Montenegro o Semelhante ao PPD, baseia-se na memória imunológica, dependente de LTh1. o Sempre negativo na fase ativa da doença. o Após a resolução do caso o teste torna-se sempre positivo. TRATAMENTO o Internação acompanhamento no hospital dia Se em boas condições, o paciente faz o tratamento e vai para casa. o Exames (pré-tratamento): ureia, creatinina, amilase sérica, eletrólitos, aminotransferases, ECG, RX de tórax. o Antimoniais pentavalentes (1 escolha): 20 mg/kg/dia de antimônio (SB 5+ ) IV ou IM, por dias (máximo: 40 dias). Glucantime: ampolas de 5 ml a 8,5% com 81mg/ml de antimônio (SB 5+ ) BR. Pentostan: frascos de 60ml a 10% com 100mg/ml de antimônio (SB 5+ ). o Refratariedade dos antimoniais é comum em formas graves Esplenomegalia > 10cm; Hepatomegalia > 8cm; Hb < 8g/dL; Leucometria < 3000mm³; Plaquetometria < 40000mm³. o Efeitos colaterais: Clínica: Artralgias, mialgias, dor abdominal, náuseas e vômitos. Laboratoriais: aumento da amilase e lipase, anemia, leucopenia, trombocitopenia, hematúria, elevação das aminotransferases. Alteração do ECG: inversão da onda T e aumento do intervalo QT, morte súbita por taquiarritimias ventriculares (alteração do potássio e em doses superiores a 20mg/kg/dia, não se ultrapassando o limite de 850 mg de antimônio, devido à sua elevada toxicidade). o 2 escolha: anfotericina B (desoxicolato): parenteral, usado em casos de falência aos antimoniais pentavalentes. antes de admistar faz soro de hidratação + soro com medicamento diluído + soro pós a administração do medicamento (gera hipotensão e nefrotoxicidade) Máximo de 50mg, bem diluída adm de 2-4 horas (toxicidade + alteração do potássio + febre e calafrios); o objetivo é atingir X doses, se não tolerado a administração diária = prolongar o período terapêutico; Efeitos colaterais: Febre: liberação de ácido araquidônico desencadeia o mecanismo da febre. Nefrotóxico. Inespecíficas: hipotensão, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, anemia, normocítica e hipocrômica;

8 É a primeira escolha para gestantes, pacientes > 50 anos, transplantados, DRC estabelecida, refratários à primeira escolha. Anfotericina b lipossomal: hiv, transplantados, nefropatas hepatopatas o Neutropenia e calazar: Predispõe a infecções bacterianas invasivas graves: febre = emergência ATB de amplo espectro imediato. Ceftriaxona + oxacilina em todos os pacientes neutrófilos < 500mm³ e por 3-5 dias; crianças < 2 anos (pelo menos 7 dias); após atingir a contagem de neutrófilos > 500mm³. Critérios de cura o Desaparecimento da febre precoce (5 dia de medicação). o Redução da hepatoesplenomegalia nas primeiras semanas. o Padrão hematológico (2 semana). o Ganho ponderal com a melhora do apetite. o Com a melhora clínica o controle pelo exame parasitológico é dispensável. o Seguimento: Acompanhamento semanal durante o tratamento 3, 6 e 12 meses após o tratamento. Exames: eletrólitos, função hepática e renal, amilase e ECG o Se na última avaliação estiver estável: considerar curado. o Eosinofilia ao longo e ao final do tratamento: bom prognóstico. Condutas no abandono do tratamento o Antes de 7 dias: completar o tratamento, depois de 7 dias: PROFILAXIA

9 VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA DA LEISHMANIOSE VISCERAL o A Vigilância epidemiológica é um dos componentes do Programa de Controle da Leishmaniose Visceral (PCLV), cujos objetivos são reduzir as taxas de letalidade e grau de morbidade através do diagnóstico e tratamento precoce dos casos.

10 Vigilância Entomológica o O levantamento entomológico tem como objetivos: Verificar a presença de L. longipalpis e/ou L. cruzi, em municípios sem casos humanos de LV ou municípios silenciosos, transmissão esporádica, moderada ou intensa, sem investigação prévia. Conhecer a dispersão do vetor no município, a fim de apontar naqueles sem casos autóctones de LV as áreas receptivas para a realização do inquérito amostral canino e nos municípios com transmissão da LV orientar as ações de controle do vetor. o O monitoramento é recomendado em municípios com transmissão moderada e/ou intensa. Responsabilidade do nível estadual. Vigilância no cão o Caso canino suspeito: todo cão proveniente de área endêmica ou onde esteja ocorrendo surto, com manifestações clínicas compatíveis com a doença (febre irregular, apatia, emagrecimento, descamação furfurácea e úlceras na pele, em geral no focinho, orelhas e extremidades, conjuntivite, paresia do trem posterior, fezes sanguinolentas e crescimento exagerado das unhas). o Caso canino confirmado: Laboratorial: teste sorológico reagente ou parasitológico positivo. Clínico epidemiológico: quadro clinico compatível sem confirmação laboratorial.

11 Infectado: assintomático, com sorologia reagente e/ou parasitológico positivo. o Ações de vigilância: Realizar alerta ao serviço e à classe médica veterinária, quanto ao risco da transmissão; Divulgar à população sobre a ocorrência da LVC na região e alertar sobre os sinais clínicos e os serviços para o diagnóstico, bem como as medidas preventivas; Implementar as ações de limpeza urbana destinando de maneira adequada a matéria orgânica recolhida. Na suspeita clínica de cão, delimitar a área para investigação do foco. Definese como área para investigação, aquela que, a partir do primeiro caso canino (suspeito ou confirmado), estiver circunscrita em um raio de no mínimo 100 cães a serem examinados. Nesta área deverão ser desencadeadas: Busca ativa de cães sintomáticos para exame parasitológico e confirmação da identificação da espécie de Leishmania. Uma vez confirmada a L. chagasi, coletar material sorológico em todos os cães da área, a fim de avaliar a prevalência canina e desencadear as demais medidas. o Monitoramento: Inquérito sorológico amostral: municípios silenciosos, receptivos, transmissão moderada e intensa. Avaliar prevalência em cada setor. Inquérito sorológico censitário: municípios silenciosos com população canina < 500 cães, municípios de transmissão moderada a intensa e zona rural. Objetivo: identificação de cães infectados para eutanásia. Vigilância no humano roteiro de vigilância o Identificação do paciente (SINAN). o Coleta de dados clínicos e epidemiológicos. o Caracterizar o local de provável infecção: Investigar se o paciente se deslocou, para áreas endêmicas, no período de até 6 meses anterior ao início dos sintomas; Se área nova de transmissão, caracterizar a espécie de Leishmania; Realizar busca ativa de casos humanos e caninos; Realizar levantamento entomológico, caso não tenha sido verificada a presença do vetor; Conhecer as características ambientais, sociais e econômicas. REFERÊNCIAS BRASIL. INFORME EPIDEMIOLÓGICO Nº 2/ 2018 LEISHMANIOSE VISCERAL MATO GROSSO DO SUL SEMANA EPIDEMIOLÓGICA 01 a 07 DE

12 2018. Disponível em: ontent/uploads/sites/101/2018/02/informe-epidemiol%c3%b3gico-leishmaniose- Visceral-n%C2%BA pdf. Acesso em 08/11/2018, 12:00. ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DA SAÚDE - OPAS/OMS. LEISHMANIOSES Informe Epidemiológico das Américas. Nº 6 - Fevereiro, SOUZA, M. A. et al. LEISHMANIOSE VISCERAL HUMANA: DO DIAGNÓSTICO AO TRATAMENTO. UERN, Mossoró, RN. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Manual de vigilância e controle da leishmaniose visceral / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância Epidemiológica. 1. ed., 5. reimpr. Brasília: Ministério da Saúde, 2014.