Pneumonias Comunitárias na Infância e na Adolescência. Autores Paulo Augusto Moreira Camargos 1 Publicação: Nov-2003

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1 Pneumonias Comunitárias na Infância e na Adolescência Autores Paulo Augusto Moreira Camargos 1 Publicação: Nov Quais são as características epidemiológicas das pneumonias comunitárias na infância? Nos países em desenvolvimento ocorrem, a cada ano, 12 milhões de mortes em menores de cinco anos, 25% delas por pneumonia, ou seja, cerca de quatro milhões de óbitos. É como se fosse extinta, anualmente, mais que a população das regiões metropolitanas de Salvador ou Belo Horizonte. Estima-se que 20% a 25% dos quatro milhões, isto é, um milhão de óbitos, tenha o Streptococcus pneumoniae como agente causal, dado epidemiológico que requer a devida consideração nos esquemas terapêuticos desta doença. Inquérito epidemiológico realizado em Belo Horizonte mostrou que a taxa de mortalidade por pneumonias nesta mesma faixa etária reduziu de 4/1.000 habitantes em 1979 para 1/1.000 habitantes em Entretanto, a queda anual observada neste período equivale apenas a dois terços da redução obtida em países desenvolvidos, onde a taxa de mortalidade chega a ser 35 vezes menor. Contribuem para o êxito letal nos países em desenvolvimento fatores de risco que devem ser levados em conta pelo profissional de saúde quando do atendimento a casos de pneumonia. Eles estão relacionados à condição socioeconômica, tais como baixa renda, analfabetismo ou semianalfabetismo do chefe da família, deficiências na habitação, sobretudo aquelas associadas à aglomeração e poluição domésticas; ao acesso aos serviços de saúde e às características clínicas da criança, entre elas a menor idade, a prematuridade, o baixo peso, a desnutrição moderada a grave, o tempo reduzido de aleitamento materno e o déficit de vitamina A. Doenças subjacentes também concorrem para a elevação do risco de óbito, entre elas, cardiopatias e imunodeficiências. Alguns destes fatores de risco foram detectados no inquérito epidemiológico citado acima. Taxas de mortalidade mais elevadas foram observadas em crianças cujo pai era trabalhador braçal, a mãe se ocupava com afazeres domésticos, a renda familiar média mensal de até quatro saláriosmínimos e que residiam em bairros periféricos, em especial aqueles situados na região norte de Belo Horizonte. 2 - Qual o impacto financeiro das pneumonias no Sistema Único de Saúde? Um problema de tal magnitude epidemiológica também repercute nos gastos do Sistema Único de Saúde. Taxas de mortalidade elevadas também correspondem a um número elevado de internações, parte delas, de fato desnecessárias. Em Belo Horizonte, no ano de 1996, quando a taxa de mortalidade fora de 1/1.000 habitantes, emitiram-se autorizações para internação hospitalar para crianças menores de 5 anos, acarretando o desembolso de quatro milhões de reais pelos cofres públicos. Claro está que a prioridade na assistência ambulatorial, ou a almejada "desospitalização" passa pela pesquisa e adoção de esquemas terapêuticos simples, eficazes e de baixo custo, adaptados às características etiológicas, epidemiológicas, clínicas, radiológicas e laboratoriais. 3 - Qual o perfil etiológico das pneumonias comunitárias na infância? O conhecimento do perfil etiológico das pneumonias num serviço ou numa dada região geográfica é indispensável para balizar a terapêutica. Contudo, a maioria dos estudos publicados na literatura especializada é originária dos países desenvolvidos e, a despeito da relevância epidemiológica das pneumonias comunitárias, investigações nacionais sobre este tema ainda são escassas. Contribui para esta escassez o fato de não ser uma prática entre nós a realização rotineira de exames subsidiários, como, por exemplo, a hemocultura, que propiciam a identificação do agente causal e 1 Professor Titular do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais

2 o perfil de susceptibilidade aos antimicrobianos. Apesar da inexistência de pesquisas neste sentido, a relação custo-benefício do diagnóstico etiológico, pelo menos em serviços de referência, parece compensar o dispêndio com a antibioticoterapia desnecessária. Em trabalho realizado na Finlândia com quase nove mil crianças de três meses a 14 anos de idade (média de 5,6 anos), verificou-se 201 casos de pneumonia durante os 12 meses de duração da pesquisa. Entre os 133 pacientes em que foi possível estabelecer a etiologia por métodos sorológicos (66% do total), os vírus estiveram envolvidos em 25% dos casos, enquanto as bactérias foram responsáveis por 51% dos quadros. Nos 24% restantes foi identificada etiologia mista, predominando a associação entre bactérias. Nos 201 pacientes com pneumonia comprovada radiologicamente, o Streptococcus pneumoniae foi identificado em 28% deles, o Mycoplasma pneumoniae em 22%, a Chlamydia sp em 14%, o Haemophilus influenzae em 6% e a Moraxella catarrhalis em 2%. O vírus respiratório sincicial respondeu pela maior parte (21%) dos agentes virais identificados. Além da menor participação viral, que contrariou as expectativas, chama atenção no perfil etiológico encontrado neste estudo o predomínio do pneumococo e do Mycoplasma pneumoniae e a relativamente discreta participação do H. influenzae. Este fenômeno é também comentado num artigo de revisão sobre pneumonias, na qual autores canadenses afirmam que, nos países desenvolvidos, o H. influenzae tipo b chega a ser responsável por 5% a 18% dos casos de pneumonia bacteriana, proporção que tem sido reduzida marcadamente com a introdução da vacinação específica. Entretanto, relembram que cepas nãotipáveis, para as quais ainda não se dispõe deste recurso profilático, continuam figurando entre as três principais causas de pneumonia bacteriana, precedidas pelo pneumococo e pelo hemófilo tipo b. 4 - Quais são as informações disponíveis sobre este perfil epidemiológico no Brasil? Evidentemente que estes resultados não podem ser automaticamente transportados para a realidade brasileira, onde, até o momento, poucas foram as investigações que objetivaram o estudo da etiologia das pneumonias. O estudo mais expressivo foi realizado em São Paulo e avaliou 102 crianças de um mês a 11,5 anos de idade com pneumonia aguda e utilizou o aspirado pulmonar como espécime para a identificação bacteriológica. A positividade final foi de 61,8%, na qual o S. pneumoniae figurou 24 vezes (23,5%) e o H. influenzae sp 16 vezes, ou seja, 15,6% do total de casos. Além da preponderância do pneumococo, cabe ainda destacar que bacilos gramnegativos foram mais prevalentes (9,8%) que o Staphylococcus aureus (1% do total). Dois outros estudos nacionais, que recrutaram 37 e 60 pacientes, obtiveram uma relação pneumococo/h. influenzae sp de 5:1 e 2:1, respectivamente. Em ambos, a participação do S. aureus também foi marginal, sugerindo talvez que sua participação atinja principalmente lactentes menores de três a quatro meses. Interessante notar que as poucas informações disponíveis para Belo Horizonte apontam para uma direção semelhante e reafirmam a necessidade e a importância da realização de estudos etiológicos. Em um ensaio clínico no qual a hemocultura foi realizada em 90 crianças de dois a 12 anos com pneumonia lobar ou segmentar, o índice de isolamento foi apenas de 6,7%, mas em todos os seis casos houve apenas crescimento de S. pneumoniae. Cabe ainda salientar que, nesta investigação, o índice geral de cura para todas as 176 crianças tratadas com a penicilina benzatina ou com a procaína, antibióticos ineficazes para o H. influenzae, foi cerca de 94%, o que sugere, de forma indireta, o papel menos expressivo deste microrganismo nesta faixa etária. Em dois outros levantamentos, a relação entre pneumococo e o H. influenzae tipo b, identificados pelo teste de aglutinação do látex em derrames pleurais, foi de 1,7:1, enquanto que foi de 9:1 na hemocultura de 21 pacientes com pneumonia radiologicamente comprovada internados no Centro Geral de Pediatria, instituição de referência da capital mineira (Magalhães APG, comunicação pessoal). Vêse também que o S. aureus não foi isolado uma única vez na hemocultura das duas investigações acima. Problemas técnicos, como por exemplo, meio de cultura inadequado para o crescimento de estafilococos e hemófilos, poderiam explicar estes resultados, e uma vez mais, o insucesso na recuperação deste microorganismos, por si só, torna-se um argumento adicional para a adoção de métodos laboratoriais apropriados para o diagnóstico etiológico.

3 5 - Há relação entre etiologia e a idade do paciente? Sim. Com o pequeno número de estudos etioepidemiológicos realizados neste país, panorama que se espera seja modificado no futuro, o clínico deve lançar mão da clássica associação entre etiologia e idade. Regra geral, os vírus predominam nos primeiros anos e vão deixando lugar para bactérias e Mycoplasma pneumoniae a partir do final do período pré-escolar. Assim, a prática clínica tem indicado as seguintes associações: lactentes com mais de três meses de idade por ordem de freqüência, os agentes seriam os vírus, sobretudo o respiratório sincicial, o pneumococo e os hemófilos, sobretudo o tipo b e as cepas não-tipáveis. O S. aureus, a Chlamydia sp e o Mycoplasma pneumoniae têm relevância ainda desconhecida neste grupo etário, mas devem integrar o perfil etiológico e devem ser considerados no diagnóstico diferencial. pré-escolares ainda predomina a etiologia viral. A participação do S. aureus reduz-se e, inversamente, o envolvimento do M. pneumoniae eleva-se paulatinamente a partir de quatro e cinco anos. Os agentes bacterianos principais seguem sendo o S. pneumoniae e o H. influenzae, mas com progressivo destaque para os primeiros. escolares e adolescentes o pneumococo é o principal causador dos quadros bacterianos e o tratamento deve ser a ele dirigido nos pacientes cujos exames subsidiários sugiram processo bacteriano. Na ausência destas anormalidades e/ou de resposta terapêutica, o clínico deve considerar a participação do M. pneumoniae, microorganismo de prevalência crescente nesta faixa etária. Chlamydia pneumoniae, hemófilos e vírus, nesta ordem, são os demais agentes causais. Em virtude das suas implicações para a prática clínica, caberia ainda salientar a possibilidade de ocorrência de etiologia mista, que alcançou 25% no estudo de Heiskanen-Kosma et al, enquanto que a associação do S. pneumoniae com o H. influenzae ou com bastonete Gram-negativo, foi observada, respectivamente, em 3,9% e 2,0% na casuística de Ejzenberg e colaboradores. 6 - Há características especiais envolvidas na etiologia das pneumonias no primeiro trimestre de vida? As pneumonias que se instalam entre o período neonatal e o final do terceiro mês de vida merecem abordagem especial. Até três dias após o nascimento, provavelmente se trata de pneumonia adquirida intra-útero, quando os agentes etiológicos mais prováveis são: Streptococcus do Grupo B, Gram-negativos e Listeria monocitogenes, esta pouco comum no nosso meio. A partir do terceiro dia, devemos considerar o S. aureus e o S epidermidis, além dos Gram-negativos. Entre um e três meses, além dos agentes bacterianos, os agentes da "pneumonia afebril do lactente" devem ser lembrados: C. trachomatis, U. urealyticum e vírus respiratório sincicial. 7 - De forma esquemática, qual é a distribuição etiológica das pneumonias segundo a faixa etária? O quadro abaixo sintetiza esta distribuição. Idade Recém-nascido < 3 dias > 3 dias 1mês a 2 anos Etiologia da pneumonia segundo a faixa etária Patógeno (ordem de freqüência) Streptococcus do grupo B, Gram-negativos (sobretudo E coli), Listeria (pouco comum no nosso meio). S.aureus, S. epidermidis e Gram-negativos. Agentes da pneumonia afebril (C.trachomatis, vírus respiratório sincicial, U.urealyticum) - (1 a 3 meses). Vírus, S.pneumoniae, H influenzae (tipo b), H influenzae não tipável, S.aureus. 2 a 5 anos S. pneumoniae, H. influenzae tipo B, H. influenzae não tipável, M. pneumoniae, C. pneumoniae, S. aureus. 6 a 18 anos M. pneumoniae, S. pneumoniae, C. pneumoniae, H. Influenzae não tipável, vírus (Influenzae A ou B).

4 8 - Quais são os elementos que o clínico deve considerar no diagnóstico das pneumonias comunitárias? Outras afecções relativamente comuns na infância contam com diagnóstico acurado e, por isso mesmo, com a orientação terapêutica precisa, como é o caso das infecções do trato urinário e meningites bacterianas, por exemplo. A inexistência de um método confiável e de elevado rendimento para o diagnóstico etiológico das pneumonias implica que diante de um paciente com suspeita de pneumonia, o clínico deve recorrer às informações epidemiológicas, clínicas, radiológicas e aquelas proporcionadas por marcadores laboratoriais inespecíficos. E muito especialmente, pelas implicações terapêuticas, esforçar-se para distinguir processos virais de bacterianos. 9 - Que elementos devem ser levados em conta na anamnese e no exame físico? Analogamente ao perfil etiológico, a apresentação clínica também guarda particularidades em relação à idade. Taquidispnéia, tiragem, crepitações, alterações do som vesicular e som bronquial são denominadores comuns a praticamente todas as faixas etárias. Entretanto, lactentes têm tendência a apresentar quadros menos específicos que podem ser confundidos com sepse, meningite e infecção do trato urinário. Ao lado de respiração gemente, cianose, aparência toxêmica, hipotermia, má perfusão periférica, podem ser observadas, especialmente na pneumonia estafilocócica, quando também são comuns alterações gastrintestinais, tais como distensão abdominal, vômitos, diarréia e constipação. A partir de 3-4 anos, as alterações são mais específicas e queixas verificadas em adultos, como dor torácica referida e escarros hemoptóicos, passam a ser relatadas pelos pacientes ou seus responsáveis. Independentemente do agente causal, o diagnóstico de pneumonia em bases meramente clínicas tem reconhecidas limitações. Freqüência respiratória elevada para a idade e presença de tiragem, a despeito de apresentarem sensibilidade média de 65% e 30%, respectivamente, constituem as duas principais alterações que permitem a suspeita diagnóstica. A especificidade para ambas é mais elevada, variando de 60% a 80%, e por isso são úteis como instrumento para o pessoal auxiliar de saúde e incluídas nos manuais dos programas de atenção à criança da Organização Mundial da Saúde e Ministério da Saúde. O clínico deve estar alerta para algumas alterações que sugerem a natureza viral de um processo pneumônico, entre elas, a ocorrência de sibilos. Eles, muito raramente, estão associados com etiologia bacteriana única e a sua presença, pelo menos na fase inicial do processo, deve postergar ou até mesmo contra-indicar o uso de antimicrobianos, salvo naqueles casos em que existam evidências radiológicas e/ou laboratoriais em contrário. Não é usual detectar-se simultaneamente sibilos e crepitações; essas alterações auscultatórias habitualmente se alternam ao longo de um dia de observação clínica do paciente. Ainda em relação à etiologia viral, a febre geralmente é baixa e o início insidioso. Tosse, rinorréia serosa e rouquidão podem acompanhar as manifestações pulmonares. Sugerem etiologia bacteriana a presença de febre moderada a elevada, instalação abrupta, toxemia, dor torácica e crepitações localizadas. Onfalite e piodermites geralmente estão associadas com a etiologia estafilocócica. Nos quadros em que vírus e bactérias estão associados, o perfil clínico será misto. O Mycoplasma pneumoniae desencadeia quadros de início insidioso, com febre baixa, tosse (verificada na quase totalidade dos casos) renitente, produtiva ou não, às vezes de caráter paroxístico, mal-estar, mialgia e cefaléia. Hiperemia timpânica ou, caracteristicamente, miringite bolhosa e hiperemia de orofaringe também são sugestivos. Crepitações e sibilos, ao lado das alterações radiológicas, tendem a surgir a partir da segunda semana de evolução. A anamnese pode revelar outros casos na família ou em comunidades fechadas, tais como creches. Lembramos que alguns autores questionam a capacidade de se estabelecer o diagnóstico etiológico com base em características clínicas.

5 10 - Qual a contribuição da radiologia para o diagnóstico genérico de pneumonias comunitárias? A radiografia simples de tórax em duas incidências (PA e perfil) é indispensável para o diagnóstico presuntivo entre quadros virais e bacterianos e, por conseguinte, para orientar o tratamento. Correta e minuciosa deve ser também sua interpretação, a começar pela análise da qualidade da técnica radiológica pois, filmes tecnicamente deficientes levam a diagnósticos equivocados É possível distinguir processos virais de bacterianos em bases radiológicas? As alterações predominantes na pneumonia viral estão representadas pelo padrão intersticial ou alvéolo-intersticial, empastamento hilar e parahilar, hiperinsuflação e espessamento de paredes brônquicas. Atelectasia não é usual, mas, quando se suspeitar de sua presença, deve-se dedicar especial atenção em diferenciá-la de consolidações bacterianas. Uma outra característica é a dissociação entre o quadro clínico e a radiologia do tórax, isto é, um paciente oligossintomático com alterações radiológicas relativamente floridas ou vice-versa. Salvo diante dos poucos casos de etiologia mista - vírus e bactéria - essas anormalidades são raras nos processos bacterianos, que se distinguem pela distribuição alveolar (segmentar ou lobar), padrão nodular (ou "broncopneumônico"), broncograma aéreo, abscessos, pneumatoceles, espessamento e derrame pleurais, imagens arredondadas e condensações radiologicamente muito densas. Sem ignorar que toda interpretação radiológica tem um grau intrínseco de subjetividade, estima-se que a radiologia, por si só, tenha sensibilidade e especificidade média de 50 a 60% na diferenciação de processos virais e bacterianos, o que mostra que, embora seja útil, ela não tem valor absoluto e nem pode ser usada isoladamente para se decidir, por exemplo, pela prescrição ou não de antibiótico. Analogamente aos estudos etiológicos, também em relação aos aspectos radiológicos nas diferentes etiologias de pneumonia a literatura não contém muitos registros. Um trabalho interessante foi conduzido por Khamapirad e Glezen que, comparando os achados radiológicos com o diagnóstico etiológico de certeza, elaboraram um sistema de escore para a distinção de processos virais de bacterianos. Após a análise de cada categoria de alteração, os autores obtiveram pontuação negativa ou igual a zero para pneumonias virais e valores positivos para etiologia bacteriana. A análise final empreendida pelos autores revelou escores que variaram de 1,4 a 2,8 para as pneumonias virais e de +1,5 a +6,3 para as bacterianas (quadro a seguir). Escore radiológico para o diagnóstico presuntivo de pneumonias bacterianas e virais Achado radiológico Pontuação Infiltrado bem delimitado (distribuição lobar, segmentar ou aspecto arredondado) 2 limites imprecisos e distribuição difusa 1 intersticial e/ou peribrônquico -1 Localização lobar (um único lobo) 1 lobos múltiplos em um ou ambos os pulmões, infiltrado bem delimitado 1 localização múltipla, perihilar, infiltrados de limites imprecisos -1 Derrame pleural velamento mínimo do seio costofrênico 1 derrame evidente 2 Abscesso, pneumatocele e lesões bolhosas duvidoso 1 evidente 2 Atelectasia subsegmentar (múltiplas localizações) -1 lobar (envolvendo lobo superior ou médio direitos) -1 lobar (envolvendo outros lobos) 0

6 Cabe observar que o escore não contempla, entre outros itens, a pneumonia por Mycoplasma pneumoniae, nem a ocorrência de hiperinsuflação. Esta anormalidade relativamente comum nos processos virais também deve ser necessariamente investigada e considerada no diagnóstico presuntivo. Excetuando-se os quadros pneumônicos em cuja etiologia estejam envolvidas associações de vírus com bactéria, a hiperinsuflação (cuja avaliação deve ser feita no filme obtido na incidência lateral) poderia figurar como ponto negativo neste escore, sendo imprescindível pesquisá-la No caso das pneumonias bacterianas, seria possível estabelecer a diferenciação entre os vários agentes apenas em bases radiológicas? Além de contribuir para o diagnóstico diferencial de quadros virais de bacterianos, a radiologia pode auxiliar no diagnóstico presuntivo da bactéria envolvida na gênese da pneumonia, quer no momento do primeiro atendimento, quer na avaliação da terapêutica empírica que tenha sido instituída. As características radiológicas dependem do mecanismo patogenético de cada bactéria. Assim, como o pneumococo caracteriza-se por sua capacidade de invasão e multiplicação tissular e ele não produz toxinas, a apresentação radiográfica mais comum são as consolidações homogêneas, que tendem a respeitar limites anatômicos impostos pelas cissuras interlobares. As consolidações podem ser únicas, circunscritas a um lobo ou a um segmento ou adquirir forma arredondada; ou múltiplas, de aspecto francamente broncopneumônico. O H. influenzae também determina pneumonia lobar, com ou sem derrame pleural a ela associado. A produção de toxinas, inclusive com ação proteolítica, confere aos estafilococos um grande poder de disseminação e destruição tissular, alcançando os pulmões por via hematogênica ou broncogênica. A primeira radiografia ou filmes realizados no curto espaço de algumas horas podem demonstrar o envolvimento progressivo de mais de um lobo de um mesmo pulmão e do pulmão contralateral. As opacificações podem ser relativamente mais densas (equiparando-se à densidade radiológica da área cardíaca ou do fígado) que aquelas associadas ao S. pneumoniae e ao H. influenzae. A presença de níveis hidro-aéreos, que denotam lesões abscedadas ou pneumotórax, exigem cobertura antibiótica para S. aureus. Pneumatoceles, derrames pleurais parapneumônicos e empiemas também podem ocorrer, mas não são patognomônicos. Sendo um microrganismo destituído de parede celular que ocupa posição intermediária entre os vírus e as bactérias, o M. pneumoniae determina alterações radiológicas mistas, ora assumindo padrão viral, ora bacteriano ou ambos. Consolidações são mais freqüentemente vistas em escolares e adolescentes, ao passo que, infiltrados intersticiais parahilares e peribronquiais ocorrem em pré-escolares. Infiltrados reticulares ou reticulonodulares restritos a um único lobo constituem a alteração radiológica usual. Ressalte-se porém que, se a radiografia de tórax tem suas limitações para a distinção de processos virais de bacterianos, elas são ainda maiores para o diagnóstico etiológico presuntivo do tipo de germe envolvido nas últimas. De fato, é o diagnóstico de certeza que deve ser buscado Quais são as alterações observáveis nos exames laboratoriais inespecíficos? Apesar dos seus limitados valores, exames subsidiários inespecíficos devem ser solicitados simultaneamente à radiografia de tórax. Entre eles estão o hemograma e a dosagem da proteína C-reativa, cujos resultados, analisados conjuntamente com as alterações clínicas e radiológicas, permitem elevar a sensibilidade e a especificidade para 70% a 80% na diferenciação de processos virais de bacterianos, o que representa uma margem de erro aceitável (20% a 30%) numa doença de diagnóstico etiológico difícil. No leucograma, os parâmetros sugestivos de etiologia bacteriana são os seguintes: além do desvio à esquerda, o número total de leucócitos, de polimorfonucleares e de formas jovens devem ser iguais ou superiores a /mm 3, /mm 3 e 500/mm 3, respectivamente. Outros elementos do hemograma estão associados às pneumonias bacterianas, tais como, a presença de anemia normocítica e normocrômica que denote hemólise secundária a processo infeccioso, trombocitose e velocidade de hemossedimentação (VHS) superior a 20 mm na primeira hora. Inversamente, nos processos virais, a contagem global de leucócitos tende a normalidade ou está

7 pouco alterada, podendo inclusive ocorrer leucopenia discreta, e predomina a linfocitose. Neutrofilias relativas também podem ser observadas. Afora sua contribuição diagnóstica, o hemograma parece ter valor prognóstico, uma vez que a presença de leucopenia é fator de desfecho desfavorável ou de maior gravidade da doença, sobretudo em paciente que a despeito de pneumonia bacteriana não se apresente febril no momento do diagnóstico. Como nas pneumonias virais, o leucograma é geralmente normal na pneumonia por Mycoplasma pneumoniae. Quando não se pode contar com testes mais confiáveis, tais como fixação de complemento e dosagens de IgG e IgM específicas, a titulação de crioaglutininas é um teste simples cuja sensibilidade, que é mais elevada em adolescentes que em pré-escolares, pode chegar a 75%. Estes anticorpos da classe IgM são detectáveis sete a dez dias após o início da doença e desaparecem lentamente após duas semanas. Títulos iguais ou superiores a 1:64 são fortemente sugestivos e autorizam a prova terapêutica. A contribuição da dosagem da proteína C-reativa ainda esbarra na definição do ponto de corte para sua concentração sérica, havendo autores que não a incluem no painel diagnóstico. Korppi e colaboradores demonstraram que a concentração deste reagente de fase aguda situou-se entre 21,5 a 60,3 mg/l em pneumonias virais e entre 53,9 e 126,0 mg/l na pneumonia pneumocócica. No ensaio clínico realizado pelo autor deste questionário, onde foram incluídos 176 pacientes com pneumonia lobar ou segmentar presumidamente pneumocócicas, 80% deles apresentaram pelo menos uma das alterações seguintes, a saber, contagem global de leucócitos igual ou superior a /mm, 3 VHS igual ou superior a 20 mm na primeira hora e proteína C-reativa positiva Quais são as vantagens e as desvantagens da solicitação rotineira de exames que visam o diagnóstico etiológico de certeza? Pelo caráter invasivo, as técnicas com elevados índices de recuperação bacteriana, como a punção aspirativa e o lavado broncoalveolar, têm aplicação apenas em protocolos de pesquisa e em pacientes selecionados. O exame mais prático e disponível no nosso meio é a hemocultura. Seu baixo rendimento (taxa de isolamento média de 10%) talvez seja uma das principais razões para não ser empregada na rotina dos serviços, nem mesmo nos de referência. Mesmo que sua contribuição seja muito reduzida para um paciente em particular, a reunião de dados oriundos de diversos pacientes fornece informações epidemiológicas vitais para a prática clínica, não apenas pela identificação bacteriana, como também para elaboração dos perfis de sensibilidade aos antimicrobianos dos germes nela isolados. Para citar um exemplo ilustrativo, a hemocultura é responsável pelos conhecimentos disponíveis sobre a resistência do Streptococcus pneumoniae à penicilina no Brasil, gerados por um estudo multicêntrico que produziu o primeiro e ainda restrito panorama sobre o tema. Sabe-se, por exemplo, que a cidade de São Paulo detém a mais elevada taxa de cepas com resistência intermediária ou plena (25,1%), ao passo que em Belo Horizonte ela é de 4,3%. A cultura de escarro não é realizada rotineiramente tanto pela dificuldade na obtenção de amostras representativas das vias aéreas inferiores na criança, da qual se consegue a expectoração voluntária após sete a oito anos de idade, como também porque os germes causadores de pneumonia habitualmente colonizam a orofaringe. O empenho dos serviços médicos e dos profissionais que neles atuam para a inclusão de métodos de diagnóstico etiológico das pneumonias não deve se ater aos processos bacterianos. Urge, igualmente, a implantação das técnicas da identificação rápida para vírus, como a imunofluorescência para o vírus respiratório sincicial e outros vírus Existem outros métodos para se estabelecer o diagnóstico de certeza? Que lugar ocupa a realização rotineira do teste de aglutinação de partículas de látex no diagnóstico etiológico das pneumonias e derrames pleurais? O teste de aglutinação de partículas de látex é um recurso muito adequado a países como o Brasil. Baseia-se numa reação de aglutinação simples entre os anticorpos que compõem o kit e os antígenos capsulares. Os produtos comerciais disponíveis contêm antisoros anti-pneumococo (tipo omniserum), anti-hemófilo tipo b e anti-s. aureus. Além de não necessitar de pessoal especializado, proporciona resultados em 30 minutos e tem a grande vantagem de não sofrer

8 influência do uso de antibióticos se estes tiverem sido utilizados em até cinco a sete dias antes da realização do exame. O autor deste questionário tem constatado a utilidade clínica do método desde a sua introdução, no início dos anos 90, no Laboratório Central da Fundação Ezequiel Dias em Belo Horizonte. Os resultados obtidos até 1997 em 102 amostras de líquido pleural revelaram a presença de antígenos capsulares de pneumococos em 24 espécimes e de H. influenzae tipo b em 14 ocasiões. Em meados do ano de 2000, o número de amostras examinadas elevou-se para 295 e entre estas, o S. pneumoniae foi identificado 57 vezes e o H. influenzae tipo b 19 vezes, o que significou o dobro do rendimento proporcionado pela cultura (Benfica MGA, comunicação pessoal). Por outro lado é indispensável enfatizar que o S. aureus não foi isolado em nenhuma das semeaduras. A realização quase rotineira deste exame nos casos de derrame pleural parapneumônico e empiema internados no Serviço de Pediatria do Hospital das Clínicas da UFMG tem revelado a preponderância do S. pneumoniae sobre o S. aureus e o H. influenzae tipo b, mesmo em quadros clínico-radiológicos que se supunha tradicionalmente como de etiologia estafilocócica. Entre esses, figuraram derrames extensos e imagens de rarefações parenquimatosas. Ademais, nos casos de acometimento parenquimatoso exclusivo, a realização deste procedimento em amostras de urina concentrada pode alcançar sensibilidade e especificidade de 76,6% e 90,1%, respectivamente Quais são as indicações da ultra-sonografia? É particularmente indicada para avaliação do acometimento pleural, fornecendo informações sobre a presença ou não de derrame, seu volume, localização, densidade da coleção e presença de debris ou septações E qual o papel da tomografia computadorizada do tórax? Em casos selecionados, é justificada sua solicitação para o estudo mais detalhado dos campos pleuro-pulmonares, na suspeita de complicações, permitindo a localização e caracterização mais precisa das lesões, possibilitando avaliação da caixa torácica e das estruturas mediastinais Quais as implicações da emergência de pneumococos resistentes à penicilina no tratamento das pneumonias na infância e adolescência? Com a emergência de cepas de S. pneumoniae resistentes à penicilina G e sendo ele o principal causador dos quadros bacterianos, torna-se indispensável tecer alguns comentários neste sentido, muito especialmente a partir de estudos nacionais. Tomando-se como referência concentrações inibitórias mínimas de penicilina iguais ou menores que 0,06 µg/ml, entre 0,12 e 1,0 µg/ml e iguais ou maiores que 2,0 µg/ml para classificar, respectivamente, cepas susceptνveis, de sensibilidade intermediária e de resistência plena, dos 360 isolados brasileiros analisados por Brandileone e colaboradores entre , 78,6%, 20% e 1,4% foram enquadrados, nesta ordem, em cada uma das três categorias. Das 46 cepas oriundas de Belo Horizonte (12,8% do total), 95% eram susceptíveis e 5% tidas como de resistência intermediária. Esses autores verificaram que as cepas de sensibilidade intermediária e de resistência plena à penicilina G foram resistentes também à sulfa-trimetoprim e sensíveis à eritromicina, à vancomicina e ao cloranfenicol e a prescrição de uma dessas duas últimas drogas por via endovenosa,constitui então o tratamento de escolha na suspeita de pneumonias causadas por bactérias resistentes. Há indícios de que este perfil de resistência esteja se modificando, pois no período , a proporção de cepas resistentes encontradas pelo método de difusão em disco de oxacilina (que guarda uma correspondência de 90% com a concentração inibitória mínima), cresceu de 12,3% para 18,8% (Bedran MBM, Camargos PAMC, dados ainda não publicados). Na atualidade, cerca de 80% dos pneumococos em Minas Gerais devem ser susceptíveis à penicilina G; os 20% restantes constituindo cepas de susceptibilidade intermediária ou resistência plena, categorias que a difusão em disco não consegue discriminar. Idealmente as cepas isoladas em um dado serviço devem ser submetidas ao método que determina a concentração inibitória mínima e, alternativamente, ao E-teste, método relativamente simples e factível em laboratórios de médio porte.

9 Embora aparentemente preocupantes e por isso mesmo exigindo vigilância epidemiológica contínua a partir dos resultados obtidos em hemoculturas, essas informações nos remetem ao recente artigo de Heffelfinger e colaboradores. Reconhecendo que os níveis de sensibilidade citados anteriormente se aplicam ao tratamento das otites e meningites, os autores propuseram uma nova classificação para a susceptibilidade destes germes que deve ser adotada no tratamento de pneumonias pneumocócicas. Partindo do clássico pressuposto de que as concentrações de penicilina G no ambiente alveolar praticamente correspondem aos níveis séricos, eles sugerem que cepas sensíveis, de intermediária susceptibilidade e de resistência plena recebam esta classificação se a concentração inibitória mínima equivaler a 1 µg/ml ou menos, até 2 µg/ml e mais que 4 µg/ml, respectivamente. Disso decorre entγo que, na prática clínica, pneumonias causadas por pneumococos de sensibilidade intermediária devam ser tratadas com doses de penicilina G ou beta-lactâmicos recomendadas para o tratamento de cepas sensíveis Que medidas terapêuticas de caráter geral devem ser tomadas? A criança deve ser mantida em ambiente tranqüilo. A hidratação adequada e a correção dos distúrbios hidro-eletrolíticos são muito importantes, podendo ser feitas por via oral, sempre que possível, ou parenteral, de acordo com a necessidade. A administração de oxigênio está indicada em todos os casos em que houver hipoxemia, sob a forma de cateter nasal, máscara facial ou Hood. O cateter nasal é bem tolerado com fluxos de até 3 litros/min, podendo ser utilizado sem umidificador. As máscaras também são bem toleradas, devendo ser evitadas em pacientes com vômitos, pelo risco de aspiração. O uso de antimicrobianos deve ser baseado no perfil etioepidemiológico, na apresentação clínicoradiológica e nos exames laboratoriais específicos e inespecíficos, a fim de se evitar a antibioticoterapia indiscriminada. O uso judicioso desses medicamentos é essencial para reduzir a indução de resistência bacteriana, como, por exemplo, o surgimento de pneumococos resistente à penicilina G As pneumonias devem ser tratadas em regime ambulatorial ou hospitalar? A maioria das crianças deve ser tratada em regime ambulatorial. Internação é recomendada em lactentes menores de seis meses, na presença de dificuldade respiratória intensa, toxemia, doenças associadas (cardiopatias e imunodeficiências, por exemplo), ausência de resposta ao tratamento ambulatorial, desidratação importante, desnutrição grave, dificuldade ou impossibilidade do tratamento e controle ambulatoriais, hipoxemia, presença de complicações, a saber, derrame pleural, pneumotórax e cavitações. A primeira etapa do tratamento consiste na distinção entre processos virais e bacterianos, ou, em outras palavras, decidir-se pela prescrição ou não de antimicrobianos. A escolha da terapia inicial é baseada em vários fatores, como a idade do paciente, a apresentação clínica e radiológica, a gravidade e o perfil local ou regional de resistência bacteriana Considerando que, entre outros fatores já mencionados, a faixa etária constitui-se numa das balizas para o tratamento, qual seria a conduta terapêutica nos primeiros três meses de vida? O tratamento deve ser similar ao da sepse neonatal. A antibioticoterapia inicial deve incluir penicilina (ou ampicilina) e um aminoglicosídeo (amicacina ou gentamicina) ou cefalosporina de terceira geração. Nas pneumonias que ocorrem após o terceiro dia de vida, a penicilina deve ser substituida pela oxacilina. A terapia inicial deve ser reavaliada de acordo com os resultados da hemocultura. A duração do tratamento depende do agente causal. Pneumonia por germe Gramnegativo ou estreptococos do grupo B deve ser tratada por dez a 14 dias, se for causada por S. aureus requer três a seis semanas de tratamento. Nos casos que sugerem germe atípico (início após 15 dias de vida, estado geral preservado, ausência de febre, padrão radiológico intersticial), deve-se utilizar eritromicina, também por dez dias.

10 22 - E a conduta para lactentes maiores e pré-escolares? Diante de uma criança com quadro clínico e radiológico sugestivos de pneumonia bacteriana não complicada, ou seja, sem comprometimento pleural, pneumatoceles, a escolha inicial do antibiótico deve ser a penicilina, uma vez que o pneumococo é o patógeno mais freqüente em todas as faixas etárias, exceto no recém-nascido. A opção deverá ser feita pela penicilina procaína, ou cristalina, de acordo com a gravidade. Se for feita a opção pela via oral, a amoxicilina proporciona boa cobertura para o S. pneumoniae e para o H. influenzae sensível. Espera-se uma rápida melhora da criança, com o desaparecimento da febre até o terceiro dia. Neste caso o antibiótico deve ser mantido por sete dias, ou, segundo alguns autores, por mais três dias após o desaparecimento da febre. Caso a criança não melhore após o tratamento inicial, ela deve ser submetida à reavaliação clínica, radiológica e hematológica. Quando a criança mantiver o estado geral preservado e não houver piora radiológica importante, deve-se pensar em germe não sensível à penicilina, como o H.influenzae produtor de beta-lactamase, e o antibiótico deve ser substituído pela associação amoxicilina-ácido clavulânico ou pela cefuroxima. Se houver piora do estado geral, a criança deverá ser internada. Na presença de cavitações e/ou derrame pleural, caso não seja possível definir a etiologia, é conveniente a associação oxacilina e cloranfenicol ou oxacilina e ceftriaxona. Nesses casos, a antibioticoterapia venosa (oxacilina) deverá ser mantida por pelo menos cinco dias após a normalização da temperatura e ser complementada com antibiótico oral (cefalosporina de primeira geração) até completar um mínimo de 21 dias. O cloranfenicol deverá ser mantido por dez dias. Se a opção tiver sido pela associação com ceftriaxona, deve-se mantê-la por dez a 14 dias. A vancomicina não deve ser usada empiricamente para o tratamento de pneumonia bacteriana, a menos que haja forte suspeita de que o agente etiológico seja o pneumococo com resistência plena à penicilina e que seja um paciente de alto risco, como por exemplo, nos casos de anemia falciforme evoluindo com derrame pleural e choque. Contudo, se a criança não estiver melhorando com o tratamento usual e outras causas de pneumonia tiverem sido descartadas (tuberculose e fungos), pode estar indicada a adição deste antimicrobiano Como deve ser planejado o tratamento de escolares e adolescentes? Nos casos sugestivos de etiologia pneumocócica (febre alta, dor torácica, pneumonia lobar), deve ser instituída a penicilina procaína ou benzatina, esta em dose única de unidades. Quando o estado geral estiver pouco comprometido, febre baixa, hemograma dentro da normalidade, padrão radiológico intersticial ou misto, deve-se optar pela eritromicina ou claritomicina, por dez a 14 dias, devido à possibilidade de Mycoplasma pneumoniae ou Chlamydia pneumoniae De forma esquemática, como então se configuraria uma proposta de padronização terapêutica para as pneumonias da infância e adolescência? A proposta terapêutica que se segue constitui um roteiro geral e, evidentemente, não exclui o juízo e o discernimento do clínico em situações individuais que a ele escapam.

11 25 - Quando estaria indicado o controle radiológico? Na avaliação da evolução clínica e para o controle de cura, o exame físico é suficiente na imensa maioria dos casos. Radiografias de tórax serão solicitadas apenas em casos selecionados, tais como, na suspeita de diagnóstico presuntivo equivocado, nos casos arrastados, nas imagens sugestivas de malformações congênitas e nas pneumonias recorrentes, especialmente quando ocorrem sempre numa mesma região pulmonar. A resolução das alterações radiológicas pode ser lenta, sobretudo nas pneumonias estafilocócicas, às vezes no decurso de meses até a completa normalização. Os controles radiológicos são praticamente desnecessários mas estão indicados quando houver piora do quadro clínico, para avaliar a possibilidade de complicações, tais como, derrame pleural e cavitação. Nas pneumonias não complicadas, pode-se fazer uma radiografia de controle no final de um mês, a partir do início do tratamento. Nos casos que ocorreram complicações, podem ser necessárias radiografias mais tardias, após dois a três meses Como abordar o derrame pleural? A toracocentese está indicada sempre que houver líquido em quantidade suficiente, para diferenciar o derrame parapneumônico complicado do não complicado. Se houver dúvidas se a quantidade é suficiente ou não, uma maneira simples de definir é radiografar a criança em decúbito lateral com raios horizontais. Se a coluna líquida obtida for maior que 10 mm, está indicada a toracocentese.

12 Uma vez realizada a toracocentese, se o aspecto macroscópico do fluido for compatível com empiema, está indicada a drenagem imediata do tórax. Nos casos em que o líquido for claro, fluido, ele deve ser encaminhado para exames: gram, cultura, látex e provas bioquímicas (ph e dosagem de proteínas, glicose e desidrogenase lática láctica DHL), não estando indicada a colocação do dreno. Nos casos duvidosos, na presença de loculações (bem visualizadas ao ultra-som), quando o ph for menor que 7.10, a glicose menor que 40 mg/dl ou a DHL acima de 1000 u/dl, indica-se a realização da drenagem. Quando o ph estiver entre 7,1 e 7,3, a conduta deve ser conservadora e a punção repetida 24 horas após, sendo realizada a drenagem se houver queda do ph ou aumento da DHL. Nos casos em que não ocorre melhora significativa sete a dez dias após a instituição do tratamento adequado (drenagem e antibioticoterapia), com persistência da febre, dificuldade respiratória, leucocitose, toxemia, deve ser realizada a tomografia computadorizada ou a ultra-sonografia. Se houver presença de membranas extensas, com múltiplas loculações, colapso pulmonar, está indicado o debridamento cirúrgico. Este debridamento, quando realizado por profissionais habilitados, permite rápida recuperação da criança, diminuindo as complicações e o tempo de internação Qual o papel da toracoscopia videoassistida na abordagem cirúrgica dos derrames pleurais? Desde meados dos anos 90 este procedimento vem ocupando lugar de destaque no manejo destas afecções, que com relativa freqüência complicam as pneumonias comunitárias. Os estudos mostram eficácia em torno de 71% a 100%, baixos índices de complicações e tempo de permanência do dreno após a cirurgia em torno de 2,8 a 7,5 dias. De acordo com os diferentes autores, as principais indicações da videotoracoscopia são presença de derrame com loculações e a persistência dos sintomas a despeito da drenagem torácica. No entanto, a época exata de sua realização em relação ao tempo de drenagem torácica ainda não está definida. Alguns autores sugerem a realização após três dias de persistência do derrame com drenagem torácica, enquanto outros sugerem cinco a sete dias (quadro a seguir). Videotoracoscopia (VT) no tratamento de derrames pleurais em crianças e adolescentes Autor/Ano n Estágio do Dreno pós- Eficácia derrame* VT (dias) (%) Complicações Stovroff, Todos ausentes 7 Klena, II NR 71 NR 6 a 9 Merry, I e II 2,8 100 ausentes 6,1 Grewal 23, II 3,2 96 Fraga, II e III 7,5 71 hemorragia (1 caso) derrame recorrente (2 casos) Internação pós-vt (dias) Rescorla, II e III 5,8 88 fístula (1 caso) NR Doski, I e II NR 85 derrame recorrente(1) 6 Gandhi, II NR 100 hemorragia (1 caso) NR Subramaniam, II e III 2,7 100 ausentes 4,6 *Estágios: I, exsudativo; II, fibrinopurulento; III, organizativo; NR=não relatado; usou mediastinoscópio 28 - A presença de abscesso pulmonar tem implicações especiais? O S. aureus é o agente etiológico mais freqüente do abscesso pulmonar, seguido por Gramnegativos e anaeróbios. Os abscessos geralmente ocorrem como complicação de aspiração de conteúdo gástrico ou de corpo estranho, ou de processos infecciosos pulmonares. O tratamento é 4,9 21,7

13 essencialmente clínico, com antibioticoterapia prolongada (três a seis semanas), visando sobretudo o S. aureus. Se houver suspeita de germe anaeróbio, deve ser instituída a penicilina, ou clindamicina ou cloranfenicol. A melhora clínica ocorre em torno do décimo dia de tratamento e a resolução radiológica pode levar até seis meses Qual a eficácia da vacina anti-haemophilus influenzae tipo b na profilaxia das pneumonias comunitárias? A vacina anti-haemophilus influenzae tipo b tem eficácia comprovada para doença invasiva mas, ao contrário da meningite causada por este microorganismo, seu impacto na redução de casos de pneumonia é limitado. Sabe-se que hemófilos não-tipáveis também estão envolvidos nos processos pneumônicos e provavelmente responsáveis por maior proporção de casos nos países em via de desenvolvimento. Estudo de caso-controle recente realizado em Goiânia (GO), revelou efetividade de 31% em crianças menores de dois anos de idade Qual a eficácia da vacina anti-pneumocócica na profilaxia das pneumonias comunitárias? A vacina comercialmente disponível é ineficaz ou não proporciona resposta imune desejável em menores de cinco anos. Já a vacina conjugada composta por sorotipos selecionados de anti-s. pneumoniae está sendo analisada em ensaios clínicos que se encontram em andamento. Resultados preliminares de um deles, no qual foi aplicada a vacina heptavalente, mostraram eficácia de 94%. Até que surjam novos estudos para comprovar os dados que se seguem, sabe-se que no Brasil a vacina deve conter um número próximo dos dez sorotipos (1, 5, 6A, 6B, 9V, 14, 19F, 19A, 23F, 4 e 18C) que representam 82,8% daqueles identificados no estudo de Brandileone e colaboradores. À exceção dos sorotipos 9V e 18C, a vacina assim formulada conterá os oito sorotipos responsáveis pela maioria das doenças pneumocócicas invasivas da criança e adolescência tanto em escala mundial como particularmente no subcontinente latino-americano Leitura recomendada Adler-Shohet F, Lieberman JM. Bacterial pneumonia in children. Sem. Pediat. Infect. Dis. 1998;9: Andrade CR, Camargos PAM. Videotoracoscopia na abordagem dos derrames parapneumônicos e empiemas em pediatria. Ver. Med. Minas Gerais 2002;12: Brandileone MCC, Vieira VSD, Casagrande ST et al. Prevalence of serotypes and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae strains isolated from brazilian children with invasive infections. Microbial. Drug Resistance 1997;3: Camargos PAM, Guimarães MDC, Drumond EF. Mortalidade por pneumonia em crianças menores de cinco anos de idade em localidade do Estado de Minas Gerais (Brasil), Ver. Saúde Públ., São Paulo, 1989;23: Camargos PAM, Guimarães MDC, Ferreira CS. Benzathine penicillin for unilateral lobar or segmental infiltrates presumptively caused by Streptococcus pneumoniae in children 2-12 years old. J. Trop. Ped. 1997;43: Camargos PAM, Ferreira CS. On round pneumonia in children. Pediatr Pulmonol 1995;20: Camargos P, Nunes A, Campos M. Urine latex particle agglutination test for diagnosing Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae type b pneumonia in children: preliminary results. Eur Respir J 2002; 20(Suppl 38):191s. Camargos PAM, Ferreira CS. On round pneumonia in children. Pediatr Pulmonol 1995;20: Correa AG. Diagnostic approach to pneumonia in children. Sem. Respir. Infect. 1996;11: Correa AG, Starke JR. Bacterial pneumonias. In: Chernig and Boat Kendig s. Disorders of the Respiratory Tract in Children. W.B.Saunders Company,1998, pp Costa MSN. Efetividade da vacina conjugada contra o Haemophilus influenzae b nas pneumonias. Dissertação (Mestrado), Programa de Pós-graduação em Pediatria, Universidade Federal de Minas Gerais, Ejzenberg B, Fernandes VO, Rodrigues Neto AJR et al. Pesquisa da etiologia bacteriana em 102 crianças internadas com o diagnóstico de pneumonia aguda. Pediatria 1986:8:

14 Fontes MJF, Camargos PAM, Ferreira CS. The sooner the treatment, the sooner the radiological clearing: is that true? Int. Pediatr. 2001;16: Grisi SJEF. Pneumonias bacterianas agudas. In: Rosov T. Doenças pulmonares em pediatria. São Paulo:Atheneu, 1999, pp Grisi SJEF. Pneumonias bacterianas agudas. In: ROSOV,T. Doenças pulmonares em pediatria. São Paulo:Ed. Atheneu,1999, pp Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH et al. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. Arch. Intern. Med. 2000;160: Heiskanen-Kosma T, Korppi M, Jokinen C et al. Etiology of childhood pneumonia: serologic results of a prospective, population-based study. Pediatr. Infect. Dis. J. 1998;17: Jadavi T, Law B, Lebel MH et al. A practical guide for the diagnosis and treatment of pediatric pneumonia. CMAJ 1997;156(suppl):S Khamapirad T, Glezen WP. Clinical and radiographic assessment of acute lower respiratory tract disease in infants and children. Semin Respir Infect 1987;2: Klein J, Barnett ED. Neonatal Pneumonia. Sem. Pediat. Infect. Dis. 1988;9: Korppi M, Heiskanen-Kosma T, Leinonen M. White blood cells, C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in pneumococcal pneumonia in children. Eur Respir J 1997;10: McIntosh K. Community-acquired pneumonia in children. N. Engl. J. Med. 2002;346: Shinefield HR, Black S. Efficacy of pneumococcal conjugate vaccine in large scale field trials. Pediatr. Infect. Dis. J. 2000;19: Straus WL, Qazi AS, Kundi Z et al. Antimicrobial resistance and clinical effectiveness of cotrimoxazole versus amoxycillin for pneumonia among children in Pakistan: randomised controlled trial. Lancet 1998;352:270-4.

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