RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Dymista 137 microgramas / 50 microgramas por aplicação Suspensão para pulverização nasal

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Dymista 137 microgramas / 50 microgramas por aplicação Suspensão para pulverização nasal 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada g de suspensão contém 1000 microgramas de cloridrato de azelastina e 365 microgramas de propionato de fluticasona. Uma aplicação (0,14g) liberta 137 microgramas de cloridrato de azelastina (= 125 microgramas de azelastina) e 50 microgramas de propionato de fluticasona. Excipientes com efeito conhecido: Uma aplicação (0,14g) liberta 0,014mg de cloreto de benzalcónio. Lista completa de excipientes: ver secção FORMA FARMACÊUTICA Suspensão para pulverização nasal Suspensão branca, homogénea. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Alívio dos sintomas da rinite alérgica sazonal e perene moderada a grave se a monoterapia com o antihistamínico ou com o glucocorticóide intranasal isolado não for considerada suficiente. 4.2 Posologia e modo de administração Posologia Para um benefício terapêutico completo é essencial a utilização regular. Deve evitar-se o contacto com os olhos. Adultos e adolescentes (idade igual ou superior a 12 anos) Uma aplicação em cada narina duas vezes ao dia (de manhã e à noite) Crianças com idade inferior a 12 anos

2 Dymista não é recomendado para crianças com menos de 12 anos, porque não foi estabelecida a segurança e eficácia neste grupo etário. Idosos Não é necessário ajuste da dose nesta população. Compromisso renal e hepático Não existem dados em doentes com compromisso renal e hepático. Duração do tratamento Dymista é adequado para utilização a longo prazo. A duração do tratamento deve corresponder ao período de exposição alérgica. Modo de administração Dymista destina-se apenas a uso nasal. Instruções de utilização Preparação do spray: O frasco deve ser agitado suavemente antes de utilizar durante 5 segundos, inclinando para baixo e para cima e seguidamente remover a tampa protetora. Antes da primeira utilização Dymista deve ser accionado pressionando para baixo e libertando a bomba 6 vezes. Se Dymista não for utilizado por mais de 7 dias deve ser accionar uma vez pressionado e libertando a bomba. Utilização do Spray: Agite cuidadosamente o frasco durante 5 segundos, inclinando para cima e para baixo. Seguidamente remova a tampa protectora. Após assoar o nariz, aplicar a suspensão uma vez em cada narina mantendo a cabeça inclinada para baixo (ver figura). Após utilização, limpar a parte superior e colocar a tampa protectora. 4.3 Contraindicações

3 Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer dos excipientes mencionados na secção Advertências e precauções especiais de utilização Durante a utilização após a comercialização, foram recebidas notificações de interações clinicamente significativas em doentes que receberam propionato de fluticasona e ritonavir, o que resultou em efeitos sistémicos corticosteróides incluindo síndroma de Cushing e supressão das supra renais. Portanto, a utilização concomitante de propionato de fluticasona e ritonavir deve ser evitada, salvo se os potenciais benefícios para o doente forem superiores ao risco de efeitos adversos sistémicos aos corticosteróides (ver secção 4.5). Podem ocorrer efeitos sistémicos de corticosteróides inalados, particularmente quando prescritos em altas doses por períodos prolongados. Estes efeitos são menos prováveis de acontecer do que com corticosteróides orais e podem variar de doente para doente e conforme a preparação corticosteróide. Efeitos sistémicos potenciais podem incluir síndroma de Cushing, situações Cushingformes, supressão das supra renais, atraso no crescimento em crianças e adolescentes, cataratas, glaucoma e mais raramente, uma série de efeitos psicológicos ou comportamentais incluindo hiperactividade psicomotora, alterações do sono, ansiedade, depressão ou agressão (particularmente em crianças). Dymista sofre um metabolismo de primeira passagem, portanto a exposição sistémica ao propionato de fluticasona em doentes com doença grave no fígado pode aumentar. Isto pode provocar um aumento da frequência de reações adversas sistémicas (ver secção 4.2). Deve ter-se cuidado especial quando se tratam estes doentes. O tratamento com doses mais altas do que as recomendadas para os corticosteróides nasais pode provocar supressão das supra renais clinicamente relevante. Se houver evidência para a utilização de doses superiores às recomendadas, deve considerar-se uma cobertura adicional com corticosteróides sistémicos durante períodos de stress ou cirurgia electiva. Em geral a dose das formulações intranasais de fluticasona deve ser reduzida para a dose mais baixa com a qual é mantido o controlo eficaz dos sintomas da rinite. Doses mais altas que as recomendadas (ver secção 4.2) não foram testadas com Dymista. Tal como com todos os corticosteróides nasais, a quantidade total sistémica de corticosteróides deve ser considerada quando outras formas de tratamento corticosteróide são prescritas concomitantemente. Foi notificado em crianças tratadas com corticosteróides nasais, atrasos no crescimento com as doses aprovadas. Uma vez que o crescimento continua na adolescência, recomenda-se que o crescimento de adolescentes sujeitos a tratamentos prolongados com corticosteróides nasais seja também monitorizado regularmente. Se o crescimento for retardado, a terapêutica deve ser revista com o objectivo de reduzir a dose do

4 corticosteróide nasal se possível, para a dose mais baixa eficaz capaz de manter os sintomas controlados. É necessária uma monitorização apertada em doentes com uma alteração da visão ou com antecedentes de pressão ocular aumentada, glaucoma e/ou cataratas. Se houver qualquer razão para acreditar que a função supra-renal está comprometida, deve ter-se cuidado quando se transferem os doentes de um tratamento esteróide sistémico para o Dymista. Em doentes com tuberculose, com qualquer tipo de infeção não tratada ou que tenham sido sujeitos a uma cirurgia recente ou traumatismo no nariz ou boca, os possíveis benefícios do tratamento com Dymista devem ser ponderados frente aos possíveis riscos. Infeções nas vias nasais devem ser tratadas com antibacterianos ou antimicóticos, mas não constituem uma contraindicação específica ao tratamento com Dymista. Dymista contém cloreto de benzalcónio. Pode causar irritação na mucosa nasal e broncoespasmo. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Propionato de fluticasona Em circunstâncias normais, atingem-se concentrações baixas de fluticasona após aplicação intranasal, devido ao extenso metabolismo de primeira passagem e uma depuração sistémica alta mediada pelo citocromo P450 3A4 no intestino e no fígado. Salienta-se que interações significativas mediadas pelo propionato de fluticasona são improváveis. Um estudo de interação medicamentosa em indivíduos saudáveis mostrou que o ritonavir (um inibidor potente do P450 3A4) pode aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de propionato de fluticasona, o que resulta em concentrações séricas de cortisol muito reduzidas. Durante a utilização pós comercialização, registaram-se notificações de interações clinicamente significativas em doentes que receberam propionato de fluticasona intranasal ou inalado e ritonavir, o que provocou efeitos corticosteróides sistémicos incluindo síndroma de Cushing e supressão das supra renais. Portanto, a utilização concomitante de propionato de fluticasona e ritonavir deve ser evitada, salvo se os potenciais benefícios para o doente se sobrepuserem ao risco de efeitos sistémicos corticosteróides. Estudos mostraram que outros inibidores do citocromo P450 3A4 promoveram aumentos na exposição sistémica ao propionato de fluticasona negligenciáveis (eritromicina) e mínimos (cetoconazole), sem reduções notáveis nas concentrações séricas de cortisol. No entanto, deve ter-se especial cuidado quando se administra em simultâneo um potente

5 inibidor do citocromo P450 3A4 (ex cetoconazole), pois existe um potencial aumento da exposição sistémica ao propionato de fluticasona. Cloridrato de azelastina Não foram realizados estudos específicos de interação com o cloridrato de azelastina spray nasal. Foram realizados estudos de interação com altas doses orais. Contudo, não têm relevância para a azelastina Spray Nasal porque as doses nasais recomendadas promovem uma exposição sistémica muito mais baixa. No entanto, deve ter-se especial cuidado quando se administra cloridrato de azelastina a doentes a tomar sedativos ou medicação para o sistema nervoso central porque o efeito sedativo pode ser potenciado. O álcool pode também potenciar este efeito (ver secção 4.7). 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Fertilidade Existem apenas dados limitados sobre fertilidade (ver secção 5.3). Gravidez Não existem dados ou apenas limitados da utilização do cloridrato de azelastina e propionato de fluticasona na mulher grávida. Portanto, Dymista só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto (ver secção 5.3). Aleitamento Não se conhece se a administração nasal de cloridrato de azelastina/metabolitos ou propionato de fluticasona/metabolitos são excretados no leite materno. Dymista só deve ser administrado a uma mulher a amamentar se o potencial benefício justificar o potencial risco para os recém nascidos/lactentes (ver secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Dymista tem uma influência mínima na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Em casos isolados, pode ocorrer com Dymista fadiga, cansaço, tonturas ou fraqueza que podem ser também causados pela própria doença. Nestes casos, a capacidade de conduzir e utilizar máquinas pode estar diminuída. O álcool pode potenciar este efeito. 4.8 Efeitos indesejáveis Frequentemente, disgeusia, um sabor desagradável específico da substância, pode ser experimentado após administração (muitas vezes devido à forma de aplicação incorreta, nomeadamente a cabeça inclinada para trás durante a aplicação). As reações adversas são apresentadas abaixo por classe de sistema de órgão e frequência. As frequências são definidas da forma seguinte: Muito frequentes ( 1/10)

6 Frequentes ( 1/100 a <1/10) Pouco frequentes ( 1/1.000 a <1/100) Raros ( 1/ a <1/1000) Muito raros (<1/10.000) Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) Frequência Classe de Sistema Orgão Alterações do sistema imunológico Muito frequente Frequente Pouco frequente Raro Muito raro Hipersensibilidade incluindo reações anafilácticas, angioedema (edema da face ou língua e erupção cutânea), broncoespasmo Alterações no Sistema nervoso Alterações oculares* Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino Alterações gastrointestinais Epistaxis Cefaleias, disgeusia (sabor desagradável), cheiro desagradável Desconforto nasal (incluindo irritação nasal, picadas, prurido) espirros, secura nasal, garganta seca, irritação da garganta Boca seca Tonturas, sonolência Glaucoma, aumento da pressão intraocular, cataratas Perfuração do septo nasal**, erosão da mucosa Náuseas

7 Alterações da pele e tecido subcutâneo Alterações gerais e no local de aplicação Erupção cutânea, prurido, urticária Fadiga (cansaço, exaustão), fraqueza (ver secção 4.7) * Foram identificados um número muito pequeno de notificações espontâneas após o tratamento prolongado com propionato de fluticasona intranasal. ** Foi notificada perfuração do septo nasal após a utilização intranasal de corticosteróides. Podem ocorrer efeitos sistémicos de alguns corticosteróides nasais, particularmente em altas doses por períodos prolongados (ver secção 4.4). Foi notificado atraso no crescimento em crianças que receberam corticosteróides nasais. O atraso no crescimento pode ser possível também em adolescentes (ver secção 4.4). Em casos raros foi observada osteoporose, se glucocorticosteróides nasais foram administrados a longo prazo. 4.9 Sobredosagem Através da via de administração nasal não são de prever reações de sobredosagem. Não existem dados disponíveis sobre os efeitos de sobredosagem aguda ou crónica com propionato de fluticasona intranasal. A administração intranasal de 2 miligramas de propionato de fluticasona (10 vezes a dose diária recomendada) duas vezes ao dia durante sete dias a voluntários humanos sãos não tem efeito na função do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renais (HPA). A administração de doses superiores às recomendadas durante um longo período de tempo, pode levar a uma supressão temporária da função supra-renal. Nestes doentes, o tratamento com Dymista deve continuar numa dose suficiente para controlar os sintomas; a função supra-renal recupera em poucos dias e pode ser verificada por avaliação do cortisol plasmático. Na eventualidade duma sobredosagem após administração oral acidental de cloridrato de azelastina, são de esperar alterações no sistema nervoso central (incluindo sonolência, confusão, coma, taquicardia e hipotensão), com base nos resultados de estudos em animais.

8 O tratamento destas alterações pode ser sintomático. Dependendo da quantidade ingerida, recomenda-se lavagem gástrica. Não existe antídoto conhecido. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados em afeções otorrinolaringológicas. Produtos para aplicação nasal. Anti-histamínicos Medicamentos usados em afeções otorrinolaringológicas. Produtos para aplicação nasal. Corticosteróides Código ATC: R01AD58. Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos Dymista contém cloridrato de azelastina e propionato de fluticasona, com diferentes modos de ação que apresentam efeito sinergístico em termos de melhoria dos sintomas da rinite alérgica e rino conjuntivite. Propionato de fluticasona O propionato de fluticasona é um corticosteróide sintético trifluorinado que possui uma grande afinidade para os recetores corticosteróides e apresenta uma potente ação anti inflamatória, ex: 3 5 vezes mais potente que a dexametasona em recetores glucocorticóides humanos clonados e avaliação da expressão dos genes. Cloridrato de azelastina A azelastina, um derivado da ftalazinona é classificado como um potente composto anti alérgico de longa duração com propriedades selectivas H 1 -antagonistas, estabilização dos mastócitos e anti inflamatórias. Dados dos estudos in vivo (pré clínicos) e in vitro mostram que a azelastina inibe a síntese ou libertação dos mediadores químicos conhecidos por estarem envolvidos na fase imediata e retardada das reações alérgicas, ex: leucotrienos, histamina, fator de ativação plaquetária (PAF) e serotonina. Observa-se um alívio dos sintomas alérgicos nasais em 15 minutos após administração. Dymista Em 4 estudos clínicos realizados em adultos e adolescentes com rinite alérgica, Dymista, uma aplicação em cada narina duas vezes ao dia, melhorou significativamente os sintomas nasais (rinorreia, congestão nasal, espirros e prurido nasal) comparado com placebo, cloridrato de azelastina isolado ou propionato de fluticasona isolado. Melhorou significativamente os sintomas oculares (incluindo prurido, lacrimejo e vermelhidão dos olhos) e a qualidade de vida dos doentes relacionada com a doença (Questionário da Qualidade de Vida da Rinoconjuntivite RQLQ) nos 4 estudos. Em comparação com um Spray Nasal de propionato de fluticasona comercializado, obteve-se uma melhoria substancial dos sintomas (redução de 50% na gravidade dos sintomas) nasais significativamente mais cedo (3 dias ou mais) com Dymista. O efeito

9 superior do Dymista relativamente ao propionato de fluticasona spray nasal foi mantido conforme observado num estudo de um ano em doentes com rinite alérgica crónica persistente e rinite vasomotora não alérgica. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção Após administração intranasal de duas aplicações por narina (548mcg de cloridrato de azelastina e 200mcg de fluticasona) de Dymista, a média (± desvio padrão) da exposição do pico plasmático (C max ) foi de 194,5 ± 74,4pg/mL para a azelastina e 10,0 ± 3,9pg/mL para o propionato de fluticasona e a exposição média total (AUC) 4217 ± 2618pg/mL*h para a azelastina e 97,7 ± 43,1pg/mL*h para a fluticasona. O tempo médio para exposição do pico (t max ) duma dose simples foi de 0,5horas para a azelastina e 1,0 hora para a fluticasona. A exposição sistémica da fluticasona foi aumentada em ~50% quando se comparou Dymista com uma fluticasona spray nasal comercializada. Dymistal foi equivalente à azelastina spray nasal comercializada relativamente à exposição sistémica de azelastina. Não houve evidência de interações farmacocinéticas entre o cloridrato de azelastina e o propionato de fluticasona. Distribuição O propionato de fluticasona tem um grande volume de distribuição no estado de equilíbrio (aproximadamente 318 litros). A ligação às proteínas plasmáticas é de 91%. O volume de distribuição da azelastina é alto o que indica uma distribuição predominante nos tecidos periféricos. O nível de ligação às proteínas plasmáticas é de 80 90%. Adicionalmente, os dois fármacos têm grandes margens terapêuticas, portanto, reações de deslocamento são improváveis. Biotransformação O propionato de fluticasona é depurado rapidamente da circulação sistémica, principalmente através do metabolismo hepático num metabolito inativo de ácido carboxílico, pelo citocromo P450 enzima CYP3A4. O propionato de fluticasona ingerido é também sujeito a um extenso metabolismo de primeira passagem. A azelastina é metabolizada em N-desmetilazelastina através de várias isoenzimas CYP, principalmente CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C19. Eliminação A taxa de eliminação do propionato de fluticasona administrado por via intravenosa é linear entre microgramas e caracteriza-se por uma alta depuração plasmática (CL=1,1 l/min). As concentrações dos picos plasmáticos são reduzidas em aproximadamente 98% em 3 4 horas e apenas baixas concentrações plasmáticas foram associadas com a semivida terminal de 7,8h. A depuração renal do propionato de fluticasona é negligenciável (<0,2%) e menos de 5% como metabolito do ácido carboxílico. A principal via de eliminação é a excreção do propionato de fluticasona e seus metabolitos na bílis.

10 As semividas de eliminação plasmática após uma dose única de azelastina são aproximadamente horas para a azelastina e cerca de 45 horas para o metabolito terapeuticamente ativo N-desmetilazelastina. A excreção ocorre principalmente através das fezes. A excreção prolongada de pequenas quantidades da dose nas fezes sugere que alguma circulação extra hepática deve ocorrer. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Propionato de fluticasona Os resultados dos estudos de toxicidade em geral foram similares aos observados com outros glucocorticóides e estão associados com a atividade farmacológica exagerada. Estes resultados não são considerados relevantes para os humanos a quem se administrou as doses nasais recomendadas o que resulta numa exposição sistémica mínima. Nos testes de genotóxicidade convencionais com propionato de fluticasona não foram observados efeitos genotóxicos. Além disso, não se registou aumento na incidência de tumores relacionados com o tratamento em estudos de inalação durante dois anos em ratos e ratinhos. Em estudos animais os glucocorticoides mostraram induzir malformações incluindo fenda no palato e atraso no crescimento intra-uterino. Mais uma vez estes factos não parecem relevantes nos humanos com as doses nasais recomendadas que resultam numa exposição sistémica mínima (ver secção 5.2). Cloridrato de azelastina O cloridrato de azelastina não apresenta potencial de sensibilização na cobaia. A azelastina não demonstrou potencial genotóxico numa bateria de testes in vitro e in vivo, nem qualquer potencial carcinogénico em ratos e ratinhos. Em ratos machos e fêmeas, a azelastina em doses orais superiores a 3mg/kg/dia causou uma diminuição relacionada com a dose no índice de fertilidade. Não se observaram alterações relacionadas com a substância nos órgãos de reprodução dos machos ou fêmeas durante os estudos de toxicidade crónica, contudo, ocorreram efeitos embriotóxicos e teratogénicos em ratos, ratinhos e coelhos apenas com doses maternas tóxicas (por exemplo, foram observadas malformações do esqueleto em ratos e ratinhos com doses de 68,6mg/kg/dia). Dymista Estudos de toxicidade intranasal com doses repetidas em ratos durante um período até 90 dias e em cães durante 14 dias com Dymista não revelaram efeitos adversos em comparação com os componentes individuais. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Edetato dissódico Glicerol Celulose microcristalina

11 Carmelose sódica Polissorbato 80 Cloreto de benzalcónio Álcool feniletílico Água purificada 6.2 Incompatibilidades Não se aplica 6.3 Prazo de validade 3 anos Prazo de validade em utilização (após primeira utilização): 6 meses 6.4 Precauções especiais de conservação Não refrigerar nem congelar. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de vidro tipo I, de cor âmbar, com bomba spray, um aplicador nasal em polipropileno (aplicador) e uma tampa contendo 6,4g (pelo menos 28 aplicações) e 23g (pelo menos 120 aplicações) de suspensão. Embalagens: 1 frasco com 6,4g de suspensão em frascos de 10ml (pelo menos 28 aplicações), 1 frasco com 23g de suspensão em frascos de 25ml (pelo menos 120 aplicações). Embalagens múltiplas contendo 64g (10 frascos com 6,4g) suspensão para pulverização nasal. Embalagens múltiplas contendo 69g (3 frascos com 23g) suspensão para pulverização nasal. É possível que não sejam comercializada todas as embalagens. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais para eliminação. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO MEDA Pharma Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Cultural, Lisboa Portugal

12 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO APROVADO EM 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO