Ana Claudia Kochi Fatores Associados com a Regressão da Hipertrofia Ventricular Esquerda em Diálise e Impacto em Mortalidade Cardiovascular Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós Graduação em Fisiopatologia em Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP Universidade Estadual Paulista. Orientadora: Prof. Adj. Roberto J.S. Franco Co-Orientador: Prof. Dr. Luis Cuadrado Martin Botucatu 2014
Dedicatória
Agradecimentos Especiais
Agradecimentos
Sumário
Resumo...1 Abstract...4 1. Introdução...7 2. Objetivo...10 3. Revisão Bibliográfica...12 3.1. Causas e Conseqüências da Remodelação Cardíaca Reversa em Diálise...13 3.1.1. Anemia...14 3.1.2. Distúrbio Mineral e Ósseo da Doença Renal Crônica...15 3.1.3. Uso da Vitamina D...16 3.1.4. Sobrecarga de Volume...16 3.1.5. Freqüência e Tempo da Hemodiálise...18 3.1.6. Pressão Arterial...18 3.1.7. Bloqueio do Sistema Renina Angiotensina Aldosterona...19 3.1.7.1. Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina...20 3.1.7.2. Bloqueadores do Receptor da Angiotensina II...20 3.1.7.3. Bloqueio da Aldosterona...21 3.2. Conseqüências da Remodelação Reversa...22 3.3. Impacto na Qualidade de Vida...22 3.4. Impacto na Mortalidade...23 4. Pacientes e Métodos...25 4.1. Delineamento...26 4.2. Critérios de Inclusão e Exclusão...26 4.3. Avaliação Ecocardiográfica...27 4.4. Determinação da Pressão Arterial de Consultório...29 4.5. Medidas Antropométricas...29 4.6. Variáveis do Protocolo de Estudo...30 5. Análise Estatística...31 6. Resultados...33 7. Discussão...47 8. Conclusão...52 9. Considerações Finais...54 10. Referências Bibliográficas...56 11. Anexo...69 ii
Legenda das Tabelas e Figuras
Tabela 1: Tabela 2: Tabela 3: Tabela 4: Tabela 5: Tabela 6: Tabela 7: Tabela 8: Tabela 9: Figura 1: Variáveis clínicas dos pacientes analisados divididos em dois grupos no momento inicial e no momento final. 36 Variáveis ecocardiográficas (monodimensional) dos pacientes analisados divididos em dois grupos no momento inicial e no momento... 37 Variáveis ecocardiográficas (Doppler) dos pacientes analisados divididos em dois grupos no momento inicial e no momento final.. 38 Variáveis laboratoriais dos pacientes analisados divididos em dois grupos no momento inicial e no momento final... 39 Associação da evolução do PTH com o comportamento da massa ventricular esquerda... 40 Associação ajustada por regressão logística de diferentes fatores de risco à reversão da Hipertrofia ventricular esquerda.. 41 Variáveis pressóricas e ganho interdialítico dos pacientes analisados divididos em dois grupos no momento inicial e no momento final... 42 Medicações em uso dos pacientes analisados divididos em dois grupos no momento inicial e no momento final. 43 Regressão de Cox adotando procedimento de exclusão progressiva e automática de variáveis ao nível de p=0,05, mostrando efeitos independentes do hormônio da paratireóide e da regressão da massa ventricular... 44 Curva ROC mostrando poder discriminativo do PTH com relação à remodelação reversa do ventrículo esquerdo. 45 Figura 2: Sobrevida em 6 anos nos dois grupos, de causa cardiovascular... 46 iv
Abreviações
A Pico de Velocidade de Enchimento Ventricular na Sístole Atrial AAS Ácido Acetil Salicílico AD Átrio Direito AE Parede do Átrio Esquerdo Ao Raiz da Aorta ASC Área de Superfície Corpórea Bloq.Ca Bloqueador de Canal de Cálcio BRA Bloqueadores de Receptor de Angiotensina II DC Débito Cardíaco DDVE Diâmetro Diastólico Final do Ventrículo Esquerdo DELTA Fração de Encurtamento do Ventrículo Esquerdo DRC Doença Renal Crônica DSVE Diâmetro Sistólico do Ventrículo Esquerdo E Pico de Velocidade de Enchimento Ventricular Precoce E/A Quociente de divisão E e A ECO Ecocardiograma EPO Eritropoetina ERVE Espessura Relativa do Ventrículo Esquerdo GID Ganho Interdialítico H Altura HAS Hipertensão Arterial Sistêmica HVE Hipertrofia Ventricular Esquerda IAM Infarto Agudo do Miocárdio IC Índice Cardíaco IC Intervalo de Confiança ICC Insuficiência Cardíaca Congestiva IECA Inibidores de Enzima Conversora de Angiotensina IMA Índice de Massa Ventricular Esquerda Indexada pela Altura elevada a 2,7 IMC Índice da Massa Corpórea IMVE Índice de Massa Ventricular Esquerda Kt/V índice de Eficiência de Hemodiálise por Intermédio da Fórmula de Daugirdas 91 MAPA Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial MVE Massa Ventricular Esquerda PA Pressão Arterial PAD Pressão Arterial Diastólica PAS - Pressão Arterial Sistólica vi
PHO Fósforo PP Pressão de Pulso PPD Parede Posterior do Ventrículo Esquerdo em Diástole PTH Paratormônio RC Razão de Chance ROC Receiving Operator Characteristic SIV Septo Interventricular SIVD Septo Interventricular em Diástole SRAA Sistema Renina Angiotensina Aldosterona TDE Tempo de Desaceleração do Enchimento Ventricular Precoce TEJ Tempo de Ejeção Ventricular na Válvula Aórtica TGF Taxa de Filtração Glomerular TRIV Tempo de Relaxamento Ventricular Isovolumétrico VE Ventrículo Esquerdo VED Ventrículo Esquerdo Diastólico VES Ventrículo Esquerdo Sistólico vii
Resumo
2
3
Abstract
5
6
1. Introdução
8
9
2. Objetivo
11
3. Revisão Bibliográfica
3.1 Causas e Consequências da Remodelação Cardíaca Reversa em diálise 13
3.1.1 Anemia 14
3.1.2 Distúrbio Mineral e Ósseo da Doença Renal Crônica 15
3.1.3 Uso da Vitamina D 3.1.4 Sobrecarga de Volume 16
17
3.1.5 Freqüência e Tempo da Hemodiálise 3.1.6 Pressão Arterial 18
3.1.7 Bloqueio do Sistema Renina Angiotensina Aldosterona 19
3.1.7.1 Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina 3.1.7.2 Bloqueadores do Receptor da Angiotensina II 20
3.1.7.3 Bloqueio da Aldosterona 21
3.2 Conseqüências da Remodelação Reversa 3.3 Impacto na Qualidade de Vida 22
3.4 Impacto na Mortalidade 23
24
4. Pacientes e Métodos
4.1 Delineamento 4.2 Critérios de Inclusão e Exclusão 26
4.3 Avaliação Ecocardiográfica 27
28
4.4 Determinação da Pressão Arterial de Consultório 4.5 Medidas Antropométricas 29
4.6 Variáveis do Protocolo de Estudo: 30
5. Análise Estatística
32
6. Resultados
34
35
Tabela 1 GRUPO 1 (n=37) GRUPO 2 (n=40) MOMENTO INICIAL Sexo masculino (%) 57 55 Idade (anos) 53 ±12,9 55±14,1 0,48 Altura (cm) 162 ±8,6 160 ±9,3 0,34 Peso (kg) 62 ±13,5 61±12,4 0,75 Volume (L) 40 ±10,7 39 ±9,8 0,82 IMC (kg/cm 2 ) 23 ±3,9 24 ±4,4 0,69 ASC (m 2 ) 1,6±0,20 1,6±0,18 0,55 Duração sessão (horas) 4±0,4 4±0,3 0,91 MOMENTO FINAL Peso (kg) 64 ±14,3 62 ±12,8 0,53 Volume (L) 40 ±10,5 39±9,9 0,74 IMC (kg/cm 2 ) 24 ±4,5 24±4,8 0,98 ASC (m 2 ) 1,7 ±0,20 1,6±0,18 0,51 Duração da sessão (horas) 4±0,5 4±0,4 0,77 IMC: ìndice de massa corpórea 88 ; ASC: área de superfície corpórea 89 ; Volume: água corporal total estimado segundo fórmula de Watson 90 ; grupo 1: pacientes que apresentaram aumento ou manutenção da massa cardíaca; grupo 2: pacientes que apresentaram redução da massa cardíaca. p 36
Tabela 2 GRUPO 1 (n=37) MOMENTO INICIAL GRUPO 2 (n=40) VED (mm) 48±4,9 53±6,41 0,002 VES (mm) 31±6,1 33±6,82 0,145 DELTA 0,37±0,076 0,38±0,063 0,48 PPD (mm) 10,8±1,73 12,2±2,15 0,003 SIVD (mm) 11,1±1,82 12,7±2,32 0,002 ERVE 0,46±0,087 0,48±0,099 0,32 MVE (g) 247,4±67,12 342,4±114,22 0,00004 IMVE (g/m 2 ) 151,8±40,29 208,1±71,17 0,00009 IMA (g/m 2,7 ) 66,9±17,73 95,5±30,90 0,000006 AE (mm) 41±7,0 45±7,1 0,0067 AO (mm) 32±3,3 33±4,0 0,61 AE/AO 1,27±0,249 1,40±0,298 0,037 MOMENTO FINAL VED (mm) 49±6,1 47±5,8 0,14 VES (mm) 30±6,3 29±5,9 0,25 DELTA 0,39±0,066 0,39±0,059 0,64 PPD (mm) 11,7±1,58 11,4±1,81 0,45 SIVD (mm) 12,0±1,84 12,0±2,36 0,99 ERVE 0,49±0,099 0,51±0,111 0,55 MVE (g) 283,5±68,63 262,0±78,14 0,21 IMVE (g/m 2 ) 170,2±37,72 159,5±45,09 0,27 IMA (g/m 2,7 ) 77,8±19,40 74,2±21,25 0,43 AE (mm) 41±5,5 43±5,6 * 0,25 AO (mm) 33±3,9 33±4,3 0,78 AE/AO 1,27±0,185 1,32±0,231 0,39 VED: ventrículo esquerdo diastólico; VES: ventrículo esquerdo sistólico; DELTA: Fração de encurtamento do ventrículo esquerdo; PPD: parede posterior do ventrículo esquerdo em diástole; SIVD: septo inter-ventricular em diástole; ERVE: espessura relativa do ventrículo esquerdo; MVE: massa ventricular esquerda; IMVE: índice de massa ventricular esquerda; IMA: índice de massa ventricular esquerda indexada pela altura elevada a 2,7; AE: átrio esquerdo; AO: aorta; AE/AO: quociente da divisão do átrio esquerdo pela aorta; grupo 1: pacientes que apresentaram aumento ou manutenção da massa cardíaca; grupo 2: pacientes que apresentaram redução da massa cardíaca; * p = 0,003 vs momento inicial, p = 0,025 vs momento inicial. p 37
Tabela 3. GRUPO 1 (n=37) MOMENTO INICIAL GRUPO 2 (n=40) DC (L/min) 4,6±1,23 4,7±1,24 0,91 IC (L/min/m 2 ) 2,86±0,756 2,78±1,034 0,79 E (cm/s) 69±23,9 74±30,4 0,46 A (cm/s) 75±21,6 84±24,4 0,11 E/A 1,01±0,575 0,89±0,361 0,33 TDE (ms) 236±69,6 264±67,2 0,18 TRIV (ms) 120±26,9 123±34,4 0,76 MOMENTO FINAL DC (L/min) 5,1±1,18 4,4±1,72 0,24 IC (L/min/m 2 ) 3,19±0,698 2,69±0,905 0,11 E (cm/s) 72±29,6 64±23,0 0,24 A (cm/s) 82±15,6 80±22,1 0,59 E/A 0,89±0,362 0,86±0,413 0,76 TDE (ms) 241±59,4 244±82,0 0,88 TRIV (ms) 129±40,1 123±24,9 0,59 TEJ: tempo de ejeção ventricular na válvula aórtica; DC: débito cardíaco: IC: índice cardíaco; E: pico de velocidade de enchimento ventricular precoce; A: pico de velocidade de enchimento ventricular na sístole atrial; E/A: quociente da divisão entre E e A; TDE: tempo de desaceleração do enchimento ventricular precoce; TRIV: tempo de relaxamento ventricular isovolumétrico; grupo 1: pacientes que apresentaram aumento ou manutenção da massa cardíaca; grupo 2: pacientes que apresentaram redução da massa cardíaca. p 38
Tabela 4 GRUPO 1 (n= 37) MOMENTO INICIAL GRUPO 2 (n= 40) PTH (pg/ml)* 369 ±328 309 ±298 0,44 Βeta2microglobulina (mg/dl) 29±9,6 29±13,6 0,95 Creatinina (mg/dl) 10,4±2,82 10,2±2,75 0,82 Hematócrito (%) 32±4,8 32±4,2 0,79 Albumina (g/dl) 3,7±0,30 3,7±0,51 0,99 Cálcio corrigido (mg/dl) 9,4±0,75 9,4±1,03 0,81 Fósforo (mg/dl) 5,3±1,58 5,4±1,91 0,90 CaXPO 4 48,3±15,26 49,7±19,99 0,74 KTV 1,39±0,365 1,30±0,264 0,21 MOMENTO FINAL PTH (pg/ml)* 464 ±459 295 ±325 0,02 Βeta2microglobulina (mg/dl) 31±11,3 29±12,3 0,63 Creatinina (mg/dl) 10,8±3,07 10,8±3,04 0,99 Hematócrito (%) 33,5±4,55 33,4±4,12 0,92 Albumina (g/dl) 3,7±0,35 3,7±0,37 0,59 Cálcio corrigido (mg/dl) 9,3±0,84 9,4±0,73 0,73 Fósforo (mg/dl) 5,3±1,71 5,0±1,63 0,44 CaXPO 4 47,7±15,42 45,4±16,12 0,53 KTV 1,40±0,290 1,37±0,288 0,67 PTH: hormônio da paratireóide; CaXPO 4 :produto cálcio com o fósforo; KT/V: índice de eficiência de hemodiálise através da fórmula de Daugirdas 91. *Dados expressos em mediana (intervalo inter-quantitativo). Grupo 1: pacientes que apresentaram aumento ou manutenção da massa cardíaca; grupo 2: pacientes que apresentaram redução da massa cardíaca. p 39
Tabela 5 PTH (pg/ml) Momento IMA (g/m 2,7 ) Momento 0 1 0 1 PTH (n=23) 94±58,2 94±62,3 84±24,9 76±20,4 0,07 PTH (n=15) 137±64 371 ±152 79±27,3 74±20,2 0,45 PTH (n=11) 482±250 121±59 94±32,9 79±21,5 0,02 PTH (n=26) 608±306,9 436±471,6 77±32,7 75±21,7 0,70 Os pacientes que iniciaram o seguimento com PTH inferior à mediana foram divididos em pacientes que mantiveram o PTH inferior à mediana (PTH ) ou que apresentaram aumento deste (PTH ) e os pacientes que iniciaram o seguimento com PTH superior à mediana foram divididos em pacientes que mantiveram o PTH superior à mediana (PTH ) ou que apresentaram redução deste (PTH ). p 40
Tabela 6 p RC IC: 95.0% Inferior Superior PTH (pg/ml) 0,055 1,002 1,000 1,003 Uso de Calcitriol 0,108 2,929 0,790 10,851 Uso de AAS 0,096 0,363 0,110 1,196 Uso de IECA 0,011 0,198 0,057 0,685 PTH: Hormônio da paratireoide ao final do segmento; AAS: acido acetil salicilico; IECA: Inibidor de enzima conversora de angiotensina; RC: Razão de chance; IC: Intervalo de confiança. 41
Tabela 7 GRUPO 1 (n= 37) GRUPO 2 (n= 40) MOMENTO INICIAL FC bpm 74±9,0 70±12,0 0,38 PAS (mmhg) 143±14,2 147±17,7 0,28 PAD (mmhg) 88±7,3 88±9,9 0,99 PP (mmhg) 55±10,0 59±12,0 0,12 GID (L) 2,65±0,867 2,67±1,492 0,96 MOMENTO FINAL FC bpm 72±9,2 73±9,3 0,74 PAS (mmhg) 145±12,5 144±15,9 0,75 PAD (mmhg) 89±7,1 87±9,8 0,42 PP (mmhg) 57±9,7 57±9,9 0,80 GID (L) 3,13±1,890 2,70±1,222 0,24 PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; PP: pressão de pulso; GID: ganho interdialítico; grupo 1: pacientes que apresentaram aumento ou manutenção da massa cardíaca; grupo 2: pacientes que apresentaram redução da massa cardíaca. p 42
Tabela 8 GRUPO 1 (n= 37) GRUPO 2 (n= 40) p MOMENTO INICIAL IECA (%) 43 44 0,89 Beta-bloqueador (%) 14 25 0,26 Bloq. Ca (%) 23 36 0,22 Clonidina (%) 37 42 0,48 Minoxidil (%) 3 8 0,32 Digital (%) 0 0 1 Isossorbida (%) 6 0 0,15 Quelante PHO (%) 80 72 0,45 Estatina (%) 11 14 0,76 AAS (%) 23 22 0,95 Calcitriol (%) 43 36 0,72 Epoetina (UI/semana) 6514±3825,6 7541±4004 0,28 MOMENTO FINAL IECA (%) 23 47 0,03 Beta-bloqueador (%) 23 31 0,47 Bloq. Ca (%) 20 22 0,82 Clonidina (%) 23 33 0,33 Minoxidil (%) 8,6 5,6 0,62 Digital (%) 6 0 0,226 Isossorbida (%) 3 2,8 0,98 Quelante PHO (%) 88 75 0,14 Estatina (%) 11,4 31 0,11 AAS (%) 23 44 0,09 Calcitriol (%) 65 23 0,01 Epoetina (UI/semana) 8125±5035 8628±5472 0,70 IECA: inibidor da enzima conversora de angiotensina; Bloq. Ca: bloqueador de canal de cálcio; PHO: fósforo; AAS: ácido acetil salicílico; grupo 1: pacientes que apresentaram aumento ou manutenção da massa cardíaca; grupo 2: pacientes que apresentaram redução da massa cardíaca. 43
Tabela 9 p HR IC 95,0% Mínimo Máximo Passo 1 PTH (por pg/ml) 0,203 1,001 0,999 1,004 IECA (prescrito) 0,557 1,676 0,299 9,412 Calcitriol (prescrito) 0,228 2,726 0,534 13,913 AAS (prescrito) 0,881 1,255 0,064 24,437 AE (por mm) 0,360 1,044 0,952 1,145 IMA inicial (por g/m 2,7 ) 0,404 1,017 0,978 1,057 Grupo (2) 0,071 0,100 0,008 1,220 Passo 2 PTH (por pg/ml) 0,073 1,002 1,000 1,003 IECA (prescrito) 0,559 1,672 0,299 9,365 Calcitriol (prescrito) 0,230 2,702 0,533 13,708 AE (por mm) 0,351 1,045 0,953 1,146 IMA inicial (por g/m 2,7 ) 0,403 1,016 0,978 1,056 Grupo (2) 0,071 0,103 0,009 1,215 Passo 3 PTH (por pg/ml) 0,023 1,002 1,000 1,003 Calcitriol (prescrito) 0,174 2,949 0,620 14,030 AE (por mm) 0,393 1,038 0,953 1,131 IMA inicial (por g/m 2,7 ) 0,198 1,022 0,989 1,055 Grupo (2) 0,071 0,095 0,007 1,220 Passo 4 PTH (por pg/ml) 0,014 1,002 1,000 1,004 Calcitriol (prescrito) 0,148 3,085 0,669 14,220 IMA inicial (por g/m 2,7 ) 0,107 1,025 0,995 1,055 Grupo (2) 0,071 0,100 0,008 1,214 Passo 5 PTH (por pg/ml) 0,013 1,002 1,000 1,003 IMA inicial (por g/m 2,7 ) 0,235 1,019 0,988 1,050 Grupo (2) 0,030 0,078 0,008 0,783 Passo 6 PTH (por pg/ml) 0,017 1,002 1,000 1,003 Grupo (2) 0,047 0,117 0,014 0,968 PTH: hormônio da paratireóide; IECA: inibidores da enzima conversora da angiotensina; AAS: ácido acetil salicílico; AE: átrio esquerdo; IMA: índice de massa ventricular esquerdo. grupo 2: pacientes que apresentaram redução da massa cardíaca; HR: hazard ratio. 44
Figura 1 p=0,014; Área sob a curva: 0,661 IC (95%): 0,54-0,78 Ponto de corte: 160 pg/ml Especificidade:0,82 Sensibilidade 0,42 45
Figura 2 1,0 0,9 Grupo 2 Sobrevida acumulada 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 Grupo 1: sem regressão da HVE Grupo 2: com regressão da HVE P=0,047; RR: 0,117 IC 95%: 0,014-0,968 Grupo 1 0,3 0 20 40 60 80 100 Tempo (meses) 46
7. Discussão
48
49
50
51
8. Conclusão
53
9. Considerações Finais
55
10. Referências Bibliográficas
1 57
58
59
60
61
62
63
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65
66
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11. Anexo
70