SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DA PCL-TMC POLIURETANA PARA UTILIZAÇÃO COMO BIOMATERIAL R. C. Gomes * 1, D. Komatsu 2, A. C. Motta 2, D. V. Mistura 3, E. A. R. Duek 1,2,3 * rodrigo.gomes83@yahoo.com.br 1. Universidade Federal de São Carlos UFSCar, campus Sorocaba, Sorocaba SP 2. Pontifícia Universidade Católica PUC, Sorocaba SP 3. Universidade Estadual de Campinas UNICAMP, Campinas SP RESUMO Este trabalho objetiva a síntese de um material que possua memória de forma, elasticidade, estabilidade térmica, propriedades mecânicas adequadas e poros interconectados para ser utilizado no desenvolvimento de prótese meniscal. Desse modo, foi sintetizada uma nova poliuretana ligada quimicamente ao Trimetilenocarbonato (TMC) que é flexível, biocompatível e suscetível à biodegradação. Na primeira etapa foi produzido um pré-polímero através dos monômeros PCL-diol, TMC e catalisador Sn(Oct)2 em atmosfera de nitrogênio a 160 C. Na segunda etapa, houve a formação do grupo uretano por meio da polimerização do Hexametileno Diisocianato (HDI) com o pré-polímero sintetizado e catalisador Sn(Oct)2 em atmosfera inerte a 78 C. Os espectros de FTIR mostraram os seguintes estiramentos: 1525 cm -1 e 3200 à 3450 cm -1 relacionados à uretana, 1260 cm -1 referente ao carbonato e 1735 cm -1 referente ao éster presente no PCL. Por sua vez, os deslocamentos químicos encontrados no espectro do 1H RMN corroboram para a formação da PCL-TMC poliuretana sintetizada. Foi verificado o tripleto em δ 4,24 e o multipleto em δ 2,05 ppm referentes ao TMC, o tripleto em δ 2,30 e os multipletos centrados em δ 1,66 e δ 1,39 ppm referentes ao PCL e os singletos δ 3,15 e δ 7,25 ppm confirmando presença da uretana. Portanto os resultados sinalizam que a síntese da poliuretana obteve êxito, visando um material que apresente propriedades mais adequadas às aplicações que envolvam a utilização como menisco. Palavras chaves: PCL, TMC, Poliuretana, Biomaterial. 9205
1. INTRODUÇÃO No campo da engenharia tecidual, os biomateriais tem-se mostrado indispensáveis, de modo a possibilitar boas capacidades regenerativa e/ou reconstrutiva de órgão ou tecido. Biomateriais poliméricos biorreabsorvíveis são considerados como ótimas alternativas para o desenvolvimento de dispositivos médicos e cada vez mais tem ganhado espaço na substituição de materiais metálicos e cerâmicos. Tal sucesso se deve à sua excelente biocompatibilidade com tecidos, não toxicidade, e a não necessidade de uma segunda cirurgia para a retirada do biomaterial implantado, bem como sua baixa densidade. Ao ser utilizado como biomaterial, o polímero deve responder a duas diretrizes: apresentar propriedades mecânicas adequadas condizentes com a aplicação designada e possuir tempo de degradação adequado à aplicação. Já para se enquadrar no termo biorreabsorvível, o mesmo deve sofrer degradação no organismo e ser metabolizado após finalizada sua função e não provocar respostas inflamatórias no tecido implantado. Algumas aplicações médicas exigem materiais com elevada flexibilidade e tenacidade. Tendo em vista esta demanda, as poliuretanas se apresentam como boa opção, pois apresentam interessantes propriedades mecânicas e químicas bem como são bioestáveis e biocompatíveis. O grupo uretana é sintetizado usando um diisocianato e um diol como matéria-prima, mas essa formulação produz um material com baixa resistência mecânica, contudo utilizando um extensor de cadeia, esta propriedade pode ser mudada. A poliuretana é um material muito relevante em aplicações médicas que exigem longa duração, muito em função de sua estabilidade, entretanto, a demanda por aplicações que requerem biodegradabilidade frente a bioestabilidade vem crescendo, logo também se encontra em ascensão a necessidade de novas poliuretanas com taxa de degradação controlada. Outro polímero que também possui grande relevância da engenharia de tecidos corresponde a poli(caprolactona), pois apresenta elevadas propriedades viscoelásticas e reológicas frente à outros polímeros biorreabsorvíveis. Tais características tornam a sua manipulação mais simples, sendo possível a confecção de diversas estruturas. Mas assim como a poliuretana, a taxa de degradação deste material é lenta. Tendo em vista a limitação da baixa taxa de degradação dos materiais citados, a copolimerização de uma poli(éster)uretana poderá ser uma ótima rota para o 9206
desenvolvimento de um material com as propriedades inerentes à poliuretana, porém com uma taxa de degradação controlada. Umas das alternativas para aplicação biomédica que apresenta biodegradabilidade são os carbonatos alifáticos. O poli(trimetileno carbonato) mostra-se interessante, contudo seus baixos valores de módulo de elasticidade e baixa resistência à tração o fazem não ser bem aceito. Por outro lado sua taxa de degradação se mostra rápido quando in vivo. Sendo assim, este trabalho busca a síntese de um copolímero com boa flexibilidade e tenacidade, bem como com taxa de degradação adequada para ser aplicado como biomaterial. Ao se aliar as propriedades mecânicas da policaprolactona e poliuretana juntamente com a taxa de degradação elevada do poli(trimetileno carbonato), pretende-se desenvolver um material com melhores características para a confecção de arcabouços ou dispositivos. É importante enfatizar que a adição do poliuretano ao copolímero objetiva a criação de poros, ou seja, quando o dispositivo médico for aplicado, o poli(trimetileno carbonato) irá degradar mais rapidamente que os demais polímeros, criando poros no material, sem que haja contudo, perda de suas propriedades mecânicas e estabilidade dimensional no período inicial. A presença de poros no biomaterial implantado é muito importante, pois facilitaria a degradação do mesmo por hidrólise, em função do aumento superficial, além da microestrutura porosa contribuir para o crescimento dos tecidos que se encontram substituídos pelo implante temporário, que por sua vez é degradado e reabsorvido. Verifica-se atualmente o grande interesse da comunidade científica em desenvolver novos materiais para potenciais aplicações biomédicas. Portanto a pesquisa aqui apresentada tem como objetivo sintetizar e caracterizar o copolímero PCL-TMC/Poliuretana que apresenta potencial para ser aplicado como dispositivo médico, sobretudo na utilização como prótese de menisco, mostrando assim ser um tema atual e de grande interesse acadêmico. 2. MATERIAIS E MÉTODOS 2.1. Materiais Para a síntese do pré-polímero foi utilizado o monômero trimetileno carbonato (TMC) (Boehringer Ingelheim), 2-etilexanoato de estanho (SnOct2) (Aldrich), 9207
Policaprolactona diol (PCL-diol) (Mn 2000) (Sigma-Aldrich), clorofórmio PA (Synth) e metanol PA (Synth). Já para a síntese do PCL-TMC Poliuretana foi utilizado o monômero Hexametileno diisocianato 98,0% (Fluka), 2-etilexanoato de estanho (SnOct2) (Aldrich), 1,2-dicloroetano 99,8% (Sigma-Aldrich), clorofórmio PA (Synth) e coagulado em metanol PA (Synth). Todos os reagentes foram utilizados como recebidos. 2.2. Síntese do Pré-polímero Poli(trimetileno carbonato co Policaprolactona diol) (TMC-co-PCL-diol) A síntese ocorreu via polimerização por abertura de anel do TMC na presença de SnOct2 como catalisador. Proporção em massa de TMC e PCL-diol, 50/50. A relação molar monômero/catalisador foi de 5000 em relação ao monômero TMC. Os reagentes foram adicionados e misturados em um balão de duas bocas sob atmosfera de nitrogênio durante 3 horas a 160 ºC. A solução permaneceu em resfriamento durante 48 horas. Retirou-se o solvente e deixou-se secar em temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida, secou-se em estufa à vácuo durante 24 horas para retirar todo traço de solvente. 2.3. Síntese da PCL-TMC/Poliuretana A síntese ocorreu via polimerização em solução, utilizando-se um balão de duas bocas sob atmosfera de nitrogênio, com concentração 10% em massa, em relação ao pré-polímero. O TMC-co-PCL-diol foi dissolvido em 1,2-dicloroetano e foi adicionado ao balão juntamente com o hexametileno diisocianato cinco vezes em excesso e o catalisador e submetido a temperatura de 78 ºC por 5 horas. A poliuretana sintetizada foi purificada em clorofórmio e coagulada em metanol gelado. Deixou-se secar em temperatura ambiente por 24 horas e em vácuo durante 8 horas. 2.4. Espectroscopia de absorção na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) Para verificação dos grupos orgânicos presentes na poliuretana, foi realizado o ensaio de FTIR utilizando o equipamento Spectrum 65 (Perkin Elmer), com modo ATR. 9208
Os espectros de absorção foram analisados na faixa de 4000 a 600 cm -1, resolução de 4 cm -1 e 32 scans. 2.5. Ressonância Magnética Nuclear 1 H (RMN 1 H) Utilizando um espectrofotômetro GEMINI 300BB operando a 500 MHz para RMN 1 H foram obtidos os espectros do prepolímero e da poliuretana. Foi utilizado o clorofórmio deuterado (CDCl3) como solvente. 3. RESULTADOS E DISCUSSÕES 3.1. Síntese do Pré-polímero e do PCL-TMC/Poliuretana As estruturas químicas do Pré-polímero e da PCL-TMC/Poliuretana sintetizada se encontram respectivamente nas figuras 1 e 2. Figura 1 - Estrutura química do Pré -polímero Poli(trimetileno carbonato co Policaprolactona diol) Figura 2 - Estrutura química da PCL-TMC/Poliuretana 3.2. Caracterização por Espectroscopia de absorção na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) Analisando o espectro da estrutura do pré-polímero (Figura 3) foi possível observar o estiramento relacionado ao carbonato advindo da abertura de anel do TMC em 1246 cm -1 e também a ligação C=O do éster presente no PCL em 1735 cm -1 além do estiramento em 1160 cm -1 referente à ligação C-C-O também presente no PCL 1,2. As figuras 4 e 5 mostram o espectro da PCL-TMC/poliuretana sintetizada, onde pode-se observar aos estiramentos relacionados à função orgânica uretana, sendo um 9209
vale na região entre 3200 e 3450 cm -1 relacionados à ligação N-H (Figura 11), bem como em 1525 cm -1 relacionado à ligação C-N do referido grupo (Figura 10) 3. Figura 3 - Espectro FTIR do Pré-polímero (TMC-co-PCL-diol) Figura 4 - Espectro FTIR do PCL-TMC/Poliuretana 9210
Figura 5 - Espectro FTIR do PCL-TMC/Poliuretana ampliado na região da ligação N H 3.3. Caracterização por Ressonância Magnética Nuclear 1 H (RMN 1 H) Na figura 6 se encontra o espectro do pré-polímero TMC-co-PCL-diol. É possível verificar nas figuras 7 e 8 as regiões ampliadas e que possibilitam a verificação dos sinais que caracterizam a estrutura referente ao material sintetizado. Figura 6 - Espectro RMN de H 1 do pré-polímero sintetizado. 9211
De acordo com Kenny et al (2013) e Wagner et al (2011) os sinais que caracterizam a presença do PCL na estrutura são: δ4,08-4,18 ppm (O-CH2), δ 2,30 ppm (OCO-CH2), δ 1,66 ppm (OCOCH2-CH2) e δ 1,39 ppm (OCOCH2CH2-CH2). Já a presença do TMC, segundo Motta (2014) e Wagner et al (2011), é caracterizada pelos sinais: δ4,24 ppm (OCOO-CH2) e δ 2,05 ppm (OCOOCH2-CH2). Portanto os espectros demonstram que houve a formação do pré-polímero em questão. Figura 7 - Região ampliada do espectro RMN de H 1 do pré-polímero sintetizado. Figura 8 - Região ampliada do espectro RMN de H 1 do pré-polímero sintetizado. 9212
Já para a constatação da ligação uretana formada na segunda etapa da síntese que resulta na PCL-TMC/Poliuretana, a figura 9 mostra os seguintes sinais: δ7,25 ppm (N-H), δ 3,15 ppm (NH-CH2) e δ 1,35 ppm (NHCH2-CH2) 6,7. Figura 9 - Espectro RMN de H 1 da PCL-TMC/Poliuretana sintetizada. 4. CONCLUSÕES A síntese do copolímero objeto deste estudo possibilita a criação de uma nova alternativa para a confecção de um novo material com potencial para aplicação em dispositivos biomédicos. Desse modo, com a utilização de monômeros já conhecidos, o desenvolvimento de um biomaterial ainda não existente permite a abertura de novos horizontes para a confecção de dispositivos biomédicos mais adequados que poderão ir ao encontro das diversas demandas atuais. Sendo assim, verificou-se neste estudo que os resultados dos espectros de FTIR e do RMN 1 H indicam a síntese tanto do prépolímero Poli(trimetileno carbonato co Policaprolactona diol) quanto do copolímero PCL-TMC/Poliuretana, formando assim um material com estrutura química bem definida pelo ensaio de caracterização realizado. Portanto o material poderá ser avaliado por um ensaio de biocompatibilidade a fim de verificar a interação biológica bem como será caracterizado térmica e mecanicamente em ensaios futuros. 5. AGRADECIMENTOS O autor agradece ao CNPq pelo apoio financeiro. 9213
6. REFERÊNCIAS 1. SHEN, W.; JIA, Y.; et al. Synthesis and characterization of tercopolymers derived from ε-caprolactone, trimethylene carbonate, and lactide. Polym. Advance. Technol., v. 19, n. 2, p. 159-166, 2007. 2. WAGNER, W. R., MA, Z.; et al. Biodegradable Polyurethane Ureas with variable polyester or polycarbonate soft segments: effects of crystallinity, molecular weight, and composition on mechanical properties. Biomacromol., v. 12, n. 9 p. 3265-3274, 2011. 3. KENNY, J. M.; PEPONI, L.; et al. Synthesis and characterization of PCL-PLLA polyurethane with shape memory behavior. Eur. Polym. J., v. 49, n. 4 p. 893-903, 2013. 4. MOTTA, A. C.; DUEK, E. A. R. Synthesis and characterization of a novel terpolymer based on L-lactide, D,L-lactide and trimethylene carbonate. Mater. Res., v. 17, n. 3, p. 619-626, 2014. 5. YANG, Y. P.; MERCADO-PAGÁN, Á. E.; et al Synthesis and characterization of novel elastomeric poly(d,l-lactide urethane) maleate composites for bone tissue engineering. Eur. Polym. J., V. 29, n. 10, p. 3337-3349, 2013. 6. RUAN, C.; WANG, Y.; et al. Degradation studies on segment polyurethanes prepared with poly(d,l-lactic acid) diol, hexamethylene diisocyanate and different chain extenders. Polym. Degrad. Stab., V. 96, n. 9, p. 1687-1694, 2011. 7. CHEN, Q.; LIANG, S.; THOUAS, G. A. Elastomeric biomaterials for tissue engineering. Progress in Polymer Science, v.38, p. 584-671, 2013. 8. FELISBERTI, M. I.; TRINCA, R. B. Segmented polyurethanes based on poly(llactide), poly(ethylene glycol) and poly(trimethylene carbonate): Physico-chemical properties and morphology. Eur. Polym. J., v. 62, p. 77-86, 2015. ABSTRACT This study aims the synthesis of a material having shape memory, elasticity, thermal stability, suitable mechanical properties and interconnected pores to be used in the development of meniscal prosthesis. Thus, a new polyurethane was synthesized chemically bound to trimethylene carbonate (TMC) that is flexible, biocompatible and susceptible to biodegradation. In the first step has been produced by a prepolymer of 9214
PCL- diol and TMC monomers, and catalyst Sn(Oct)2 in a nitrogen atmosphere at 160 C. In the second step, there was the formation of urethane groups by polymerization of Hexamethylene Diisocyanate (HDI) with the synthesized prepolymer and catalyst Sn ( Oct ) 2 in inert atmosphere at 78 C. FTIR spectra showed the following stretching : 1525 cm -1 and 3200 to 3450 cm -1 related to urethane, 1260 cm -1 relating to the carbonate and 1735 cm -1 relating to the ester present in PCL. In turn, the chemical shifts found in the 1 H NMR spectrum confirm the formation of the PCL- TMC polyurethane synthesized. It was found the triplet at δ 4.24 and δ 2.05 ppm multiplet by referring to the TMC, the triplet at δ 2.30 and multiplets centered at δ 1.66 and δ 1.39 ppm related to the PCL and singlets δ 3.15 and δ 7.25 ppm confirming the presence of urethane. Therefore the results indicate that the synthesis of polyurethane was succeeded, aiming a material with more suitable properties for applications involving use as meniscus. Key-words: PCL, TMC, Poliurethane, Biomaterial. 9215