Alta proporção de ligação do fármaco (por ex. 90%) às proteínas plasmáticas, não significa que somente 10% do fármaco circulante terão acesso aos tecidos, pois quando parte da fração livre abandona o plasma, proporção correspondente se desliga das proteínas. O complexo Fármaco-proteína age como reservatório temporário na c/c.
Saturação dos Sítios de ligação Hipoalbuminemia Velhice AUMENTO DA FORMA LIVRE Gestação Competição entre fármacos
AINE Sangue Anticoagulante ligado às PP Anticoagulante livre AINE ligado às PP Anticoagulante oral livre Efeitos tóxicos HEMORRAGIAS
REDISTRIBUIÇÃO Normalmente o término do efeito do fármaco se dá após a biotransformação e excreção, mas pode também resultar da redistribuição do fármaco do seu local de ação para outros tecidos. Principalmente quando se administra rapidamente uma injeção intravenosa ou por inalação de um fármaco altamente lipossolúvel que atua no cérebro ou sistema cardiovascular.
BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FARMACOS A maioria das drogas é metabolizada antes da catabolização no organismo. Após as reações de metabolização, todos os compostos formados tendem a ser mais hidrossolúveis e com menor atividade biológica. Objetivo: gerar metabólitos inativos mais polarizados que serão prontamente excretados pelo organismo. Podem gerar metabólitos potencialmente ativos e/ou tóxicos.
REAÇÕES DE FUNCIONALIZAÇÃO DA FASE I Reações de oxidação, redução, e hidrólise. Introduzem ou expõe um grupo funcional no composto original (aumenta a polaridade da droga) e também um sítio que é utilizado em reações para o metabolismo de fase 2. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Quando o próprio metabólito é a forma ativa, o composto original é denominado pró-droga.
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO DA FASE II Conjugação ou reações sintéticas em que um grupamento químico (polares e inativos) grande é ligado à molécula. Isto aumenta a solubilidade em água e facilita a excreção do metabólito. O sítio para ligação pode decorrer da fase 1 ou a droga pode possuí-lo naturalmente (fármaco susceptível à conjugação). Os grupos mais freqüentes envolvidos na formação de conjugados são: glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil, e glutamil. Fenômeno de recirculação entero-hepática.
Exemplo do ácido acetilsalicílico que por hidrólise é metabolizado a ácido salicílico (que ainda possui atividade farmacológica) e depois é conjugado ao ácido glicurônico ou a glicina, gerando, portanto, dois metabólitos diferentes, que já não apresentam atividade e são mais hidrossolúveis, sendo facilmente excretados pelos rins.
LOCAL DE BIOTRANSFORMAÇÃO Localizam no fígado, embora todo tecido tenha atividade metabólica (natureza enzimática). Rins, trato gastro-intestinal, pele e pulmões. Metabolismo de primeira passagem: reduz significantemente a disponibilidade das drogas. Família da enzima citocromo P450 é o principal catalisador das reações de biotransformação (no retículo endoplasmático hepático).
FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS Fatores genéticos, ambientais e fisiológicos. polimorfismos geneticamente determinados nas oxidações e conjugações de fármacos. o uso concomitante de outras drogas. a exposição a poluentes ambientais e substâncias químicas industriais. doença, o estado clínico e a idade. Responsáveis pela menor eficácia, prolongamento dos efeitos e toxicidade.
INDUÇÃO ENZIMÁTICA Exposição a certos fármacos e a poluentes industriais que podem levar ao aumento da síntese enzimas envolvidas na biotransformação de drogas. Centenas de drogas, inclusive analgésicos, anticonvulsivantes, hipoglicemiantes orais, sedativos e tranqüilizantes além de hidrocarbonetos da fumaça de cigarro e ingestão crônica e excessiva de etanol estimulam a sua própria biotransformação e a de outras drogas.
INDUÇÃO ENZIMÁTICA Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga. - Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos. - Aumenta a depuração hepática da droga. - Diminui a meia-vida sérica da droga. - Diminui as concentrações séricas da droga livre e total. - Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Resulta em níveis elevados de fármacos originais, efeitos farmacológicos prolongados e maior incidência de toxicidade da droga. Competição entre dois fármacos pelo local ativo da mesma enzima pode diminuir o metabolismo de um desses agentes, dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidades pela enzima.
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA A inibição das enzimas microssomais: - Diminui a velocidade de produção de metabólitos. - Diminui a depuração total. - Aumenta a meia vida da droga no soro. - Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total. - Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA Os inibidores clinicamente importantes da biotransformação de drogas incluem: Exposição aguda ao etanol. Cloranfenicol e alguns outros antibióticos. Cimetidina. Dissulfiram. Propoxifeno. Metronidazol.
POLIMORFISMO GENÉTICO Diferenças genéticas na capacidade da pessoa em metabolizar um determinado fármaco. Metabolizadores rápidos e lentos: diferenças fenotípicas na quantidade de drogas excretada através de uma via excretora polimorficamente controlada. São herdadas como traço autossômico recessivo. Associa-se a grande incidência dos efeitos adversos em uma determinada população.
DOENÇA: Alteração da função hepática normal por qualquer enfermidade pode levar a alterações da biotransformação no fígado. IDADE E SEXO: Desde o desenvolvimento fetal já é possível detectar taxas de enzimas funcionais. Os sistemas enzimáticos de fase I e fase II começam a amadurecer gradativamente depois das duas primeiras semanas de vida, embora o padrão de desenvolvimento seja variável para as diferentes enzimas.
Idosos: diminuição da massa, fluxo sanguíneo, capacidade enzimática e funcional do fígado diminuição da biotransformação. Mulheres: m e n o r c a p a c i d a d e d e biotransformação de alguns fármacos (oxidação de estrógenos)
INTERAÇÕES METABÓLICAS ENTRE FÁRMACOS Administração conjunta de um ou mais fármacos: alteração na absorção, na ligação a proteínas e na excreção urinária de algum(s) deles. Efeito na biotransformação é mais acentuado que nas outras fases. Competição pelo sítio de ligação enzimático de uma mesma enzima na fase I de biotransformação, diminuindo o metabolismo destas drogas (diminuição dos efeitos).
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ALIMENTOS O alimento pode causar alterações farmacocinéticas ou no efeito farmacológico do fármaco e este, por sua vez, pode modificar a utilização do nutriente, com implicações clínicas tanto na eficácia terapêutica medicamentosa como na manutenção do estado nutricional. Pouco ao nível da boca, garganta e esôfago, maior no estômago e intensa durante a passagem pelo intestino.
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ALIMENTOS As interações são dependentes de: Natureza dos nutrientes. Elementos que compõem o alimento. Características do fármaco. Tempo de trânsito nos diferentes segmentos do tubo digestivo (freqüência de contato com as vilosidades intestinais). Mecanismos de absorção intestinal.
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ALIMENTOS Características do alimento > tempo de esvaziamento gastrointestinal e as condições de solubilização (formação de complexos) > absorção de fármacos. Fármaco > motilidade gastrointestinal, ph intra-lumenal, a morfologia celular da mucosa, a atividade de enzimas intestinais, a flora bacteriana > formando complexos mais ou menos insolúveis > alteram a solubilização e a absorção de nutrientes.
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ALIMENTOS ABSORÇÃO Os alimentos no intestino > estimulam secreção da bile > aumenta a dissolução e favorecem a absorção de nutrientes e de fármacos. Aumento da absorção de certos fármacos lipossolúveis quando administrados durante uma refeição gordurosa.
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ALIMENTOS METABOLISMO O estado nutricional > aumenta ou retarda as funções digestivas, hepáticas e pancreáticas > influenciando o metabolismo ou a biotransformação tanto na mucosa intestinal, como no fígado. Desta forma, a meia-vida plasmática de muitos fármacos pode ser reduzida quando dietas forem predominantes protéicas ou aumentado com dietas ricas em açúcares e gorduras Aminoácidos aumentam a atuação enzimática do sistema citocromo P450 hepático, enquanto os glicídios e ácidos graxos exercem efeitos opostos.
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ALIMENTOS Importância clínica: diminuição da eficácia terapêutica. aumento de efeitos tóxicos. má absorção e utilização incompleta de nutrientes. comprometendo o estado nutricional ou acentuando a desnutrição já existente. pacientes com idade avançada, devido à presença muitas vezes de doenças crônicas e utilização de múltiplos medicamentos.
Exemplos de interações entre alimentos e medicamentos - Medicamentos ácidos fracos: Como ácido acetilsalicílico,penicilinas, sulfonamidas, podem ter sua excreção aumentada por dietas predominantemente alcalinas, devido à alcalinização da urina pelos resíduos alcalinos dos alimentos. - Bases fracas: Anfetamina podem ter sua excreção aumentada por dietas predominante ácida ou que gerem metabólitos ácidos (como a ameixa, carnes, frutos do mar, pães, biscoitos, bolachas) devido à acidificação da urina.
Exemplos de interações entre alimentos e medicamentos De maneira geral: Medicamentos de difícil absorção gastrointestinal ou instáveis em meio ácido devem ser administrados longe das refeições. Os medicamentos que causam efeitos irritativos sobre a mucosa gastrointestinal como os Antiinflamatórios não esteróides (AINE) devem ser administrados junto com as refeições.
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ÁLCOOL Etanol é um depressor do sistema nervoso central Alguns efeitos farmacológicos: Doses moderadas de etanol provocam vasodilatação periférica com ruborização e perda de calor, acarretando a instalação de hipotermia, que pode levar à morte, dependendo das condições climáticas. Estimulam as secreções gástricas e salivares. Efeito diurético, pois inibe a liberação do hormônio antidiurético pela hipófise posterior.
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ÁLCOOL - Ingestão aguda de álcool concomitante com medicamentos: O etanol estimula a secreção ácida, desnatura certos fármacos, retarda o esvaziamento gástrico e facilita a dissolução de substâncias lipossolúveis, causando, ocasionalmente, a absorção de substâncias que, em outras circunstâncias, não seriam absorvidas. Na presença de etanol no organismo, o metabolismo de muitas drogas como benzodiazepínicos, barbitúricos, tetraciclinas, antidepressivos, hipoglicemiantes orais, etc. estão com o seu metabolismo diminuído, podendo exacerbar seus efeitos.
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ÁLCOOL Potencialização do efeito depressor do SNC do álcool por ansiolíticos, hipnóticos e sedativos. A depressão resultante desta interação é bem maior que a simples soma dos efeitos, consistindo grave ameaça à vida. Nessas circunstâncias, a morte pode advir por falência cardiovascular, depressão respiratória ou grave hipotermia.
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ÁLCOOL Ingestão crônica de álcool podem causar mudanças bioquímicas e fisiológicas e alteram a ação dos medicamentos. Consumo excessivo de etanol interfere com a absorção de nutrientes essenciais, levando a deficiências minerais e vitamínicas. Ácido acetilsalicílico pode causar hemorragia gastrointestinal devido a seu efeito aditivo de irritação gástrica.
INTERAÇÕES DE MEDICAMENTOS COM ÁLCOOL Aceleração de biotransformação de fármacos, em decorrência da indução de enzimas hepáticas. Os consumidores crônicos de bebidas alcoólicas desenvolvem tolerância ao etanol e a outros fármacos (tolerância cruzada). Essa tolerância é devida, em parte, à adaptação do sistema nervos central (tolerância farmacodinâmica) e à indução enzimática (tolerância metabólica). Fármacos devem ser prescritos em doses maiores para pacientes em fase de recuperação do alcoolismo.
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS As drogas podem ser excretadas por vias incluindo os rins (urina), o trato gastrintestinal (bile e fezes), os pulmões (ar exalado), glândula mamária e suor, sendo as mais comuns a via renal e fecal. A pele e o cabelo não são órgãos de excreção, mas servem de depósito para algumas substâncias. São eliminados inalterados ou em sua forma metabólica.
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS Drogas polarizadas são mais eficientemente excretadas (exceto nos pulmões). Drogas lipossolúveis não são prontamente eliminadas até serem metabolizadas. Principal via de excreção é a renal. Pelas fezes fármacos ingeridos por via oral, em grande parte inabsorvidos ou os metabólitos excretados pela bile e não reabsorvidos pelo trato gastrointestinal.
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS Os produtos do metabolismo de fase 1 e de fase 2, são quase sempre eliminados mais rapidamente que o composto original. Envolve três processos: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Filtração glomerular: depende da quantidade de fármacos ligado a proteínas plasmáticas. O processo de filtração é passivo e relativamente lento, e é limitado pela velocidade de difusão através do filtro e fluxo sangüíneo.
Secreção tubular ativa: As células dos túbulos proximais transportam ativamente certas substâncias do plasma para a urina tubular. A transferência das drogas ocorre contra o gradiente de concentração pois as drogas tornam-se relativamente concentradas no interior da luz tubular. A secreção tubular ativa é um processo relativamente rápido, que depura rapidamente toda a droga do sangue. Anions e cátions orgânicos são acrescentados ao filtrado glomerular.
Secreção tubular ativa: O processo de transporte ativo caracteriza-se por: Necessidade de energia. Cinética de saturação, ou seja, uma droga precisa de um transportador (proteína da membrana celular) para atravessar as membranas (possibilidade de competição). Existe pelo menos dois mecanismos de transporte, um para substâncias ácidas (sistema que secreta substâncias endógenas) e outra para substâncias básicas (sistema separado que secreta colina e histamina).
Pode ocorrer via transporte ativo principalmente para substâncias Reabsorção endógenas Tubular como Passiva: a glicose e ácido úrico. A maioria da reabsorção é um processo de modo PASSIVO. Formas não ionizadas dos ácidos e bases fracos. Essas substâncias deixam o filtrado para penetrar nas células tubulares e devem ser capazes de sair novamente da célula para circular no sangue. Em geral, as moléculas com cargas não têm capacidade de atravessar as membranas das células epiteliais tubulares e, por isto, são excretadas na urina.
ph COMPATÍVEL COM O DA URINA Influência do ph na excreção de drogas: ph final da urina pode variar de 4,5 a 8 de acordo com a acidez ou alcalinidade da urina. se esta estiver ácida, teremos reabsorção de ácidos fracos (salicílico, sulfonamidas); se estiver básica, teremos reabsorção de bases fracas (anfetamina).
EXCREÇÃO DAS DROGAS Esses processos decorrem de alterações na ionização da droga, modificando consequentemente a sua lipossolubilidade e a sua capacidade de ser reabsorvida no sangue a partir dos túbulos renais aumentado assim a depuração renal da droga. A alteração significativa da eliminação do fármaco por causa de mudança do ph urinário depende da magnitude e da persistência dessa mudança.
EXCREÇÃO BILIAR E FECAL Metabólitos formados no fígado. Podem ser excretados pelas fezes, mas de maneira geral são reabsorvidos pelo sangue e excretados pela urina.
EXCREÇÃO POR OUTRAS VIAS Suor, saliva e lágrimas: sem importância quantitativa. Saliva e leite materno: concentrações semelhantes ao do plasma. Cabelos e pele: importância forense. Pulmonar: importante para gases e vapores anestésicos.
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