Aula 02 1ª PARTE: FARMACOCINÉTICA - ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS

Aula 02 1ª PARTE: FARMACOCINÉTICA - ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS Nesta 1ª parte da aula estudaremos a forma pela qual um fármaco chega até o alvo no nosso organismo para desempenhar a atividade farmacológica e todos os fatores determinantes para que a molécula possa chegar até este alvo. Assim, de forma esclarecedora, o estudo que avalia todas as características para a disponibilidade química com o intuito de alcançar diversos compartimentos do organismo até chegar ao local de ação compreende a FARMACOCINÉTICA. Esta, portanto, estuda a absorção, distribuição, metabolização e excreção do fármaco. Supondo-se que temos um fármaco extremamente promissor para uma patologia complexa, se este falhar em estudos clínicos e não conseguir alcançar o alvo terapêutico, em concentração adequada para desempenhar a ação farmacológica, deve ser descartado como agente terapêutico. Desta forma, as características relacionadas ao fármaco, ao paciente e às formas farmacêuticas são imprescindíveis para entendermos os conceitos que devemos considerar quando desejamos que a molécula torne-se disponível para ação no alvo terapêutico. Antes de iniciarmos as descrições destes conceitos, precisamos definir duas das fases farmacocinéticas, as quais serão abordadas nesta aula, que compreendem: ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO. A absorção representa a transferência de um fármaco do seu local de administração até a corrente sanguínea. Na via endovenosa, diferentemente das outras vias, a absorção já está completa, ou seja, a dose total do fármaco alcança a circulação sistêmica, enquanto pelas outras vias pode ocorrer absorção parcial, levando à diminuição da biodisponibilidade do fármaco (LARINI, 2008). 23

A distribuição dos fármacos corresponde aos processos envolvidos na passagem dos mesmos a partir da circulação sistêmica para o interstício e/ ou células. Esta passagem depende do fluxo sanguíneo, da permeabilidade capilar, do grau de ligação entre o fármaco e as proteínas plasmáticas e da estrutura química do fármaco (RANG et al., 2004). Barreiras Fisiológicas Para que um fármaco alcance seu local de ação, ele precisa atravessar algumas barreiras físicas, químicas e biológicas. Assim, quando um medicamento é administrado por via oral, por exemplo, o revestimento epitelial do trato gastrintestinal representa um tipo de barreira para a absorção do fármaco. Após sua absorção, existem outras barreiras no sangue e sistema linfático. O fármaco, de forma geral, distribui-se pelo organismo através de difusão passiva, cuja velocidade é afetada por condições iônicas e celulares locais (GOLAN et al., 2009). Desta forma, a partir de agora, vamos descrever as principais barreiras e as propriedades dos fármacos que favorecem ou desfavorecem a absorção e distribuição dos fármacos pelo nosso organismo. Membranas Biológicas As células do organismo humano são delimitadas por uma membrana formada por dupla camada lipídica (Figura 3.1), as quais agem como barreiras para a maioria dos fármacos. A membrana é composta de uma camada interna hidrofóbica lipídica e uma camada superficial hidrofílica voltada para os meios intracelular e extracelular aquosos. Os componentes lipídicos das membranas consistem em moléculas anfifílicas, incluindo fosfolipídios, colesterol e outras espécies. Os grupos hidrofílicos são formados por fosfatos (fosfolipídios) e grupos hidroxila (colesterol), os quais são expostos às superfícies interna e externa da membrana, enquanto as porções hidrofóbicas dos lipídeos estão voltadas para o interior da membrana. Além destes componentes, as membranas possuem proteínas diferentes. Em alguns casos, estas proteínas estão expostas na superfície extracelular ou intracelular da membrana. Outras proteínas encontram-se inseridas na bicamada lipídica e ficam expostas a ambas as superfícies da membrana. Estas últimas proteínas são, por tal característica, denominadas de proteínas transmembranas (FOX, 2007; GOLAN et al., 2009). O transporte dos ativos através do epitélio gastrintestinal ocorre por dois mecanismos principais: o transcelular (pelas células) e o paracelular (entre as células). O mecanismo transcelular é dividido em difusão passiva, difusão facilitada ou transporte ativo (transporte mediado por carreadores) e endocitose. O mecanismo paracelular envolve o transporte de substâncias pelos poros aquosos existentes entre as células (LARINI, 2008). 24

Figura 3.1 Constituição da membrana plasmática. A maioria das substâncias lipossolúveis é absorvida por difusão passiva, enquanto substâncias hidrossolúveis (dimensões moleculares pequenas) difundem-se com dificuldade nas membranas lipídicas e atravessam o epitélio gastrintestinal pela via paracelular através de poros hidrofílicos. A difusão passiva consiste no transporte de substâncias lipossolúveis através da membrana plasmática a partir de uma diferença de concentração entre dois meios. A segunda lei da termodinâmica diz que a diferença de concentração representa um estado instável de alta organização (baixa entropia) que se altera para conduzir a uma solução distribuída em uniformidade com máxima desorganização (alta entropia). Como conseqüência, moléculas que estejam na parte da solução (meio) com maior concentração passam para a área de menor concentração. Assim, este movimento ocorre até que não haja mais diferença de concentração (FOX, 2007). O transporte ativo é o mecanismo de veiculação de substâncias que são grandes demais para passar pelos poros existentes na membrana ou insolúveis em lipídeos para difundirem-se de forma passiva através das membranas e, desta forma, necessitam de proteínas carreadoras para transportá-las. Dentre estas substâncias podem ser citadas íons como o sódio e o potássio (através da bomba Na + / K + ), alguns fármacos (metildopa e 5-fluorouracila), metabólitos e vitaminas (riboflavina, tiamina, niacina e piridoxina). Além disso, o transporte destas substâncias ocorre contra o gradiente de concentração, ou seja, de um meio menos concentrado para um meio mais concentrado e a proteína carreadora necessita de ATP, pois a proteína forma um complexo com a substância transportada e este complexo se move através da membrana, onde o fármaco é liberado, com o carreador retornando à superfície original (ALLEN JR. et al., 2007; GOLAN et al., 2009). Na difusão facilitada, as substâncias transportadas também requerem proteína transportadora, porém o transporte ocorre do meio mais concentrado para o meio menos 25

concentrado, não havendo gasto de energia (ATP). As substâncias carreadas por este tipo de mecanismo são aminoácidos e glicose (FOX, 2007). Fatores Relacionados aos Fármacos e Determinantes para Absorção Quando estudamos um fármaco e suas propriedades farmacocinéticas, especificamente, quando se trata da absorção, devemos conhecer suas propriedades físicoquímicas (solubilidade, tamanho das partículas, coeficiente de partição, constante de ionização, dentre algumas), pois estas têm importância direta para favorecer a biodisponibilidade do fármaco no sistema circulatório. A solubilidade é uma importante propriedade físico-química do fármaco, em particular, a solubilidade em sistemas aquosos, pois um fármaco deve estar em solução para que seja absorvido e exerça sua ação terapêutica. Frequentemente, fármacos que apresentam relativa insolubilidade em sistemas aquosos, mostram perfil de absorção incompleto ou irregular. No entanto, para corrigir estes casos, as modificações moleculares são uma ferramenta de planejamento útil, pois possibilitam o desenvolvimento de sal ou éster do fármaco, aumentando a hidrossolubilidade da molécula (ALLEN JR. et al., 2007). O tamanho das partículas do fármaco influencia na absorção, pois quanto menor o tamanho da partícula, mais rápida será a velocidade de dissolução da mesma e, mais rápida será a absorção do fármaco. Portanto, é condição imprescindível que o fármaco esteja dissolvido no meio para que ocorra sua absorção (LARINI, 2008). O grau de lipossolubilidade de um fármaco é expresso pelo coeficiente de partição, o qual representa a distribuição do fármaco em um sistema óleo/ água. No experimento para determinar o coeficiente de partição (P) dos compostos orgânicos, emprega-se um sistema constituído de água e solvente orgânico, como o octanol, clorofórmio ou outro solvente apolar orgânico (Equação 1). Assim, P indica a lipossolubilidade de um composto até o equilíbrio nas duas fases, à temperatura de 25 0 C (Figura 3.2) (ALLEN JR. et al., 2007). P = Concentração do fármaco na fase orgânica Concentração do fármaco na fase aquosa Equação 1 Cálculo do coeficiente de partição (P). O fármaco com elevado coeficiente de partição atravessa facilmente a bicamada lipídica da membrana biológica e chega até o outro lado (fase aquosa), pois este apresenta alta lipossolubilidade. Já os compostos com baixo coeficiente de partição (elevada hidrossolubilidade) não conseguem atravessar as bicamadas fosfolipídicas da membrana 26

biológica, permanecendo no meio extracelular, ou na luz do estômago ou intestino, como exemplos. A eritromicina-base, por exemplo, apresenta alto coeficiente de partição, sendo maior do que o de seu derivado, estolato de eritromicina. Desta forma, a eritromicina-base é a forma preferível para tratamento tópico da acne, já que a penetração na pele é requerida. Figura 3.2- Representação esquemática do experimento para determinar o coeficiente de partição de uma substância. As bolinhas vermelhas posicionadas antes da flecha representam a quantidade total do fármaco (em mg) que será submetida ao ensaio. As bolinhas vermelhas que estão na fase amarela (quantidade parcial) são as que se dissolvem em fase orgânica (oleosa ou lipofílica) e as bolinhas vermelhas na fase azul (quantidade parcial) são solúveis em fase aquosa. Outro fator determinante para absorção de fármacos é o seu grau de ionização. O grau de ionização de um fármaco depende do ph da solução que é apresentada à membrana biológica e da pk a (constante de dissociação) do fármaco. A constante de dissociação (pk a ) pode ser definida como o ph em que o fármaco se encontra 50% ionizado. Assim, o fenobarbital, o qual apresenta pk a igual a 7,4, no plasma (ph 7,4) estará nas formas ionizada e não ionizada em proporções iguais (BRUNTON et al., 2010). Considerando-se que a grande maioria dos fármacos disponíveis na terapêutica apresenta característica de ácidos fracos ou bases fracas; desta forma, tomemos como exemplo, um fármaco com caráter ácido fraco, apresentando pk a igual a 4, o qual encontra-se em meio gástrico, o qual apresenta ph igual a 1. Como a forma não ionizada será predominante neste meio, este fármaco apresentará excelente absorção a partir do estômago. Já no ph do plasma sanguíneo (ph igual a 7,4), o fármaco estará predominantemente na forma ionizada. O quadro 3.1 apresenta o efeito do ph sobre a ionização e, consequentemente, na absorção de alguns fármacos. Portanto, uma vez que o ph dos fluidos corporais varia (estômago, ph 1; lúmen do intestino, ph 6,6; plasma sanguíneo, ph 7,4), a absorção do fármaco será determinada pela forma (não ionizada ou ionizada) na qual o fármaco se encontrar de acordo com o ph do meio. Se ele estiver predominantemente na forma não ionizada no ph do meio, ele será absorvido. Porém, se estiver na forma ionizada, não será absorvido neste ph. A Equação que prevê a absorção de um fármaco de acordo com a pk a do fármaco (ácidos fracos e bases fracas) e o ph do meio é denominada de Equação de Henderson-Hasselbach. 27

Quadro 3.1 Absorção de fármacos em função do ph e pka (estudo em ratos). Fármaco pk % de Absorção ph 1 ph 8 Ácidos ácido salicílico 3 61 13 tiopental 7,6 46 34 Bases quinina 8,4 6 18 Fatores Relacionados ao Indivíduo e à Formulação e Determinantes para a Absorção Um fármaco administrado por via oral na forma farmacêutica sólida em comprimidos ou cápsulas não pode ser absorvido enquanto as partículas sólidas não estiverem dissolvidas pelos fluidos no trato gastrintestinal. Desta forma, se um fármaco for solúvel em meio ácido ou básico, ele se dissolverá no estômago ou intestino, respectivamente. O processo no qual uma partícula do fármaco é dissolvida no meio é denominado de dissolução. Somente após este processo ocorrer, as moléculas do fármaco passam para o fluido corporal, entram em contato com as membranas biológicas e a absorção acontece (ALLEN JR. et al., 2007). Fármacos pouco solúveis, como a digoxina, podem ser absorvidos, não somente de forma lenta, como incompleta e, em alguns casos, nem chegar a ser absorvido após administração oral devido ao tempo limitado que podem permanecer no estômago ou intestino. Como conseqüência, fármacos pouco solúveis ou contidos em formas farmacêuticas mal formuladas podem ser absorvidos de forma incompleta, passar inalterados pelo trato gastrintestinal e ser eliminados com as fezes. Isto porque, sob circunstâncias normais, um fármaco pode permanecer no estômago por 2 a 4 horas (tempo de esvaziamento gástrico) e no intestino delgado por 4 a 10 horas. O esvaziamento gástrico do medicamento é mais rápido quando administrado em jejum, tornando-se mais lento com o aumento da quantidade de alimentos. Alterações no tempo de esvaziamento gástrico e /ou motilidade intestinal podem afetar o tempo de permanência do medicamento e, desta forma, a etapa de dissolução e a absorção. Como exemplo, tem-se a digoxina, a qual apresenta absorção diminuída significativamente pela aceleração da motilidade gastrintestinal (LARINI, 2008; ALLEN JR. et al., 2007). A idade também pode influenciar a absorção gastrintestinal, pois, nos idosos, a acidez gástrica, o número de células absortivas, o fluxo sanguíneo intestinal, a velocidade de esvaziamento e a motilidade intestinal estão diminuídas. A diminuição no tempo de esvaziamento gástrico é vantajosa para fármacos que são absorvidos no estômago, mas desvantajosa para aqueles que sofrem degradação ácida, como as penicilinas e eritromicina 28

,ou para aqueles inativados por enzimas presentes no estômago, como a L-DOPA (ALLEN JR. et al., 2007). Existem formas farmacêuticas que são produzidas com revestimento entérico e têm o intuito de passar intactas pelo estômago, devendo liberar o fármaco somente no intestino, onde será absorvido. O desenvolvimento deste tipo de forma farmacêutica pode ter como base o tempo que o comprimido leva para atingir o intestino, sendo elaborado com um revestimento com espessura suficiente para chegar a este meio. No entanto, em geral, a tecnologia de produção destas formas farmacêuticas utiliza-se do ph, sendo que a forma farmacêutica é resistente à dissolução no meio ácido estomacal, porém solúvel no meio menos ácido do intestino. Ainda, quando a formulação é desenvolvida, cada componente deve ser minuciosamente avaliado e um estudo de pré-formulação é indispensável no sentido de analisar possíveis interações entre os componentes e o fármaco da formulação para que não haja comprometimento da absorção do fármaco e de seu efeito biológico. Quando o estearato de magnésio é usado como lubrificante, como exemplo, as características de hidrofobicidade desse material insolúvel em água podem retardar a penetração dos fluidos biológicos gastrintestinais, a dissolução e a absorção do fármaco. Distribuição de Fármacos A distribuição de fármacos ocorre primariamente pelo sistema circulatório, enquanto o sistema linfático contribui secundariamente para este processo. Após a absorção ou administração sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os líquidos intracelulares ou intersticiais. Alguns fármacos podem ligar-se fortemente às estruturas teciduais, de forma que a concentração plasmática diminui significativamente, mesmo que não tenha ocorrido eliminação. Tais ocorrências dependem das propriedades físico-químicas do fármaco e dos fatores fisiológicos. Primariamente, a maior parte do fármaco chega aos órgãos, como fígado, rins, cérebro e outros que sejam bem irrigados, enquanto que a liberação à pele, músculos e tecido adiposo ocorre lentamente. Esta última fase pode levar de minutos a horas para ocorrer, antes que a concentração do fármaco atinja o equilíbrio em relação ao nível sanguíneo. Esta segunda fase também envolve uma fração de massa corporal maior do que a primeira fase e é responsável pela maior parte de fármaco distribuído no espaço extravascular. De forma geral, a difusão do fármaco ocorre rapidamente para o líquido intersticial, com exceção do cérebro e alguns órgãos, pois a membrana endotelial dos capilares é altamente permeável. A lipossolubilidade e os gradientes de ph transmembrana são determinantes da distribuição para os fármacos, o quais são ácidos ou bases fracas. Porém, o determinante mais importante do fracionamento entre sangue e os tecidos é a ligação relativa do fármaco às proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais (BRUNTON et al., 2010; RANG et al., 2004). 29

Ligação às Proteínas Plasmáticas Farmacologia - Letícia Castellani Duarte - UNIGRAN Desde que o fármaco tenha atingido a corrente sanguínea, ele pode ligar-se às proteínas que estão presentes, resultando na formação de complexo fármaco-proteína. A albumina é o principal carreador de fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína ácida α1 liga-se aos fármacos básicos. De forma geral, esta ligação é reversível, isto é, qualquer alteração na concentração do fármaco não ligado é seguida imediatamente por uma alteração correspondente na concentração do fármaco ligado. A ligação às proteínas é de grande importância porque é a concentração de fármaco livre que determina a intensidade do efeito terapêutico. Assim, em uma mesma concentração plasmática total de 100 ng/ml, a concentração efetiva será de 90 ng/ml para um fármaco que se liga 10% às proteínas plasmáticas. A redução na concentração de fármaco livre em virtude da ligação às proteínas não só afeta a intensidade do efeito, mas também a metabolização e a excreção pelos rins porque somente o fármaco livre tem acesso ao sistema hepático de metabolização ou sofre filtração glomerular. Quando a concentração de fármaco livre se reduz, mais fármaco é suprido nos locais de ligação nas proteínas plasmáticas. Portanto, a ligação à proteína plasmática é equivalente a um depósito que prolonga a duração do efeito por retardar a eliminação enquanto a intensidade do efeito diminui. A figura 3.3 apresenta diferenças nas características de intensidade e tempo de duração do efeito terapêutico, bem como para a excreção do fármaco que não se liga (A) e que se liga às proteínas plasmáticas (B). Se dois fármacos têm afinidade pelo mesmo local de ligação na molécula de albumina, eles competem entre si pelo sítio de ligação. Consequentemente, um segundo fármaco pode deslocar o primeiro do local de ligação e aumentar a concentração livre do fármaco deslocado, levando ao aumento do seu efeito e acelerando sua excreção (Figura 3.4). Esta ocorrência gera um tipo de interação medicamentosa (BRUNTON et al., 2010; GOLAN et al., 2009). Figura 3.3 Representação do deslocamento do fármaco A pela administração do fármaco B, o qual apresenta afinidade maior pela proteína albumina. 2ª Parte: Farmacocinética Metabolização E Excreção De Fármacos Continuando nosso estudo, a 2ª parte da aula tratará dos processos envolvidos para a eliminação do fármaco de nosso organismo. Portanto, este material abordará pontos 30

fundamentais das etapas de metabolização (biotransformação) e excreção dos fármacos. Vamos, então, dar início à primeira etapa farmacocinética estudada neste material: a METABOLIZAÇÃO de fármacos. Metabolismo de Fármacos ou Biotransformação Muitos fármacos, quando administrados no organismo humano são excretados de forma inalterada, ou seja, na forma original; porém, muitos também precisam sofrer biotransformação para chegarem à excreção. Assim, a biotransformação consiste em modificações químicas ocorridas nos fármacos dentro do organismo, no sentido de tornarem as moléculas mais hidrofílicas (mais polares), mais ionizadas, menos capazes de se ligarem às proteínas plasmáticas e tecidos, com menor capacidade de atravessarem as proteínas plasmáticas e, consequentemente, menos ativas biologicamente. Tais características são determinantes para tornarem os metabólitos obtidos menos tóxicos e mais facilmente excretados (Figura 4.1) (GOLAN et al., 2009). Figura 4.1 Ilustração que resume os objetivos da biotransformação de fármacos. De forma geral, os fármacos deveriam ser biotransformados para serem excretados. Porém, há substâncias ativas que são administradas e geram, ainda, metabólitos ativos. Por fim, há as substâncias inativas que são administradas e que sofrem biotransformação para tornarem-se ativas (pró-fármacos). Entretanto, em alguns casos, os metabólitos são mais ativos que o composto originalmente administrado. Ainda, há a situação onde a molécula administrada não apresenta atividade farmacológica antes da biotransformação e, após este processo, torna-se ativa. Este é o caso das moléculas denominadas pró-fármacos, as quais precisam ser administradas e biotransformadas para darem origem ao fármaco (metabólito ativo) (Quadro 4.1). Vários órgãos, como os rins, pulmões, trato gastrintestinal, pele e outros, têm a capacidade de efetuar reações enzimáticas nos fármacos para que sejam biotransformados. No entanto, é no fígado que ocorre a maior parte das reações metabólicas, pois este órgão possui uma diversidade e quantidade muito grande de enzimas metabólicas (ALLEN JR et al., 2007; BRUNTON et al., 2010). 31

correspondente. Farmacologia - Letícia Castellani Duarte - UNIGRAN Quadro 4.1 Exemplos de alguns pró-fármacos e a atividade farmacológica Pró-fármaco Fármaco Atividade Farmacológica enalapril enalaprilato anti-hipertensivo prednisona prednisolona antiinflamatório / antialérgico cortisona hidrocortisona antiinflamatório / antialérgico valaciclovir aciclovir antiviral As reações químicas responsáveis pelo processo de biotransformação estão representadas pela oxidação, redução, hidrólise e conjugação. As reações de oxidação, de forma geral, ocorrem pela catálise de enzimas monooxigenases, existentes no fígado, especificamente, no sistema do citocromo P450 microssomal. Estas reações envolvem a modificação do fármaco através da adição de oxigênio ou a remoção de hidrogênio (Figura 4.2) (ALLEN JR et al., 2007). Figura 4.2 Representação de oxidação do composto original através das isoenzimas do sistema hepático do citocromo P450, ocorrendo a introdução de oxigênio, gerando o metabólito oxidado. As reações de redução consistem na remoção de oxigênio ou introdução de hidrogênio do composto original. Enzimas localizadas no citoplasma celular são usualmente responsáveis por estas reações (GOLAN et al., 2009). A hidrólise faz com que o composto original seja lisado (quebrado) em partes e as enzimas responsáveis por esta reação encontram-se em diversos locais dentro da célula (retículo endoplasmático e citoplasma) e, ainda, no meio extracelular, circundando o plasma (GOLAN et al., 2009). A conjugação consiste na adição de uma substância endógena, como ácido glicurônico, acetil coenzima A ou um aminoácido ao composto original ou a um metabólito formado a partir do composto original. A figura 4.3 mostra as etapas de biotransformação do ácido acetilsalicílico (aspirina) para sua excreção (ALLEN JR et al., 2007). 32

Figura 4.3 Metabolismo do fármaco aspirina. A partir daqui, finalizaremos a nossa aula abordando aspectos imprescindíveis para o entendimento sobre excreção de fármacos. Excreção de Fármacos Os fármacos podem ser eliminados do nosso organismo por vários caminhos, como pelos rins, fezes, bile, pulmões, glândulas sudoríparas, saliva e leite materno. A excreção dos fármacos e dos metabólitos é responsável pela finalização da atividade das substâncias e sua saída do organismo. De forma geral, os órgãos excretores, com exceção dos pulmões, eliminam mais eficientemente as substâncias polares do que as substâncias lipossolúveis. Desta forma, estes últimos devem ser metabolizados (biotransformados) para serem excretados como substâncias mais polares. A maioria dos fármacos e seus metabólitos são eliminados do corpo através de excreção renal e biliar. A excreção renal constitui o mecanismo mais comum de excreção de fármacos e apenas uma quantidade pequena de fármacos é excretada primeiramente pela bile. Muitos fármacos que possuem absorção incompleta do trato gastrintestinal, quando administrados pela via oral, são eliminados por excreção fecal. Ainda, alguns fármacos são eliminados, em quantidades mínimas, pelas vias respiratória e dérmica. Os pulmões são a rota de excreção de fármacos voláteis (anestésicos gasosos), os quais são, usualmente, administrados pela via inalatória. Os fármacos que podem ser excretados no leite materno têm a capacidade de exercer seus efeitos no lactente. Dentre estes fármacos podem ser citados: teofilina, penicilina, reserpina, codeína, barbituratos, diuréticos tiazídicos e diltiazem. Portanto, é recomendável que a mãe não faça administração de medicamentos durante a amamentação ou que se submeta a uma posologia e esquema terapêutico seguros para o bebê, caso haja necessidade do medicamento (GOLAN et al., 2009; BRUNTON et al., 2010). Excreção Renal A excreção pela via renal envolve 3 mecanismos, que são a filtração glomerular, secreção tubular ativa e a reabsorção tubular passiva. 33

A arteríola aferente introduz no glomérulo tanto o fármaco livre, quanto o fármaco ligado às proteínas plasmáticas. Entretanto, apenas o fármaco livre consegue ser filtrado no túbulo renal (Figura 4.4). Após a filtração, o composto atravessa o túbulo contorcido proximal, alça de Henle, túbulo contorcido distal e alcança o ducto coletor. O processo de biotransformação é extremamente importante para gerar um metabólito polar, solúvel em água, que seja capaz de alcançar os rins através da corrente sanguínea. Somente os fármacos e metabólitos relativamente polares podem ser excretados em quantidades significativas pelos rins devido ao metabólito ionizado apresentar a tendência de permanecer nos néfrons e não ser reabsorvido pelo sangue. Já os compostos não polares que são filtrados pelos rins são relativamente lipofílicos e podem ser reabsorvidos passivamente por difusão através das paredes dos néfrons até a corrente sanguínea (GOLAN et al., 2009). Em contrapartida, alguns fármacos podem ser secretados no néfron por transporte ativo, o qual ocorre no túbulo contorcido proximal. Diversas proteínas de transporte têm sido identificadas, responsáveis pela secreção de substâncias, como os cátions orgânicos (ácido úrico), ânions orgânicos (colina, histamina), prostaglandinas, metabólitos conjugados e uma variedade de outros compostos. Alguns fármacos podem ser transportados por um destes sistemas carreadores, sendo ativamente secretados no néfron. Neste sentido, a penicilina G é ativamente secretada via sistema de transporte para ácidos orgânicos, enquanto a morfina é secretada pelo sistema de bases orgânicas. É importante esclarecer que a eliminação de fármacos pode ser realçada pela combinação dos mecanismos de secreção tubular e filtração. O aumento do fluxo sanguíneo, o aumento da taxa de filtração glomerular e a diminuição de ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas levam à excreção mais rápida dos fármacos. No túbulo renal proximal, a secreção tubular mediada por proteínas carreadoras também pode acrescentar o fármaco na luz tubular renal. As proteínas transportadoras de membrana localizadas no túbulo distal são responsáveis pela reabsorção ativa do fármaco do lúmen renal para a circulação sistêmica. Nos túbulos proximais e distais, as formas não ionizadas de ácidos e bases fracos estão sujeitos à reabsorção passiva (GOLAN et al., 2009). 34 Figura 4.4 Excreção de fármaco no néfron. Os compostos chegam ao néfron por filtração e/ ou secreção. Metabólitos polares permanecem no néfron e são excretados. Compostos não polares são reabsorvidos, voltando para a corrente sanguínea.

Farmacocinética Clínica A Farmacocinética Clínica estuda as interações entre absorção, distribuição, metabolismo e excreção em decorrência da concentração de fármaco no sangue ou plasma. No entanto, para alguns fármacos não existe uma relação direta entre concentração plasmática e efeito farmacológico e, ainda, existem fármacos que a concentração plasmática não pode ser determinada através de uma monitoração terapêutica. Desta forma, pode-se concluir, portanto, que a Farmacocinética Clínica é responsável pela determinação de ajustes de doses para determinado fármaco, considerando-se todos os aspectos farmacocinéticos descritos para ele. Os quatro parâmetros determinantes para esta área são: depuração, volume de distribuição, tempo de meia-vida (t½ vida) de distribuição e biodisponibilidade (KATZUNG, 2006). Depuração É um parâmetro farmacocinético que indica a eficiência de eliminação de um fármaco pelo nosso organismo. Pode ser conceituada como a taxa de eliminação de um fármaco relacionada à concentração plasmática do mesmo. A depuração é expressa em unidades de volume/ tempo, conforme a equação 1, seguinte, enquanto o metabolismo e a excreção são expressos na forma de quantidade/ tempo. Estes dois processos farmacocinéticos são considerados mecanismos de depuração, pois ambos levam à diminuição dos níveis circulantes do fármaco (BRUNTON et al., 2010). Depuração = metabolismo + excreção [fármaco] plasma Equação 1 A depuração de um fármaco corresponde à taxa de eliminação por todas as vias, ou seja, rins, fígado e outros órgãos (Equação 2). Depuração total = Depuração renal + Depuração hepática + Depuração outra Equação 2 35

A taxa de metabolismo e excreção de um fármaco por um órgão é limitada pela taxa de fluxo sanguíneo deste órgão. A maioria dos fármacos, quando administrados em doses terapêuticas, descreve uma cinética de primeira ordem, ou seja, a quantidade de fármaco que é metabolizado ou excretado em determinada unidade de tempo é diretamente proporcional à concentração do fármaco na corrente sanguínea. Ainda, as enzimas metabólicas e os transportadores geralmente não ficam saturados, assim, a taxa absoluta de eliminação do fármaco é uma fração linear da concentração plasmática. Se os mecanismos de excreção de fármacos estiverem saturados, a cinética aproximar-se-á de ordem zero, pois, o organismo eliminará uma quantidade constante do fármaco por unidade de tempo. A taxa de eliminação de primeira ordem segue a cinética de Michaelis-Menten, de acordo com a equação 3 (GOLAN et al., 2009). E = V máx x C Km + C Equação 3 onde V máx. é a taxa máxima de eliminação do fármaco, K m é a concentração do fármaco na qual a taxa de eliminação é ½ V máx., C é a concentração do fármaco no plasma e E é a taxa de eliminação. Normalmente, como a eliminação descreve uma cinética de primeira ordem, um gráfico semilogarítmico (Figura 4.5) da concentração plasmática do fármaco versus tempo, obedecendo a cinética de Michaelis-Menten (GOLAN et al., 2009). Figura 4.5 Cinética de Michaelis-Menten. A taxa de eliminação aumenta à medida que a sua concentração plasmática aumenta, até que os mecanismos de eliminação fiquem saturados e alcancem uma taxa de eliminação máxima (Vmáx.) em concentrações plasmáticas elevadas. Km, a constante de Michaelis-Menten é a concentração do fármaco em que a taxa de eliminação do fármaco é ½ Vmáx. 36

Volume de Distribuição O volume de distribuição (V d ) relaciona a quantidade do fármaco no organismo à sua concentração (C) no sangue ou plasma e pode ser calculado pela equação 4. V d = Quantidade do fármaco no organismo C Equação 4 O volume aparente de distribuição reflete um equilíbrio entre o fármaco nos tecidos, que diminui a sua concentração plasmática e torna o volume aparente maior, e sua ligação às proteínas plasmáticas, que aumenta a concentração plasmática e torna o volume aparente menor. Portanto, alterações na ligação do fármaco aos tecidos ou às proteínas plasmáticas podem mudar o volume de distribuição aparente (BRUNTON et al., 2010). Tempo de Meia-Vida A meia-vida (t½) refere-se ao tempo necessário para a concentração do fármaco no plasma reduzir-se à metade do valor original. Através do tempo de meia-vida é possível calcular a freqüência de doses necessária para manter a concentração plasmática do fármaco dentro da faixa terapêutica. O tempo de meia-vida de eliminação depende do volume de distribuição e da depuração do fármaco, conforme a equação 5. t½ = 0,693 x V d Depuração Equação 5 onde Vd é o volume de distribuição e 0,693 é uma aproximação matemática (KATZUNG, 2006). Assim, uma diminuição na depuração ou um aumento no volume de distribuição de um fármaco tendem a prolongar o tempo de meia-vida desse fármaco. Logicamente, a meiavida, deve, portanto, ser considerada no planejamento de um esquema posológico, pensandose em possíveis interações medicamentosas, as quais podem ocorrer devido a alguns fármacos possuírem tempo de meia-vida muito longo (KATZUNG, 2006). 37

Biodisponibilidade Farmacologia - Letícia Castellani Duarte - UNIGRAN Ela é definida como a fração do fármaco inalterada que alcança a circulação sistêmica, após sua administração, por qualquer via. Para uma dose intravenosa de um fármaco, a biodisponibilidade é considerada igual à unidade administrada. Para um fármaco administrado por via oral, a biodisponibilidade pode ser inferior a 100% por duas explicações: grau incompleto de absorção e eliminação de primeira passagem. Quando uma substância é administrada pela via oral e após a absorção através da parede do intestino (exemplo), o sangue da veia porta leva o fármaco até o fígado antes de sua entrada na circulação sistêmica. O fármaco pode ser metabolizado pelo sistema do citocromo P450 e, ainda, o fígado pode excretar o fármaco na bile. Qualquer uma destas vias pode contribuir para a redução de biodisponibilidade do fármaco. Este processo é denominado eliminação (efeito) de primeira passagem (KATZUNG, 2006; BRUNTON et al., 2010). 38

Referências Bibliográficas ALLEN JR., L.V.; POPOVICH, N.G.; ANSEL, H.C. Formas farmacêuticas e sistemas de liberação de fármacos. 8.ed. Porto Alegre: Artmed, 2007, 776 p. BRUNTON, L. et al. Goodman & Gilman: manual de farmacologia e terapêutica. Porto Alegre: AMGH, 2010. 1219 p. FOX, S.I. Fisiologia humana. 7.ed. São Paulo: Manole, 2007. 726p. GOLAN, D.E. et al. Princípios de farmacologia: a base fisiopatológica da farmacoterapia. 2.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009. 952p. LARINI, L. Fármacos & medicamentos. Porto Alegre: Artmed, 2008. 408 p. RANG, H.P. et al. Farmacologia. 5.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. 904 p. 39