Etiofisiopatologia do Diabetes Mellitus Tipo MODY: revisão integrativa da literatura

I UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia Etiofisiopatologia do Diabetes Mellitus Tipo MODY: revisão integrativa da literatura José Fagner de Almeida Andrade Salvador (Bahia), 2017

FICHA CATALOGRÁFICA II

III UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA FACULDADE DE MEDICINA DA BAHIA Fundada em 18 de fevereiro de 1808 Monografia Etiofisiopatologia do Diabetes Mellitus Tipo MODY: revisão integrativa da literatura José Fagner de Almeida Andrade Professor orientador: Murilo Pedreira Neves Junior Monografia de Conclusão do Componente Curricular MEDB60-2017.1, como pré-requisito obrigatório e parcial para a conclusão do curso médico na Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Apresentada ao Colegiado do Curso de Graduação em Medicina. Salvador (Bahia), 2017

IV Monografia: Etiofisiopatologia do Diabetes Mellitus Tipo MODY: revisão integrativa da literatura, de José Fagner de Almeida Andrade. COMISSÃO REVISORA Professor orientador: Murilo Pedreira Neves Júnior Murilo Pedreira Neves Júnior (Presidente, Professor orientador), Professor do Departamento de Medicina e Apoio Diagnóstico, Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Arlúcia de Andrade Fauth, Professora do Departamento de Neurociências e Saúde Mental, Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Isabel Carmen Fonseca Freitas, Professora do Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Membro suplente Adson Roberto Santos Neves, Professor do Departamento de Anestesiologia e Cirurgia, Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. TERMO DE REGISTRO ACADÊMICO: Monografia avaliada pela Comissão Revisora, e julgada apta à apresentação pública no XIII Seminário Estudantil de Pesquisa da Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA, com posterior homologação do conceito final pela coordenação do Núcleo de Formação Científica e de MEDB60 (Monografia IV). Salvador (Bahia), em de de 2017.

Somos, cada um de nós, um pequeno universo. (Carl Sagan) V

VI Aos Meus Pais, José Zito e Bernadete

VII EQUIPE José Fagner de Almeida Andrade, Estudante do Curso Médico na Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade federal da Bahia. Correio-e: fagnerandrade@outlook.com Murilo Pedreira Neves Júnior, Professor Orientador, Departamento de Medicina e Apoio Diagnóstico, Faculdade de Medicina da Bahia da Universidade Federal da Bahia. Correio-e: murilo.neves@hotmail.com

VIII INSTITUIÇÕES PARTICIPANTES UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA Faculdade de Medicina da Bahia (FMB)

IX FONTES DE FINANCIAMENTO 1. Recursos próprios

X AGRADECIMENTOS 1. Ao meu Professor orientador, Dr. Murilo Pedreira Neves Júnior, pelas orientações para a realização deste trabalho.

1 SUMÁRIO ÍNDICES página 2 SIGLÁRIO página 3 I. RESUMO página 4 II. OBJETIVOS página 5 III. REVISÃO DA LITERATURA página 6 III.1 Definição página 6 III.2 Epidemiologia página 6 III.3 Critérios Diagnósticos página 7 III.4 Justificativa página 8 IV. METODOLOGIA página 10 V. RESULTADOS página 12 VI. DISCUSSÃO página 17 VI.1 Mecanismos Etiológicos e Fisiopatológicos Atuantes nos Diferentes Subtipos de DM Tipo MODY página 17 VI.2 Manifestações Clínicas e Laboratoriais dos Diferentes Subtipos de DM tipo MODY página 21 VI.3 A Frequência de Complicações Tardias nos Diferentes Subtipos de DM tipo MODY página 25 VI.4 Implementação dos Testes Diagnósticos Genéticos para o Diagnóstico Etiológico-específico dos Subtipos de DM tipo página 26 MODY e o Impacto na Terapêutica VII. CONCLUSÕES página 29 VIII. SUMMARY página 30 IX. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS página 31 X. ANEXOS ANEXO I: Ferramenta de Coleta de Dados página 33 ANEXO II: Histórico do PubMed Advanced Search Builder página 39 ANEXO III: Triagem por títulos e abstracts das publicações encontradas na base de dados PubMed ANEXO IV: Análise das publicações encontradas na base de dados LILACS ANEXO V: Análise dos resultados encontrados na base de dados SciELO página 40 página 47 página 50

2 ÍNDICES QUADROS QUADRO 1. Valores de glicêmicos (em mg/dl) para diagnóstico de DM e estágios pré-clínico página 8 QUADRO 2. Distribuição das publicações quanto aos autores, anos e periódicos nos quais foram encontradas. página 14 QUADRO 3. Características das publicações inclusas no estudo. página 15 QUADRO 4. Categoria de análise, autor(es) e anos das publicações. página 16 TABELA TABELA 1. Estratégias de busca nas bases de dados. página 11

3 SIGLÁRIO ATP: trifosfato de adenosina CEL-MODY: Diabetes Mellitus tipo MODY causado por mutação no gene CEL DM: Diabetes Mellitus DPP-4: dipeptidil peptidase-4 GCK-MODY: Diabetes Mellitus tipo MODY causado por mutação no gene GCK GIP: glucose-dependent insulinotropic polypeptide (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose) GLP-1: glucagon-like peptide-1 (peptídeo semelhante a glucagon-1) GLUT2: transportador de glicose tipo 2 HbA1c: hemoglobina glicada HDL: high density lipoprotein (lipoproteína de alta densidade) HNF1A: hepatocyte nuclear factor 1α (fator nuclear do hepatócito 1α) HNF1A-MODY: Diabetes Mellitus tipo MODY causado por mutação no gene HNF1A HNF1B-MODY: Diabetes Mellitus tipo MODY causado por mutação no gene HNF1B HNF4A-MODY: Diabetes Mellitus tipo MODY causado por mutação no gene HNF4A IGF-1: insulin-like growth fator-1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1) IMC: índice de massa corporal KLF11: Krüppel-like factor 11 (fator Krüppel-like 11) LDL: low density lipoprotein (lipoproteína de baixa densidade) mrna: RNA mensageiro Nkx6.1: homeobox protein Nkx-6.1 (proteína homeobox Nkx6.1) PCR: proteína C reativa PDX1: pancreatic duodenal homeobox 1 (homeobox pancreático e duodenal 1) PDX1/IPF1-MODY: Diabetes Mellitus tipo MODY causado por mutação no gene PDX1/IPF1 SGLT2: cotransportador sódio-glicose tipo 2 TG: triglicerídeos UCPCR: relação urinária de peptídeo C e creatinina

4 RESUMO ETIOFISIOPATOLOGIA DO DIABETES MELLITUS TIPO MODY: REVISÃO INTEGRATIVA DA LITERATURA. Fundamentação Teórica: O Diabetes Mellitus (DM) tipo MODY refere-se a um tipo de diabetes cujo diagnóstico ocorre na infância, adolescência ou em adultos jovens, apresentado transmissão autossômico-dominante e está associado a defeitos no âmbito da secreção de insulina. Mutações em diferentes genes permitem uma heterogeneidade clínica significativa. Objetivo: Descrever os mecanismos etiológicos e fisiopatológicos do DM tipo MODY. Metodologia: Trata-se de uma revisão integrativa da literatura, com busca nas bases de dados eletrônicas PubMed, LILACS e SciELO. Resultados: Através da aplicação dos critérios de inclusão, foram selecionadas 15 publicações para a elaboração deste trabalho. Os dados foram analisados qualitativamente, bem como quanto às características gerais das publicações e, então, os estudos foram categorizados e dispostos com base na semelhança dos temas abordados. Estas categorias foram descritas, analisadas e comparadas, estabelecendo-se uma relação das semelhanças com os dados relevantes sobre o tema tratado. Discussão: São descritos 13 genes cujas mutações são causadoras do DM tipo MODY por promoverem elevação da glicemia em função de disfunções nas células beta pancreáticas e redução da secreção de insulina. Dentre este conjunto, três de destacam como as causadoras das formas mais comuns deste tipo de DM: nos genes HNF1A, GCK e HNF4A. A heterogeneidade genética resulta em fenótipos clínicos diversos. A distinção do DM tipo MODY de outras formas de DM representa uma oportunidade para uma medicina personalizada. Conclusão: A etiologia do DM tipo MODY consiste de mutações em 13 diferentes genes e envolve uma fisiopatologia biomolecular que resulta no defeito secretório de insulina. A heterogeneidade genética resulta em fenótipos variados, desde uma discreta elevação da glicemia de jejum, sem necessidade de terapia medicamentosa, a quadros importantes de hiperglicemia associados a complicações microvasculares e macrovasculares; além de associação com fenótipos extra-pancreaáticos. O diagnóstico diferencial do DM tipo MODY de outras formas de DM, e entre os subtipos do DM tipo MODY permite selecionar o tratamento baseado na etiologia, otimizando-se recursos e evitando-se tratamentos desnecessários, além de permitir uma estimativa do prognóstico do paciente, merecendo, portanto, mais atenção. Palavras chaves: 1. Diabetes Mellitus; 2. Maturity Onset Diabetes Mellitus; 3. MODY

5 OBJETIVOS Objetivo Geral Descrever os mecanismos etiológicos e fisiopatológicos do Diabetes Mellitus tipo MODY. Objetivos Secundários a) Caracterizar os subtipos do Diabetes Mellitus tipo MODY. b) Assinalar a importância do diagnóstico diferencial do Diabetes Mellitus tipo MODY e dos seus subtipos.

6 REVISÃO DA LITERATURA Definições O Diabetes Mellitus (DM) consiste em um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresentam em comum a hiperglicemia, fundamentados em diferentes nuances da combinação entre defeitos na secreção e na ação da insulina. Esses distúrbios são classificados a partir dos aspectos etiológicos e fisiopatológicos em quatro classes clínicas: DM tipo 1 (DM1), DM tipo 2 (DM2), outros tipos específicos de DM, aqui incluído o MODY (do inglês, Maturity Onset Diabetes of the Young, ou diabetes da maturidade com início na juventude) e DM gestacional, conforme orientam a Organização Mundial da Saúde (OMS) e a Associação Americana de Diabetes (ADA) (Cobas & Gomes, 2010; Milech et al., 2016). DM tipo MODY refere-se a um diabetes cujo diagnóstico ocorre na infância, adolescência ou em adultos jovens, apresenta um modo de transmissão autossômico dominante e está associado a defeitos no âmbito da secreção de insulina. Estão identificados, atualmente, 13 subtipos de DM tipo MODY decorrentes de mutações em diferentes genes, que apresentam forte penetrância, levando a famílias contendo indivíduos diabéticos ao longo de várias gerações e propiciando a uma heterogeneidade clínica no âmbito de idade de apresentação da doença, tendência às complicações crônicas, déficit secretório de insulina, fisiopatologia, padrão de hiperglicemia e resposta ao tratamento. As causas mais comuns de MODY são derivadas de mutações nos genes HNF1A (MODY 3) e GCK (MODY 2) (Oliveira et al., 2002; Milech et al., 2016). Os casos de DM tipo MODY devem ser diferenciados de DM2 no jovem. No MODY, além de história familiar proeminente de DM, envolvendo três ou mais gerações consecutivas (compatível com um padrão autossômico dominante de transmissão hereditária), os pacientes acometidos, geralmente, não são obesos, não se apresentam com características de resistência à insulina, como acantose nigricans e obesidade central, são negativos para auto anticorpos pancreáticos e apresentam valores normais ou pouco diminuídos de insulina e peptídeo C, hiperglicemia de leve a moderada, raramente desenvolvendo cetoacidose, dependendo do subtipo específico de MODY (Reis & Velho, 2002; Afonso et al., 2014; Milech et al., 2016). Epidemiologia De acordo com dados divulgados em 2015 pelo International Diabetes Federation, estimamse que a prevalência de DM seja de 415 milhões de pessoas em todo o mundo e estudos apontam que até 2040, 642 milhões de pessoas apresentarão diagnóstico positivo para DM, aumentando, portanto, o impacto econômico relativo tanto ao seu tratamento quanto às complicações micro e macrovasculares de relevante morbimortalidade, consequentes de uma associação do longo tempo de

duração da doença com o mau controle glicêmico, que acarretam um alto custo no cuidado de pacientes com doenças crônicas (Campos et al., 2016; Codogno et al., 2012; Souza et al., 2012). Conforme relatam Souza et al. (2012), as consequências ao DM são alarmantes, uma vez que esta doença, direta ou indiretamente, ocasiona cerca de 4 milhões de mortes por ano, reduzir a expectativa de vida em cinco a sete anos, em média, em pacientes com DM2 especificamente; eleva o risco de doença cardiovascular, doença vascular periférica e acidente vascular cerebral de duas a quatro vezes, sendo essas causas responsáveis por 65% da mortalidade por DM. Souza et al. (2012) ainda advogam que o DM também figura como a principal causa de amputações não traumáticas de membros inferiores, cegueira irreversível e doença renal crônica. Campos et al. (2016) corroboram o impacto descrito expondo que, no ano de 2015, a mortalidade associada às complicações do DM superou dos dados de mortes por HIV, tuberculose e malária juntos, totalizando 5 milhões de mortes. Ainda segundo Campos et al. (2016), a prevalência de diabéticos no Brasil, em 2015, foi de 14,3 milhões de pessoas, fazendo o país figurar como a quarta posição mundial em número de diabéticos. Segundo Milech et al. (2016), os casos de MODY representam de 1 a 2% de todos os casos de DM. Outros autores apontam que os casos de MODY tenham uma proporção maior, entre 5 e 10% dos casos de DM, representando 2-5% de todos os casos diagnosticados como DM2 e cerca de 10% daqueles considerados como DM1 (Oliveira et al., 2002; Reis & Velho, 2002; Milech et al., 2016). 7 Critérios Diagnósticos Milech et al. (2016) preconizam, como critérios aceitos para o diagnóstico do DM com utilização da glicemia: (1) sintomas de poliúria, polidipsia e perda ponderal acrescidos de glicemia casual (mensuração realizada a qualquer hora do dia, independentemente do horário das refeições) 200 mg/dl; (2) glicemia de jejum 126 mg/dl que, em caso de pequenas elevações do valor glicêmico, para a confirmação diagnóstica, deve-se repetir o teste em outro dia; (3) glicemia de 2 h póssobrecarga de 75 g de glicose 200 mg/dl. Adicionalmente, os indivíduos cujos valores glicêmicos não preenchem os critérios para o diagnóstico do DM, mas são muito elevados para serem considerados normais, são considerados pertencentes a um grupo intermediário à homeostase normal da glicose e o DM, definido conforme a seguir: (1) glicemia de jejum alterada, quando a glicemia de jejum é 100 mg/dl e < 126 mg/dl e (2) tolerância à glicose diminuída, que ocorre quando, após uma sobrecarga de 75 g de glicose, o valor de glicemia de 2 h situa-se entre 140 e 199 mg/dl (Milech et al., 2016). Outro método diagnóstico de DM e pré-diabetes que vem sendo usado na prática clínica, com o endosso da Associação Americana de Diabetes (ADA), é a hemoglobina glicada (HbA1c). Este teste avalia o grau de ligação da hemoglobina à glicose plasmática durante o tempo de vida dos eritrócitos, possibilitando inferir a média dos valores glicêmicos no período de 60 a 120 dias antes do

exame, uma vez que a quantidade de glicose ligada à hemoglobina é diretamente proporcional à concentração média da glicemia. Os parâmetros diagnósticos do DM e de seus estágios pré-clínicos são os seguintes: (1) valores da HbA1c 6,5% indicam o diagnóstico de DM, devendo ser confirmado em outra coleta, exceto em caso de sintomas ou glicemia 200 mg/dl; (2) indivíduos com alto risco para o desenvolvimento de diabetes, quando a medida da HbA1c estiver entre 5,7 e 6,4%, cabendo a estes o diagnóstico de pré-diabetes (Souza et al., 2012; Milech et al., 2016). Souza et al. (2012) afirmam que a utilização da HbA1c tem se mostrado mais conveniente, já que, para realizar o teste, não é necessário que o paciente esteja em jejum, e vantajosa por apresentar maior estabilidade pré-analítica e menor variação diária durante períodos de estresse ou doença. Contudo, Milech et al. (2016) ressaltam que, apesar da padronização do teste buscar a exclusão de imperfeições, algumas situações, como hemoglobinopatias, anemias hemolítica e ferropriva, além do grupo étnico ao qual o paciente pertence, se mostram problemáticas para a aplicação desse parâmetro como critério diagnóstico. O Quadro 1 sumariza os critérios descritos. 8 QUADRO 1. Valores de glicêmicos (em mg/dl) para diagnóstico de DM e estágios pré-clínicos. Adaptado de Souza et al., 2012 e Milech et al., 2016. Tolerância Categoria Glicemia de Jejum Glicemia Diminuída à Alterada Diabetes Mellitus Normal Glicose Teste PRÉ-DIABETES Glicemia de 100 e < 126 jejum 1 < 100 mg/dl < 100 mg/dl 126 mg/dl mg/dl 2 h após 75 g de glicose 2 < 140 mg/dl < 140 mg/dl 140 e < 200 mg/dl 200 mg/dl HbA1c 3 < 5,7% 5,7% e 6,4% 6,5% Casual 4 200 mg/dl (com - - - sintomas clássicos) 5 ¹ O jejum é definido como a falta de ingestão calórica por no mínimo 8 h; 2 O teste deve ser realizado utilizando uma sobrecarga com 75 g de glicose anidra dissolvida em água (OMS); 3 O teste deve ser feito em laboratório que utiliza um método certificado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program e padronizado pelo Diabetes Control and Complications Trial; 4 É aquela realizada a qualquer hora do dia, sem se observar o intervalo desde a última refeição; 5 Os sintomas clássicos incluem poliúria, polidipsia e perda não explicada de peso. Na ausência de hiperglicemia inequívoca, esses critérios devem ser confirmados pela repetição do teste. Justificativa A elaboração deste trabalho se mostra relevante ao buscar sistematizar e discutir os conhecimentos acerca da patogênese e dos aspectos fisiopatológicos que determinam as

manifestações clínicas do Diabetes Mellitus tipo MODY, contribuindo para a consolidação da base teórica sobre o tema. 9

10 METODOLOGIA Desenho do Estudo: O presente trabalho trata-se de uma revisão integrativa da literatura. Este é um método de revisão amplo que possibilita a inclusão de trabalhos com diferentes delineamentos de pesquisas, ou seja, da literatura teórica e experimental, proporcionando uma compreensão mais completa do tema a ser investigado. Os estudos incluídos na revisão são analisados de forma sistemática em relação a amostra do estudo (sujeitos), os objetivos, a metodologia empregada, resultados e as principais conclusões de cada estudo, de modo a permitir a análise do conhecimento pré-existente sobre o tema em estudo (Mendes et al., 2008). Nesta revisão, foram seguidas as etapas conforme destacadas por Mendes et al. (2008), a saber: identificação do tema e elaboração da questão; busca na literatura (amostragem); categorização dos estudos (coleta de dados); análise dos estudos incluídos; interpretação e discussão dos resultados e apresentação da revisão integrativa. Fontes de Informação Usadas para a Busca na Literatura: Foram utilizadas as bases de dados PubMed, acessível pelo endereço eletrônico http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed; LILACS, acessível pelo endereço eletrônico http://lilacs.bvsalud.org/ e SciELO (Scientific Electronic Library Online), acessível pelo endereço eletrônico http://www.scielo.org/php/index.php. Elegibilidade dos Estudos para Serem Incluídos na Revisão Integrativa: Foram incluídos na seleção, artigos originais e revisões da literatura que abordavam estudos em seres humanos, disponíveis nos idiomas português, inglês e espanhol e publicados nos últimos dez anos (2006-2016), cujos título e abstract abordavam o Diabetes Mellitus tipo MODY. Foram excluídas as publicações duplicadas, as que não atendiam aos critérios de inclusão e aquelas que não tinham o abstract disponível ou que não puderam ser acessadas integralmente. Estratégias Usadas para Pesquisa da Literatura: A busca foi realizada em setembro de 2016, nas bases de dados sobreditas, utilizando-se dos descritores Maturity-Onset Diabetes of Young e MODY, agrupados através do operador booleano OR. A Tabela 1 apresenta a sintaxe utilizada em cada uma das bases de dados eletrônicas utilizadas.

11 TABELA 1. Estratégias de busca nas bases de dados. Base de Dados Estratégia de Busca (Maturity Onset Diabetes PubMed of Young[Title]) OR MODY[Title] Maturity Onset Diabetes of Young [Palavras do título] LILACS or MODY [Palavras do título] (ti:(maturity Onset SciELO Diabetes of Young)) OR (ti:(mody)) Número de Publicações Encontradas 1095 17 11 Instrumento de Coleta de Dados A fim de se organizar e sistematizar a análise das publicações selecionadas, foi elaborado um instrumento de coleta de dados (ANEXO I), contendo autor(es), ano, objetivos e principais conclusões. Análise das Características Gerais das Publicações Selecionadas Os dados foram analisados qualitativamente, bem como quanto aos anos e periódicos nos quais foram publicados, número de publicações, metodologia e idioma e, então, os estudos foram categorizados e dispostos com base na semelhança dos os temas abordados. Estas categorias foram descritas, analisadas e comparadas, estabelecendo-se uma relação das semelhanças com os dados relevantes sobre o tema tratado.

12 RESULTADOS No PubMed, através da busca com os descritores, foram identificadas 1095 publicações. Após a aplicação dos critérios de inclusão, através das ferramentas de filtragem do próprio banco de dados, sendo estes Clinical Trial, Systematic Reviews, Review, Full text, Abstract, published in the last 10 years, Humans, English, Portuguese e Spanish, foram excluídas automaticamente 1047 publicações, restando um total de 48 publicações para a triagem por títulos e abstracts, que revelou que 13 publicações eram elegíveis para a leitura integral, conforme detalhado na Figura 1. O histórico do PubMed Advanced Search Builder está disponível no ANEXO II e uma tabela indicando as publicações selecionadas e as excluídas na triagem por títulos e abstracts, com os respectivos motivos de exclusão, está disponível no ANEXO III deste trabalho. Figura 1. Processo de seleção dos artigos no PubMed. No LILACS, a busca com os descritores resultou na identificação de 17 publicações. Com a análise e verificação quanto aos critérios de inclusão, 15 publicações foram excluídas, restando 2 publicações para triagem por títulos e abstracts, que revelou que as duas publicações abordavam a temática esperada e foram selecionadas para a leitura integral, conforme detalhado na Figura 2. Uma tabela indicando as publicações excluídas e os respectivos motivos de exclusão está disponível no ANEXO IV.

13 Figura 2. Processo de seleção dos artigos no LILACS. No SciELO, a busca com os descritores resultou na identificação de 11 publicações que, com a análise e verificação quanto aos critérios de inclusão, foi percebido que não eram elegíveis para este estudo, conforme detalhado na Figura 3. Uma tabela indicando as publicações excluídas e os respectivos motivos de exclusão está disponível no ANEXO V. Figura 3. Processo de seleção dos artigos no SciELO. Por fim, 15 publicações foram selecionadas para leitura integral.

Análise das Características Gerais das Publicações Selecionadas Os estudos se concentraram entre os anos de 2015 a 2008, com cinco no ano de 2015, dois nos anos de 2014, 2010 e 2009, e um nos de 2013, 2012, 2011 e 2008, conforme o Quadro 2, onde também se verifica a distribuição pelos periódicos nos quais foram publicados. 14 QUADRO 2. Distribuição das publicações quanto aos autores, anos e periódicos nos quais foram encontradas. Autores Ano Periódico Kleinberger & Pollin 2015 Current Diabetes Reports Spoza et al. 2015 Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes Østoft SH 2015 Danish Medical Journal Anık et al. 2015 Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism van der Zwaag et al. 2015 Public Health Genomics Ajjan & Owen 2014 Current Diabetes Reports Yamagata K 2014 Vitamins and Hormones McDonald & Ellard 2013 Annals of Clinical Biochemistry González & Calero 2012 Revista Cubana de Endocrinología Besser et al. 2011 Diabetes Care Chen et al. 2010 Chinese Medical Journal Colom & Corcoy 2010 Best Practice and Research in Clinical Endocrinology and Metabolism Botero D 2009 Iatreia Osbak et al. 2009 Human Mutation Vaxillaire & Froguel 2008 Endocrine Reviews Dos artigos selecionados (n=15), ao verificar-se as metodologias aplicadas nesses estudos, observou-se que onze (73,33%) se tratavam de revisões da literatura, três (20%) de estudos transversais e um (6,66%) de ensaio clínico. Do total, quatorze (93,33%) era em língua inglesa e um (6,66%) na língua espanhola. O Quadro 3 evidencia as características das publicações inclusas no estudo: título, idioma e metodologia.

QUADRO 3. Características das publicações inclusas no estudo. Título Idioma Metodologia Undiagnosed MODY: Time for Action. Inglês Revisão da Literatura Prevalence of Retinopathy in Adult Patients with GCKMODY and HNF1AMODY. Inglês Estudo Transversal Incretin hormones and maturity onset diabetes of the young pathophysiological implications and anti diabetic Ensaio Clínico Inglês treatment potential. Randomizado 15 Maturity onset diabetes of the young (MODY): an update. Inglês Revisão da Literatura Current and best practices of genetic testing for maturity onset diabetes of the young: views of professional experts. Inglês Estudo Transversal Glucokinase MODY and implications for treatment goals of common forms of diabetes. Inglês Revisão da Literatura Roles of HNF1α and HNF4α in pancreatic β cells: lessons from a monogenic form of diabetes (MODY). Inglês Revisão da Literatura Maturity onset diabetes of the young: identification and diagnosis. Inglês Revisão da Literatura Urinary C peptide creatinine ratio is a practical outpatient tool for identifying hepatocyte nuclear factor 1 {alpha}/hepatocyte nuclear factor 4 {alpha} Inglês Estudo Transversal maturity onset diabetes of the young from long duration type 1 diabetes. Systematic review of TCF2 anomalies in renal cysts and diabetes syndrome/maturity onset diabetes of the young Inglês Revisão da Literatura type 5. Maturity onset diabetes of the young and pregnancy. Inglês Revisão da Literatura Update on mutations in glucokinase (GCK), which cause maturity onset diabetes of the young, permanent neonatal Inglês Revisão da Literatura diabetes, and hyperinsulinemic hypoglycemia. Monogenic diabetes in the young, pharmacogenetics and relevance to multifactorial forms of type 2 diabetes. Inglês Revisão da Literatura Aspectos más recientes en relación con la diabetes mellitus tipo MODY Espanhol Revisão da Literatura Management of maturity-onset diabetes of the young (MODY) Inglês Revisão da Literatura

Embora versassem sobre os mais variados aspectos relacionados ao DM tipo MODY, as publicações selecionadas nesta revisão integrativa foram delimitadas arbitrariamente em quatro categorias de análise: revisão dos aspectos genéticos e das manifestações clínicas associadas do DM tipo MODY; complicações associadas ao DM tipo MODY, incluindo as gestacionais; estudo dos mecanismos biomoleculares subjacentes às disfunções e manifestações clínicas observadas nos subtipos de DM tipo MODY; avaliação da relevância do diagnóstico genético etiológico-específicos dos subtipos de DM tipo MODY. O Quadro 4 demonstra as categorias de análise, bem como autor(es) e anos das publicações que as compõem. 16 QUADRO 4. Categoria de análise, autor(es) e anos das publicações. Categoria Autor(es) e Anos das Publicações Kleinberger & Pollin, 2015 Anık et al., 2015 Yamagata K., 2014 I - Revisão dos aspectos genéticos e das McDonald & Ellard, 2013 manifestações clínicas associadas do DM tipo González & Calero, 2012 MODY. Chen et al., 2010 Botero D, 2009 Vaxillaire & Froguel, 2008 Spoza et al., 2015 II - Complicações associadas ao DM tipo MODY, Ajjan & Owen, 2014 incluindo as gestacionais. Colom & Corcoy, 2010 III - Estudo dos mecanismos biomoleculares Østoft SH, 2015 subjacentes às disfunções e manifestações clínicas observadas nos subtipos de DM tipo MODY. Besser et al., 2011 IV - Avaliação da relevância do diagnóstico van der Zwaag et al., 2015 genético etiológico-específicos dos subtipos de DM tipo MODY. Osbak et al., 2009

17 DISCUSSÃO Mecanismos Etiológicos e Fisiopatológicos Atuantes nos Diferentes Subtipos de DM Tipo MODY Estima-se que o DM tipo MODY represente até 2% dos pacientes com DM. São descritos 13 genes cujas mutações, herdadas de forma autossômica e dominante, são causadoras do DM tipo MODY por promoverem elevação da glicemia em função de disfunções nas células beta pancreáticas e redução da secreção de insulina. Dentre este conjunto, três se destacam como as causadoras das formas mais comuns deste tipo de DM: mutações nos genes HNF1A, GCK e HNF4A. Outros genes cujas mutações também são responsáveis pela expressão de formas de DM tipo MODY, porém como menor frequência, são: PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8 e KCNJ11 (Kleinberger & Pollin, 2015; Spoza et al., 2015; Østoft, 2015; van der Zwaag et al., 2015; Anık et al., 2014; Yamagata, 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Osbak et al., 2009; Vaxillaire & Froguel, 2008). Os genes que são conhecidos atualmente por causar DM tipo MODY, com papel no desenvolvimento de células beta pancreáticas ou secreção de insulina, são aqueles que codificam: Fator Nuclear do Hepatócito 4α [HNF4A (MODY 1)]; Glicoquinase [GCK (MODY 2)]; Fator Nuclear do Hepatócito 1α [HNF1A (MODY 3)]; Homeobox Pancreático e Duodenal 1/Fator Promotor da Insulina 1 [PDX1/IPF1 (MODY 4)]; Fator Nuclear do Hepatócito 1β [HNF1B (MODY 5)]; Fator de Diferenciação Neurogênica 1 [NEUROD1 (MODY 6)]; Fator Krüppel-like 11 [KLF11 (MODY 7)]; Carboxyl Ester Lipase (ou Lipase Dependente de Sal Biliar [CEL (MODY 8)]; Paired Box Gene 4 (ou Fator de Transcrição PAX-4) [PAX4 (MODY 9)]; Insulina [INS (MODY 10)]; Linfócito-B Quinase (ou Tirosina Quinase do Linfócito B) [BLK (MODY 11)]; Cassete de Ligação ao ATP, Subfamília C, Membro 8 [ABCC8 (MODY 12)]; Retificador Interno do Canal de Potássio, Subfamília J, membro 11 [KCNJ11 (MODY 13)]. Acredita-se que muitos outros genes que atuam na patogênese do DM tipo MODY ainda serão definidos e identificados. (Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012). Østoft (2015) sinaliza que mutações no gene HNF1A são responsáveis por até 60% de todos os casos de DM tipo MODY, as no da glicoquinase (GCK) representam até 20% destes casos e aquelas no gene HNF4A constituem até 10%; afirmando que os subtipos conhecidos restantes de DM tipo MODY são ainda mais raros, e mais mutações deverão ser identificadas à medida que mais pacientes forem submetidos a sequenciamento de genes no futuro. Para Anık et al. (2014) e Osbak et al. (2009), as frequências das mutações causadoras do DM tipo MODY, no entanto, podem diferir entre países, e essas diferenças estão potencialmente relacionadas ao uso de programas de triagem e seus critérios de seleção, que também detectam indivíduos assintomáticos.

Os genes HNF1A e HNF4A são responsáveis pela codificação de fatores de transcrição que promovem a transcrição de genes envolvidos no desenvolvimento de células beta pancreáticas e na produção de insulina, e mutações nesses genes levam à insuficiência progressiva das células beta, causando uma piora gradual da hiperglicemia. O HNF1A é um fator de transcrição essencial para INS e GLUT2 (transportador de glicose) nas células beta pancreáticas maduras. A mutação no gene HNF1A também leva a um metabolismo de glicose alterado na célula beta, envolvendo uma atividade da enzima piruvato quinase reduzida e uma oxidação mitocondrial de substratos metabólicos defeituosa, que resulta em uma geração reduzida de ATP. A interação de ATP com canais de potássio (K+) sensíveis a ATP é reduzida, levando à perda de despolarização induzida pela glicose da membrana celular, com influxo menor de cálcio (Ca2 + ) e, finalmente, uma secreção reduzida de insulina. Um aumento da taxa de apoptose de células beta pancreáticas também tem sido relatado em pacientes com mutações HNF1A e acredita-se que a sinalização via IGF-1 possa estar envolvida na falha de crescimento da célula beta, embora os mecanismos moleculares precisos subjacentes a esta regulação ainda sejam desconhecidos. (Kleinberger & Pollin, 2015; Spoza et al., 2015; Østoft, 2015; Anık et al., 2014; Yamagata, 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Besser et al., 2011; Botero, 2009; Vaxillaire & Froguel, 2008). Segundo Østoft (2015) o Fator Nuclear do Hepatócito 1α também é necessário para a ativação por promotor do gene DPP-4 (enzima que metaboliza o GIP e GLP1 biologicamente ativos) nos enterócitos e hepatócitos. Contudo, ressalta que o impacto potencial de mutações no gene HNF1A na fisiologia incretínica humana tem sido investigado esparsamente, com relatos de secreção normal de hormônios incretínicos (GIP e GLP-1) em pacientes com HNF1A-MODY, porém com efeito insulinotrópico reduzido do GIP. Em seu trabalho, que buscou avaliar os níveis circulantes pósprandiais de glicogênio, GIP, GLP-1 e insulina nas formas mais comuns de DM tipo MODY (HNF1A- MODY e GCK-MODY) e em indivíduos saudáveis pareados, foi observado um efeito incretínico significativamente reduzido entre os pacientes com HNF1A-MODY, atribuído ao defeito da célula beta envolvendo o metabolismo da glicose, com formação de ATP comprometida e secreção de insulina reduzida, em combinação com uma sensibilidade reduzida da célula beta aos hormônios incretínicos; além de aumento da atividade da enzima DPP-4 e significativa hiperglucagonemia pósprandial, que pode ser consequência indireta da mutação HNF1A, através do metabolismo defeituoso da glicose das células beta e resultante secreção reduzida de insulina, ou consequência de um efeito diminuído dos hormônios incretínicos em ambas as células, alfa e beta, que poderia contribuir para a resposta inadequada do glucagon (supressão atrasada), ou, ainda, resultado de uma combinação da secreção reduzida de insulina com o efeito incretínico reduzido. A autora ressalta que o papel da mutação HNF1A no metabolismo da glicose na célula alfa é incerto. Os achados supramencionados não foram observados entre os pacientes com GCK-MODY, nos quais foi demonstrado um efeito de 18

incretínico normal e semelhante ao dos indivíduos do grupo controle e uma supressão pós-prandial completamente normal do glucagon. Adicionalmente, apesar da tolerância à glicose alterada, os pacientes com GCK-MODY apresentaram uma capacidade secreção de insulina normal em resposta às refeições, corroborando a interpretação de que estes pacientes têm apenas um defeito de detecção de glicemia, mas uma função celular beta normal, em contraste com pacientes com HNF1A-MODY, que apresentaram disfunção grave de células beta com secreção reduzida de insulina. O Fator Nuclear do Hepatócito 4α, expresso principalmente no fígado, mas também no pâncreas, intestino delgado e nos rins, é um fator de transcrição que afeta o metabolismo da glicose através de diferentes vias e, embora o mecanismo molecular preciso de defeitos de secreção da insulina seja desconhecido, uma função alterada dos canais de potássio sensíveis ao ATP parece estar envolvida. Mutações heterozigóticas H1NF4A resultam em um fenótipo que se assemelha ao HNF1A- MODY, de modo que pacientes com características clínicas e sob suspeita de HNF1A-MODY, nos quais não forem encontradas mutações HNF1A devem ser submetidos ao sequenciamento para o gene HNF4A (Anık et al., 2014; Yamagata, 2014; González & Calero, 2012; Colom & Corcoy, 2010). O gene GCK é responsável por codificar a glicoquinase, a enzima que catalisa o passo de limitação da taxa da fosforilação da glicose em glicose-6-fosfato (a primeira reação da via glicolítica), cuja atividade é diretamente proporcional à concentração de glicose no meio, permitindo à célula beta e ao hepatócito responderem adequadamente ao nível de glicemia, sendo, portanto, importante na detecção dos níveis de glicemia pela célula beta pancreática e chamada de sensor de glicose nas célula beta. As mutações de inativação heterozigóticas causam uma diminuição da atividade da glicoquinase e levam a uma redução da fosforilação da glicose e da sensibilidade à glicose nas células beta, o que promove uma alteração ascendente no limiar da glicemia requerido para estimular a secreção de insulina que resulta em um defeito de detecção da glicemia pelas células beta pancreáticas, mas em uma preservada capacidade de secretar insulina em um limiar mais alto de glicose. Adicionalmente, também ocorre um leve aumento da glicemia de jejum devido à diminuição da glicogênese hepática e ao aumento gliconeogênese como resultado de mutações GCK expressas nos hepatócitos. Em contraste com as mutações de inativação heterozigóticas GCK, as mutações homozigóticas de perda de função resultam em deficiência completa desta enzima e são uma causa rara de DM permanente que requer insulinoterapia, apresentando-se já no período neonatal. Quanto às mutações heterozigóticas de ganho de função, estas causam o fenótipo oposto de hipoglicemia hiperinsulinêmica. (Kleinberger & Pollin, 2015; Spoza et al., 2015; Østoft, 2015; Ajjan & Owen; 2014; Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Osbak et al., 2009; Vaxillaire & Froguel, 2008). A glicoquinase também está presente nas células endócrinas K, da mucosa do duodeno e jejuno superior (responsáveis pela síntese do GIP), e L, da parte distal do intestino delgado e do cólon 19

(responsáveis pela síntese do GLP-1), mas não parece ser o principal sensor de glicose nessas células, pois estudos em pacientes com GCK-MODY demonstraram uma secreção normal dos hormônios incretínicos GIP e GLP-1 (Østoft, 2015; Osbak et al., 2009). O Homeobox Pancreático e Duodenal 1 (também conhecido como Fator Promotor da Insulina 1) é codificado pelo gene PDX1 (ou IPF1) é um fator de transcrição que atua no desenvolvimento do pâncreas e transcrições genéticas em células pancreáticas, inclusive para a insulina, GLUT2 e glicoquinase. Adicionalmente, algumas mutações que resultam em um códon de parada prematuro podem causar DM neonatal permanente como resultado da agenesia do pâncreas (Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Vaxillaire & Froguel, 2008). O Fator Nuclear do Hepatócito 1β é expresso no pâncreas, nos rins, no fígado e no trato genital na fase precoce do desenvolvimento embrionário. Em contraste com os outros subtipos de DM tipo MODY, tais como HNF1A- e HNF4A-MODY, nos quais a característica proeminente é disfunção das células beta pancreáticas, o DM que se desenvolve em cerca de metade dos portadores de mutações HNF1B resulta tanto da resistência insulínica quanto da secreção inadequada de insulina. Aproximadamente um terço das mutações HNF1B são deleções de todo o gene e mutações de novo também são frequentes, correspondendo a até 50% dos casos, de modo que a história familiar pode estar ausente (Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Colom & Corcoy, 2010; Vaxillaire & Froguel, 2008). O Fator de Diferenciação Neurogênica 1 tem papel regulador na diferenciação neuronal, no desenvolvimento do pâncreas, no desenvolvimento de linhagens de células endócrinas e altera a transcrição de GLUT2, INS e GCK. Mutações NEUROD1 heterozigóticas são muito raras (Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Vaxillaire & Froguel, 2008). O Fator Krüppel-like 11 é expresso em células pancreáticas exócrinas e nas células beta. Os níveis elevados de glicose aumentam a expressão de mrna de KLF11 nas células beta pancreáticas e o KLF11 pode ligar e ativar o promotor de insulina, indicando que o KLF11 induzido pela glicose pode aumentar a expressão da insulina. Adicionalmente, o KLF11 regula a transcrição PDX1 em células pancreáticas (Anık et al., 2014). No pâncreas, o gene CEL é expressado no tecido acinar, mas não em células beta. O CEL- MODY é descrito como uma doença autossômica dominante hereditária, caracterizada por disfunção pancreática exócrina durante a infância e DM na idade adulta, contudo os mecanismos patogênicos permanecem desconhecidos (Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013). O Paired Box Gene 4 (ou Fator de Transcrição PAX-4) é um fator de transcrição que atua no desenvolvimento da célula beta. É expresso inicialmente nas células promotoras endócrinas na fase inicial da vida embrionária e expresso seletivamente em células beta mais tardiamente, sendo necessário para a expressão de PDX1 e Nkx 6.1, que são essenciais para o desenvolvimento das 20

células beta pancreáticas, além de atuar na regeneração de células beta na idade adulta (Anık et al., 2014; Vaxillaire & Froguel, 2008). Acredita-se que mutações heterozigóticas no gene INS diminuam a dobragem de moléculas de pró-insulina ou causam estresse e apoptose de células beta no retículo endoplasmático através da retenção de proteína reticular endoplasmática (Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013). O BLK codifica uma tirosina quinase que atua na multiplicação e diferenciação celular e está presente em muitas células e tecidos, principalmente em células beta pancreáticas. Em adição, o gene BLK atua sobre a síntese e secreção de insulina, aumentando as expressões de PDX1 e Nkx 6.1, que são essenciais para o desenvolvimento de células beta (Anık et al., 2014). Os genes ABCC8 e KCNJ11 codificam subunidades dos canais de potássio sensíveis a ATP na célula beta pancreática. Esses canais tem um papel fundamental na regulação da secreção de insulina e mutações nesses genes causam disfunções importantes, sendo relatadas como uma causa rara de DM tipo MODY (Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013). Conforme relatam Anık et al. (2014), embora mais de 10 genes causadores de DM tipo MODY já tenham sido identificados, a causa genética é indeterminada em 15-65% dos indivíduos com DM tipo MODY (MODYX). 21 Manifestações Clínicas e Laboratoriais dos Diferentes Subtipos de DM tipo MODY Apesar da heterogeneidade genética, o DM tipo MODY caracteriza-se clinicamente por achados bem estabelecidos: 1) início precoce do DM, muitas vezes antes dos 25 anos de idade, 2) história familiar de DM em, pelo menos, duas gerações, 3) ausência de história de cetoacidose, 4) sensibilidade à insulina normal ou aumentada, 5) níveis séricos de peptídeo C mensuráveis e 6) ausência de autoanticorpos de células beta pancreáticas e descarboxilase do ácido glutâmico no momento do diagnóstico (Østoft, 2015; van der Zwaag et al., 2015; Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Besser et al., 2011; Colom & Corcoy, 2010; Botero, 2009; Vaxillaire & Froguel, 2008). Os portadores de mutação do gene HNF1A geralmente são normoglicêmicos nos primeiros anos de vida, no entanto, até a idade de 25 anos, mais da metade deles desenvolve DM. Nestes pacientes, enquanto os níveis de glicemia em jejum permanecem normais ou ligeiramente elevados por alguns anos, a elevação no teste oral de tolerância à glicose e a hiperglicemia pós-prandial são manifestações precoces. A localização da mutação dentro do gene HNF1A influencia na determinação da idade de início do DM, bem como também se observa uma idade mais precoce no diagnóstico e no início do tratamento com insulina em pacientes com mutação HNF1A de origem materna (em relação àqueles com mutação de origem paterna), suscitando a interpretação da ocorrência de uma programação intrauterina. Adicionalmente, os portadores desta mutação também podem ser

caracterizados por terem um baixo limiar renal para a glicose devido a uma expressão reduzida do transportador SGLT2 no túbulo proximal renal, o que leva a glicosúria a estar presente mesmo antes da intolerância à glicose. O HNF1A-MODY geralmente se desenvolve subitamente, com sintomas hiperglicêmicos clássicos, como poliúria e polidipsia, razão pela qual esta forma de DM geralmente é classificada indevidamente como DM tipo 1. Características clínicas e laboratoriais bastante semelhantes são observadas nos pacientes com HNF4A-MODY no tocante à idade de manifestação da hiperglicemia, aos padrões de níveis glicêmicos, ao risco de complicações microvasculares e macrovasculares e à eficácia do tratamento com sulfonilureias. (Spoza et al., 2015; Østoft, 2015; Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Colom & Corcoy, 2010; Botero, 2009; Vaxillaire & Froguel, 2008). As mutações HNF4A heterozigóticas podem causar macrossomia fetal significativa (aumento médio do peso corporal de 800 g) devido ao aumento da secreção de insulina fetal, que pode levar à hipoglicemia hiperinsulinêmica neonatal, contudo, o tempo da conversão da hiperinsulinemia neonatal para o DM e de que forma o defeito genético afeta a célula beta e promove uma hiperfunção no período fetal e neonatal e disfunção na idade adulta não são claros. Como diferenças entre HNF4A- MODY e HNF1A-MODY, são citadas a ausência de glicosúria, redução dos níveis de apolipoproteínas e triglicerídeos e elevação dos níveis de colesterol LDL em indivíduos com a primeira condição e ausência de macrossomia fetal portadoras de HNF1A-MODY (Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; Colom & Corcoy, 2010; Vaxillaire & Froguel, 2008). Østoft (2015) e McDonald & Ellard (2013) advogam que os pacientes com HNF1A-MODY parecem ter níveis elevados de colesterol HDL em contraste com as baixas concentrações plasmáticas em pacientes com DM tipo 2, o que pode ser útil na distinção entre HNF1A-MODY, DM tipo 2 e outros tipos de MODY. Portadores do HNF1A-MODY apresentam níveis sérios mais baixos de PCR, que é usada clinicamente como marcador inflamatório, quando comparados com portadores de DM tipo 1, tipo 2, GCK-MODY e não-diabéticos (Kleinberger & Pollin, 2015; González & Calero, 2012; McDonald & Ellard, 2013). Spoza et al. (2015) também observaram menores níveis séricos deste marcador no grupo de pacientes portadores de HNF1A-MODY. Segundo McDonald & Ellard (2013), a produção persistente pós-prandial de peptídeo C, avaliada em uma amostra de urina pontual, tem uma sensibilidade e uma especificidade >95% na discriminação de HNF1A- e HNF4A-MODY de DM tipo 1 de longa duração. Besser et al. (2011), no intuito de buscar um biomarcador alternativo barato e prático que identificasse pacientes com maior probabilidade de HNF1A- e HNF4A-MODY para testes genéticos, avaliaram a utilização da relação urinária de peptídeo C e creatinina pós-prandiais em pacientes portadores de DM tipo MODY (HNF1A-, HNF4A- e GCK-MODY), tipo 1 e tipo 2 há cinco anos ou mais e observaram que a UCPCR 22

foi progressivamente maior em pacientes com DM tipo 1, HNF1A- e HNF4A-MODY, DM tipo 2 e GCK-MODY [mediadas (em nmol/mmol) <0,02; 1,72; 2,47 e 3,1 respectivamente]. Estes autores afirmam que a UCPCR é um método não invasivo que pode ser utilizado como ferramenta ambulatorial para discriminar HNF1A- e HNF4A-MODY de DM tipo 1 de longa duração e que, para diferenciar DM tipo MODY de DM tipo 1 com mais de cinco anos de duração, a UCPCR poderia ser usada para determinar se o teste genético é indicado. Os indivíduos com GCK-MODY são geralmente assintomáticos e que muitos deles são diagnosticados pela primeira vez quando a glicemia é medida em testes de triagem ou quando da investigação de outras queixas. Adicionalmente, as complicações microvasculares são raras nestes pacientes, uma vez que a hiperglicemia é leve e não há progressão significativa (Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; Botero, 2009; Osbak et al., 2009; Vaxillaire & Froguel, 2008). Conforme relatam Anık et al. (2014), a administração exógena de baixas doses de insulina nesses indivíduos resulta em diminuição da secreção endógena de insulina compensatória, já que a hiperglicemia é desenvolvida devido aos defeitos no reconhecimento da glicemia, podendo não resultar em diminuição dos níveis de hemoglobina glicada, bem como quando do uso de agentes hipoglicemiantes orais. O peso de uma criança portadora de GCK-MODY ao nascer está diretamente relacionado ao status GCK-MODY da criança e dos seus pais, de modo que se tanto a criança como a mãe carregarem mutações GCK, o aumento da glicemia no sangue materno levará à insulinemia normal no feto e o peso deste ao nascer estará dentro da faixa normal, porém, se não houver mutação GCK na criança, a hiperglicemia materna promoverá um aumento na secreção de insulina fetal, o que levará a um aumento de aproximadamente 500 g no peso ao nascer; em contraste, se a criança for portadora de uma mutação GCK herdada do pai e a mãe não tiver a mutação, a síntese de insulina fetal será diminuída, resultando em uma diminuição de aproximadamente 500 g no peso ao nascer. Por outro lado, acredita-se que as mutações HNF1A não tenham efeito sobre o peso de crianças ao nascer porque as funções da célula beta são normais no útero (Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; Colom & Corcoy, 2010; Vaxillaire & Froguel, 2008). O GCK-MODY geralmente apresenta uma glicemia basal ligeiramente elevada (glicemia plasmática em jejum de 99-156 mg/dl) desde o nascimento, mas com pouca deterioração com a idade, e elevação leve de HbA1c (5,5-7,5%) (Kleinberger & Pollin, 2015; Spoza et al., 2015; Osbak et al., 2009; Vaxillaire & Froguel, 2008). Segundo Kleinberger & Pollin (2015), o GCK-MODY também está associado a níveis de lipídios reduzidos, incluindo o colesterol HDL, no entanto, em seu estudo, Spoza et al. (2015) não observaram diferenças nos níveis de colesterol total, HDL, LDL ou TG entre os grupos HNF1A-MODY e GCK-MODY. 23

Curiosamente, segundo Kleinberger & Pollin (2015), alguns pacientes portadores de mutação para DM tipo MODY também podem apresentar anticorpos de células beta pancreáticas, assinalando que tal fato possa indicar uma sobreposição entre DM tipo MODY e fenótipos do DM tipo 1. Estes autores ressaltam que a descoberta de autoanticorpos de DM tipo 1 em pacientes com DM tipo MODY pode indicar imprecisões na classificação de mutações patogênicas, incapacidade de autoanticorpos para detectar especificamente DM tipo 1 ou etiologias combinadas. Adicionalmente, também relatam que alguns portadores de variantes de HNF1A permanecem euglicêmicos durante a meia-idade, sem sinais de aumento no teste oral de tolerância à glicose. Para Anık et al. (2014), enquanto os anticorpos específicos são detectados em 87-94% dos pacientes com DM tipo 1 recentemente diagnosticados, a positividade desses anticorpos é semelhante à da população normal (<1%) em indivíduos com MODY confirmado molecularmente, salientando-se, contudo, que em casos raros, DM tipo 1e tipo MODY podem coexistir em um único paciente. Em pacientes com mutações PDX1/IPF1, as características relatadas como mais notáveis são obesidade antes dos 12 anos de idade, hiperinsulinemia e fenótipos variáveis entre a tolerância diminuída a glicose e o DM propriamente dito. Também foram relatadas reduções do peso ao nascer, complicações gestacionais com abortamentos espontâneos e morte pós-natal precoce, bem como insuficiência exócrina e agenesia pancreática em homozigotos para essa mutação (Anık et al., 2014; González & Calero, 2012; Colom & Corcoy, 2010; Vaxillaire & Froguel, 2008). As mutações HNF1B podem resultar, além do DM tipo MOY, em anormalidades do desenvolvimento renais, hepáticas e de órgãos do trato geniturinário; contudo, as doenças renais são mais tipicamente observadas, com a doença cística renal figurando como a mais comum, seguida de anormalidades do sistema coletor. Relatam-se as anormalidades geniturinárias, displasia pancreática, disfunção hepática e da vesícula biliar, gota e hiperuricemia como outros problemas de acompanhamento e que a insuficiência renal terminal sem nefropatia diabética é observada aos 45 anos na metade desses indivíduos, podendo ocorrer sintomas renais antes do aparecimento do DM, o que sugere que o HNF1B-MODY deve ser considerado em indivíduos com nefropatia diabética e não diabética. Ademais, em relação ao peso ao nascer de portadores heterozigotos de mutações HNF1B, que desenvolveram DM precoce, foi relatado como sendo aproximadamente 900 g abaixo do normal. Por fim, os autores assinalam que os pacientes com HNF1B-MODY não respondem bem às sulfonilureias, geralmente requerendo terapia insulínica precoce (Anık et al., 2014; Yamagata, 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Chen et al., 2010; Colom & Corcoy, 2010; Vaxillaire & Froguel, 2008). Mutações heterozigóticas NEUROD1 podem resultar em DM tipo MODY tanto na infância quanto na idade adulta, também estando associadas a DM neonatal permanente, hipoplasia cerebelar, problemas de visão, audição e aprendizado (Anık et al., 2014). 24

Os sinais clínicos e a gravidade DM variam significativamente entre todos os indivíduos com mutações do gene INS relacionadas ao DM tipo MODY. Além de indivíduos com poliúria, polidipsia e perda de peso, outros com sinais clínicos leves também foram relatados, havendo também relatos de início de DM após os 50 anos de idade em familiares de indivíduos que foram diagnosticados entre 9 e 44 anos e portadores da mesma mutação. Adicionalmente, embora alguns indivíduos possam ter um bom controle metabólico durante anos com medicamentos antidiabéticos orais, outros podem exigir tratamento com insulina (Anık et al., 2014). Como as mutações em outros genes são ainda mais raras, há informações insuficientes sobre as características fenotípicas dos pacientes e a progressão clínica específica do DM. 25 A Frequência de Complicações Tardias nos Diferentes Subtipos de DM tipo MODY O GCK-MODY, por causar uma glicemia basal ligeiramente elevada, não está associado a complicações micro ou macrovasculares, razão pela qual o tratamento é desnecessário; a exceção é durante a gravidez, quando o tratamento com insulina pode ser necessário para evitar o excesso de crescimento fetal (Kleinberger & Pollin, 2015; van der Zwaag et al., 2015; Østoft, 2015; Ajjan & Owen; 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Colom & Corcoy, 2010; Botero, 2009; Vaxillaire & Froguel, 2008). Para Anık et al., (2014), no entanto, embora não existam dados a longo prazo sobre complicações macrovasculares em pacientes GCK-MODY, acredita-se que estes estejam sob um risco cardiovascular aumentado; estes autores também afirmam que tais indivíduos podem desenvolver resistência à insulina a longo prazo, o que poderia afetar negativamente o controle metabólico. Spoza et al. (2015), buscando avaliar a prevalência de retinopatia diabética em pacientes adultos com GCK-MODY e HNF1A-MODY na Polônia, examinaram 74 portadores de mutação GCK, 51 com diabetes e 23 com pré-diabetes, respectivamente, e 63 pacientes com HNF1A-MODY e observaram que a retinopatia diabética não-proliferativa leve foi encontrada em um paciente com a mutação GCK concomitante ao DM tipo 1, enquanto o a retinopatia diabética foi diagnosticada em 15 pacientes com HNF1A-MODY: 9 com proliferativa, 3 com não-proliferativa moderada e 3 com não-proliferativa leve; entretanto, ressaltam que há registo na literatura de um estudo realizado no Reino Unido no qual cerca de 30% dos pacientes com GCK-MODY apresentaram evidência de retinopatia diabética, quase inteiramente na sua forma não-proliferativa, mas atribuem esta divergência à diferenças amostrais (idade, níveis de HbA1c) e metodológicas (precisão do método de triagem através de fotografias retinianas). Os autores afirmam que escolheram avaliar a prevalência de retinopatia diabética pois esta complicação microvascular é considerada intimamente relacionada com a duração e grau de hiperglicemia.

Devido à piora progressiva da hiperglicemia, pacientes com mutações HNF1A podem estar em risco considerável de complicações microvasculares e macrovasculares, exigindo de um controle rigoroso da glicemia (Spoza et al., 2015; van der Zwaag et al., 2015; Yamagata, 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Colom & Corcoy, 2010; Botero, 2009; Vaxillaire & Froguel, 2008). Segundo McDonald & Ellard (2013), apesar dos níveis mais elevados do colesterol HDL em portadores de mutações HNF1A, a incidência de doença cardíaca coronária é maior em nestes pacientes do que em pacientes com DM tipo 1, mas menor que aqueles com DM tipo 2. No entanto, para Østoft (2015), estes pacientes têm o mesmo risco de complicações diabéticas microvasculares e macrovasculares que aqueles com DM tipo 2. Portadores de PDX1/IPF1-MODY devem ser acompanhados pelo risco aumentado de complicações cardiovasculares e complicações microvasculares, tais como retinopatia e nefropatia, que estão relacionadas à hiperglicemia grave. Em relação aos portadores de mutações HNF1B, complicações microvasculares também foram relatadas nesses pacientes (Anık et al., 2014). 26 Implementação dos Testes Diagnósticos Genéticos para o Diagnóstico Etiológicoespecífico dos Subtipos de DM tipo MODY e o Impacto na Terapêutica Distinguir indivíduos com DM tipo MODY daqueles com DM tipo 1 ou tipo 2 pode ser difícil devido às várias semelhanças fenotípicas, o que leva os pacientes com DM tipo MODY a serem frequentemente classificados erroneamente como tendo DM tipo 1 ou tipo 2. No entanto, a classificação do DM tipo MODY com base na etiologia genética possibilita um melhor entendimento dos fenótipos clínicos distintos com características variáveis, como idade de início, resposta ao tratamento, características extra pancreáticas, gravidade da hiperglicemia e posteriormente complicações e prognóstico (Østoft, 2015; van der Zwaag et al., 2015; Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Besser et al., 2011). A distinção do DM tipo MODY de outras formas de DM representa uma oportunidade para uma medicina personalizada, pois possibilita selecionar o tratamento baseado na etiologia, além de permitir uma estimativa do prognóstico do paciente. O diagnóstico genético é de grande importância, já que, apenas pelas características clínicas, essa distinção tem se tornado mais difícil ao se observarem pacientes com DM monogênico com níveis elevados de IMC, glicemia em jejum e níveis de HbA1c semelhantes a pacientes com DM tipo 2, penetrância incompleta, e até mesmo autoanticorpos de ilhotas em alguns casos de DM monogênico. Como exemplo, o HNF1A-MODY e às vezes HNF4A-MODY e são efetivamente tratados com doses baixas de sulfonilureias, possibilitando uma mudança da terapia com insulina injetável para o tratamento oral com sucesso e garantindo em um significativo impacto na qualidade de vida desses pacientes; já o GCK-MODY mostrou-se que geralmente não requer manejo farmacológico, por causar uma glicemia basal

ligeiramente elevada (glicemia plasmática em jejum de 99-156 mg/dl), não estando associado a complicações micro ou macrovasculares. Destarte, a confirmação molecular do diagnóstico nesses pacientes evitará tratamentos farmacológicos desnecessários (Kleinberger & Pollin, 2015; Spoza et al., 2015; van der Zwaag et al., 2015; Anık et al., 2014; McDonald & Ellard, 2013; González & Calero, 2012; Besser et al., 2011; Botero, 2009; Osbak et al., 2009). Anık et al. (2014) ressaltam que, com o aumento da prevalência de DM tipo 2 crianças, tornase cada vez mais difícil diferenciar o DM tipo 2 de início precoce de DM tipo MODY através das características diagnósticas clássicas de DM tipo MODY. Assim, embora seja aceito que a ausência de sinais clínicos como a obesidade, síndrome metabólica e acantose nigricans em pacientes com DM de início precoce favoreça o diagnóstico de DM tipo MODY em relação ao tipo 2, a epidemia crescente de obesidade entre adolescentes e adultos jovens faz com que estes achados sejam relatados mais frequentemente em indivíduos com DM tipo MODY confirmados geneticamente. Destarte, os autores sugerem que, nas crianças diabéticas que tenham parentes de primeiro grau não obesos portadores de DM de início precoce e que respondem às sulfonilureias, o DM tipo MODY deve ser considerado e a análise molecular deve ser realizada mesmo na presença de obesidade e acantose nigricans. Kleinberger & Pollin (2015) e Osbak et al. (2009) também advogam que os diagnósticos genéticos para mutações KCNJ11 ou ABCC8, na maioria dos pacientes com DM neonatal, permitem a transição da insulina para doses altas de sulfonilureias, que apresentam efeitos dramáticos no controle glicêmico. Adicionalmente, Anık et al. (2014) ainda advogam que a confirmação molecular de DM tipo MODY pode induzir o reconhecimento de anormalidades que acompanham esta condição, tais como anormalidades pancreáticas e geniturinárias em indivíduos com HNF1B-MODY e disfunção pancreática exócrina naqueles com CEL-MODY. Kleinberger & Pollin (2015) ressaltam que a percepção limitada do examinador sobre DM monogênico é um grande obstáculo para a obtenção de um diagnóstico adequado, especialmente no contexto de características clínicas sobrepostas com DM tipo 1 e tipo 2 e a heterogeneidade clínica de pacientes com diagnóstico de DM monogenético, sendo assim, defendem que é importante que todos os clínicos que tratam pacientes com DM considerem etiologias monogênicas como um diagnóstico potencial, especialmente quando o diagnóstico pode ocorrer em adultos que têm DM desde a juventude. Observou-se no trabalho de van der Zwaag et al. (2015), no qual buscou-se verificar os pontos de vista dos profissionais especialistas holandeses sobre fatores que podem influenciar a prática atual de testes genéticos para o DM tipo MODY, que houve divergência na opinião dos profissionais quanto ao papel destes testes na prática clínica, pois, embora a maioria considerasse o teste útil, nem todos estavam convencidos de sua utilidade; sendo relatado pelos autores que alguns participantes 27

duvidaram da existência de evidências suficientes que demonstrem que um diagnóstico de DM tipo MODY influenciaria o plano de tratamento, embora outros participantes acreditassem que sim e que, além das implicações para o tratamento, um diagnóstico genético de DM tipo MODY também pode ter outros benefícios como a estimação prognóstica e o aconselhamento genético. Contudo, os autores sinalizam que os testes genéticos para DM tipo MODY também apresentam desvantagens, tais como custos de testes relativamente elevados, possível impacto psicossocial resultante de testes positivos e problemas potenciais relacionados a seguradoras, ressaltando, contudo que a relação custo-benefício é provável em populações selecionadas. É importante ressaltar que este estudo teve um pequeno número de participantes (n=12) e não incluiu uma amostra representativa. 28

29 CONCLUSÕES 1. A etiologia do DM tipo MODY consiste de mutações em 13 diferentes genes, envolvendo aspectos fisiopatológicos celulares e moleculares que resultam em disfunções nas células beta pancreáticas com consequente redução da secreção de insulina. 2. A heterogeneidade genética resulta em fenótipos clínicos variados, desde uma discreta elevação da glicemia de jejum, sem necessidade de terapia medicamentosa, a quadros importantes de hiperglicemia associados a complicações microvasculares e macrovasculares; além de associação com fenótipos extra-pancreaáticos. 3. O diagnóstico diferencial do DM tipo MODY de outras formas de DM, bem entre os subtipos do DM tipo MODY, representa uma oportunidade para uma medicina personalizada, pois cria uma oportunidade para selecionar o tratamento baseado na etiologia, otimizando-se recursos e evitando-se tratamentos desnecessários, além de permitir uma estimativa do prognóstico do paciente, merecendo, portanto, mais atenção.

30 SUMMARY ETHIOPHISIOPATHOLOGY OF DIABETES MELLITUS TYPE MODY: INTEGRATING REVIEW OF LITERATURE. Theoretical Background: Diabetes Mellitus (DM) type MODY refers to a type of diabetes whose diagnosis occurs in childhood, adolescence or in young adults, presented autosomal dominant transmission and is associated with defects in the scope of insulin secretion. Mutations in different genes allow significant clinical heterogeneity. Objective: To describe the etiological and pathophysiological mechanisms of DM type MODY. Methodology: This is an integrative review of the literature, with searches in the electronic databases PubMed, LILACS and SciELO. Results: Through the application of the inclusion criteria, 15 publications were selected for the elaboration of this work. The data were analyzed qualitatively, as well as the general characteristics of the publications, and then the studies were categorized and arranged based on the similarity of the topics addressed. These categories were described, analyzed and compared, establishing a relation of the similarities with the relevant data on the treated topic. Discussion: 13 genes are described whose mutations are causing DM type MODY that promote hyperglycemia by pancreatic beta cell dysfunction and reduction of insulin secretion. Among this group, three of them stand out as the causes of the most common forms of this type of DM: in the genes HNF1A, GCK and HNF4A. Genetic heterogeneity results in diverse clinical phenotypes. The distinction of DM type MODY from other forms of DM represents an opportunity for a personalized medicine. Conclusion: The etiology of DM type MODY consists of mutations in 13 different genes and involves a biomolecular pathophysiology that results in the secretory defect of insulin. Genetic heterogeneity results in a variety of phenotypes, ranging from a slight increase in fasting blood glucose, without the need for drug therapy, to important hyperglycemia associated with microvascular and macrovascular complications; besides association with extra-pancreatic phenotypes. The differential diagnosis of DM type MODY from other forms of DM and between subtypes of DM type MODY allows to select treatment based on etiology, optimizing resources and avoiding unnecessary treatments, besides allowing an estimation of the patient's prognosis, deserving, therefore, more attention. Key words: 1. Diabetes Mellitus; 2. Maturity Onset Diabetes Mellitus; 3. MODY

31 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Afonso P, Ferraria N, Carvalho A, Castro SV. Maturity onset diabetes of young type 2 due to a novel de novo GKC mutation. Arq Bras Endocrinol Metab. 2014 Outubro; 58(7): p. 772-775. 2. Ajjan RA, Owen KR. Glucokinase MODY and implications for treatment goals of common forms of diabetes. Curr Diab Rep 2014 Dezembro; 14(12): p. 559 3. Anık A, Çatlı G, Abacı A, Böber E. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): an update. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015 Março; 28(34): p. 251-63. 4. Besser RE, Shepherd MH, McDonald TJ, Shields BM, Knight BA, Ellard S, Hattersley AT. Urinary Cpeptide creatinine ratio is a practical outpatient tool for identifying hepatocyte nuclear factor 1{alpha}/hepatocyte nuclear factor 4{alpha} maturityonset diabetes of the young from longduration type 1 diabetes. Diabetes Care. 2011 Fevereiro; 34(2): p. 286-91 5. Botero D. Management of maturityonset diabetes of the young (MODY). Iatreia. 2009 Junho; 22(2): p. 143-146 6. Campos J, Ramos A, Szego T, Zilberstein B, Feitosa H, Cohen R. O papel da cirurgia Metabólica para tratamento de pacientes com obesidade grau I e diabete tipo 2 não controlados clinicamente. Arq Bras Cir Dig. 2016 Abril; 29(1): p.102-106 7. Chen YZ, Gao Q, Zhao XZ, Chen YZ, Bennett CL, Xiong XS, Mei CL, Shi YQ, Chen XM. Systematic review of TCF2 anomalies in renal cysts and diabetes syndrome/maturity onset diabetes of the young type 5. Chin Med J (Engl). 2010 Novembro; 123(22): p. 3326-33 8. Cobas RA, Gomes MdB. Diabetes Mellitus. Revista Hospital Universitário Pedro Ernesto. 2010 Setembro; 1: p. 69-75. 9. Codogno JS, Fernandes RA, Monteiro HL. Prática de atividades físicas e custo do tratamento ambulatorial de diabéticos tipo 2 atendidos em unidade básica de saúde. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012 Janeiro; 56(1): p. 06-11 10. Colom C, Corcoy R. Maturity onset diabetes of the young and pregnancy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010 Agosto; 24(4): p. 605-15 11. González C, Ibis A; Calero G, Margarita T. Aspectos más recientes en relación con la diabetes mellitus tipo MODY / Most recent aspects about type MODY diabetes mellitus. Rev. cuba. Endocrinol. 2012 Agosto; 23(2): p. 186-194 12. Kleinberger JW, Pollin TI. Undiagnosed MODY: Time for Action. Curr Diab Rep. 2015 Dezembro; 15(12): p. 110. 13. McDonald TJ, Ellard S. Maturity onset diabetes of the young: identification and diagnosis. Ann Clin Biochem. 2013 Setembro; 50(Pt 5): p. 403-15 14. Mendes KD, Silveira RC, Galvão CM. Revisão integrativa: método de pesquisa para a incorporação de evidências na saúde e na enfermagem. Texto Contexto Enferm. 2008 Outubro- Dezembro; 17(4): p. 758-64

32 15. Milech A, Oliveira JEPd, Vencio S. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes (2015-2016) São Paulo: A.C. Farmacêutica; 2016. 16. Oliveira CSV, Furuzawa GK, F RA. Diabetes Mellitus do Tipo MODY. Arq Bras Endocrinol Metal. 2002 Abril; 46(2): p. 186-192. 17. Osbak KK, Colclough K, Saint Martin C, Beer NL, Bellanné Chantelot C, Ellard S, Gloyn AL. Update on mutations in glucokinase (GCK), which cause maturity onset diabetes of the young, permanent neonatal diabetes, and hyperinsulinemic hypoglycemia. Hum Mutat. 2009 Novembro; 30(11): p. 1512-26 18. Reis AF, Velho G. Bases Genéticas do Diabetes Mellitus Tipo 2. Arq Bras Endocrinol Metab. 2002 Agosto; 46(4): p. 426-432. 19. Souza CF de, Gross JL, Gerchman F, Leitão CB. Pré-diabetes: diagnóstico, avaliação de complicações crônicas e tratamento. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012 Julho; 56(5): p. 275-284 20. Szopa M, Wolkow J, Matejko B, Skupien J, Klupa T, Wybrańska I, Trznadel-Morawska I, Kiec-Wilk B, Borowiec M, Malecki MT. Prevalence of Retinopathy in Adult Patients with GCKMODY and HNF1A-MODY. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2015 Outubro; 123(9): p. 524-8. 21. van der Zwaag AM, Weinreich SS, Bosma AR, Rigter T, Losekoot M, Henneman L, Cornel MC. Current and best practices of ge-netic testing for maturity onset diabetes of the young: views of professional experts. Public Health Genomics. 2015; 18(1): p. 52-9 22. Vaxillaire M, Froguel P. Monogenic diabetes in the young, pharmacogenetics and relevance to multifactorial forms of type 2 diabetes. Endocr Rev. 2008 Maio; 29(3): p. 254-64 23. Yamagata K. Roles of HNF1α and HNF4α in pancreatic β cells: lessons from a monogenic form of diabetes (MODY). Vitam Horm. 2014; 95: p. 407-23 24. Østoft SH. Incretin hormones and maturity onset diabetes of the young pathophysiological implications and anti-diabetic treatment potential. Dan Med J. 2015 Setembro; 62(9). pii: B4860

33 ANEXO I Ferramenta de Coleta de Dados. Autor(es) Ano Objetivos Principais Conclusões Analisar os estudos Kleinberger & Pollin 2015 epidemiológicos atuais de DM tipo MODY e as barreiras e oportunidades em direção a uma meta de acesso a um diagnóstico O DM tipo MODY é uma forma genética altamente penetrante de DM que representa uma oportunidade subutilizada para a implementação clínica imediata dos testes genéticos. Como o tratamento etiológico-específico do DM tipo MODY pode levar a uma melhoria tão drástica na assistência ao paciente, a implementação apropriado para todos os de testes genéticos precisa ser mais generalizada. indivíduos afetados. Avaliar a prevalência de retinopatia diabética em pacientes adultos com GCK-MODY e A retinopatia diabética não-proliferativa leve foi encontrada em um paciente com Spoza et al. 2015 HNF1A-MODY na Polônia e a mutação GCK concomitante ao DM tipo 1, enquanto o a retinopatia diabética foi identificar fatores de risco diagnosticada em 15 pacientes com HNF1A-MODY. bioquímicos e clínicos associados à sua ocorrência. Østoft SH 2015 Examinar o efeito de incretínico e a resposta ao glucagon (estudo I) e a resposta incretínica pós-prandial (estudo II) em pacientes com GCK-MODY e HNF1A-MODY e Os pacientes com GCK-MODY preservaram a fisiologia incretínica em relação ao seu efeito e à secreção pós-prandial de GIP e GLP-1. Além disso, a secreção de glucagon foi normal em resposta a estímulos de glicose oral e intravenosa, bem como pós-prandial. Em contraste, os pacientes com HNF1A-MODY foram caracterizados por um efeito incretínico reduzido, disfunção marcada de células

van der Zwaag et al. 2015 Anık et al. 2014 investigar a eficácia e os efeitos colaterais associados do tratamento com GLP-1RA em pacientes com HNF1A-MODY (estudo III). Avaliar os pontos de vista dos especialistas profissionais holandeses sobre fatores que podem influenciar a prática atual de testes genéticos para o DM tipo MODY e explorar os próximos passos em direção a melhores práticas. Sumarizar as principais características clínicas e laboratoriais de causas comuns e mais raras de DM tipo MODY. beta e uma resposta inadequada de glucagon à glicose oral e à ingestão de farinha; no entanto, apresentaram sensibilidade normal à insulina e exibiram secreção normal de GIP e GLP-1 após o estímulo oral da glicose e pós-prandial, apesar do aumento da DPP-4 na atividade plasmática. Os participantes diferiram na sua avaliação de testes genéticos para MODY. Embora a maioria considerasse o teste útil, nem todos estavam convencidos da sua utilidade clínica. Os participantes concordaram que as diretrizes seriam úteis para facilitar o teste conveniente. Este estudo identificou que o desenvolvimento de uma diretriz de consenso, maior conscientização dos profissionais de saúde, uma alocação mais clara de responsabilidades com relação a testes genéticos para MODY e pesquisa adicional devem ser as próximas etapas para melhorar o diagnóstico genético e cuidados para pacientes com DM tipo MODY. O DM tipo MODY é um grupo de doenças monogênicas caracterizadas por uma herança autossômica dominante, classicamente apresentada na adolescência ou adultos jovens antes da idade de 25 anos. Um diagnóstico molecular preciso é essencial, pois leva a melhor tratamento dos pacientes e permite o diagnóstico precoce para os seus familiares assintomáticos. Mutações nos GCK e HNF1A/4A são as causas mais comuns de MODY. Mutações no gene GCK causam uma hiperglicemia em jejum leve, assintomática, e estável, que geralmente não necessita de tratamento específico. No entanto, as mutações nos genes HNF1A e HNF4A causam uma disfunção das células beta pancreáticas progressiva e hiperglicemia que pode resultar em complicações microvasculares. Mutações no 34

Ajjan & Owen 2014 Yamagata K 2014 McDonald & Ellard 2013 Discutir evidências que sustentem a hipótese de que o GCK-MODY pode representar um paradigma útil para avaliar os objetivos do tratamento em todas as formas de diabetes, sugerir formas de traduzir essa hipótese em prática clínica e indicar algumas das advertências de tal abordagem. Discutir os papéis dos genes HNF1A e HNF4A na regulação funcional e de crescimento das células beta pancreáticas e nas características cínicas do DM tipo MODY. Descrer as principais características clínicas e laboratoriais das causas comuns e mais raras de DM tipo MODY, gene HNF1B estão associadas a achados extra pancreáticos associados ao DM. Os demais subtipos de DM tipo MODY têm uma prevalência muito baixa. Deve-se evitar concentrar-se na HbA1c como único marcador do controle glicêmico. A avaliação da glicemia deve ser padronizada para envolver uma abordagem quádrupla que se concentre em (i) glicemia de jejum, (ii) HbA1c, (iii) variabilidade da glicose e (iv) incidência de hipoglicemia. Isto irá oferecer a oportunidade de individualizar a terapia ótima para cada paciente, segura e que evite complicações vasculares. Embora isto possa estar indicando o óbvio, a prática clínica e os estudos de pesquisa raramente levam em conta todas essas várias medidas glicêmicas ao avaliar o controle do DM. A identificação de HNF1A e HNF4A como genes MODY revelou a importância desses fatores de transcrição na função e crescimento das células beta. No entanto, os mecanismos detalhados que controlam esses processos ainda não são bem entendidos. Contudo, estudos genéticos identificaram que as variantes de HNF1A e HNF4A também estão associadas com o DM tipo 2 comum e que alguns fatores ambientais afetam os níveis de expressão desses fatores de transcrição em células beta. Uma melhor compreensão dos papéis do HNF seria útil para esclarecer o mecanismo molecular do DM tipo 2 e pode levar a novas abordagens terapêuticas. Mutações no gene GCK causam uma hiperglicemia em jejum leve, assintomática e não progressiva desde o nascimento, geralmente não necessitando de tratamento. Em contraste, mutações nos genes que codificam os fatores de transcrição HNF1A e HNF4A causam um defeito progressivo na secreção de insulina e hiperglicemia 35

González & Calero 2012 Besser et al. 2011 com o objetivo de aumentar a consciência sobre esta condição entre os cientistas da saúde. Descrever os aspectos fisiopatológicos, clínicos, diagnósticos e terapêuticos dos diferentes subtipos MODY. Comparar a relação urinária de peptídeo C e creatinina (UCPCR) pós-prandiais estimulada em adultos com HNF1A/4A-MODY, DM tipo 1 e tipo 2. que pode levar a complicações vasculares. O diabetes nestes pacientes é geralmente bem controlado com comprimidos de sulfonilureia, embora o tratamento com insulina possa ser necessário mais tarde na vida. Um diagnóstico genético correto do diabetes monogênico é importante para otimizar as opções de tratamento do paciente, com alguns pacientes sendo capazes de retirar a insulina e alternar para comprimidos de sulfonilureia (HNF1A- e HNF4A-MODY) e outros que não necessitam de tratamento algum (GCK-MODY). O DM tipo MODY é uma hereditariedade autossômica dominante e representa uma percentagem não negligenciável no DM, muitas vezes não diagnosticada. Devido a mutações em diferentes genes, apresentam-se características específicas, o que torna o tratamento e prognóstico variáveis de acordo com o subtipo. Assim, é importante o conhecimento desta entidade e considerá-la no momento do diagnóstico de uma pessoa com DM e história familiar de várias gerações afetadas, fazendo com que o tratamento estabelecido seja bem-sucedido, com um melhor prognóstico e qualidade de vida. A UCPCR foi progressivamente maior em pacientes com DM tipo 1, HNF1A- e HNF4A-MODY, DM tipo 2 e GCK-MODY [mediadas (em nmol/mmol) <0,02; 1,72; 2,47 e 3,1 respectivamente]. Estes autores afirmam que a UCPCR é um método não invasivo que pode ser utilizado como ferramenta ambulatorial para discriminar HNF1A- e HNF4A-MODY de DM tipo 1 de longa duração e que, para diferenciar DM tipo MODY de DM tipo 1 com mais de cinco anos de duração, a UCPCR poderia ser usada para determinar se o teste genético é indicado. 36

37 Chen et al. 2010 Colom & Corcoy 2010 Botero D 2009 Avaliar sistematicamente a taxa de detecção, as implicações genéticas e fenotípicas das anormalidades heterozigotas autossômicas dominantes do Fator de Transcrição 2 (TCF2). Realizar uma visão geral da doença, as taxas de prevalência relatadas em mulheres com DM gestacional e o impacto específico de cada subtipo sobre o resultado da gravidez. Descrever as principais características clínicas do DM tipo MODY e seus subtipos, bem como A taxa de detecção de anomalias de TCF2 foi de 9,7% e variou consideravelmente entre os subgrupos de DM tipo MODY (1,4%), anomalias estruturais renais e anomalias estruturais renais associadas ao DM tipo MODY (41,2%). A concorrência de anomalias estruturais renais e DM foi relativamente baixa (27, 5 %), o que dificulta o desempenho ideal de testes genéticos e obtenção de diagnóstico oportuno. O envolvimento de outros órgãos foi complementar e necessário para a identificação precoce de pacientes com anomalias de TCF2. A distribuição do peso ao nascer em famílias com mutação de GCK tem mostrado que a genética fetal é pelo menos tão importante quanto o controle materno da glicose e indiretamente que o controle glicêmico quase normal deve ser o padrãoouro para o tratamento da maioria, mas não de todas as mulheres grávidas diabéticas. O nascimento de uma criança macrossômica que sofre de hipoglicemia neonatal não deve necessariamente significar que a mãe teve diabetes mal regulado durante a gravidez. A idade mais precoce no diagnóstico e no início do tratamento com insulina em indivíduos com mutação HNF1A de origem materna (em relação àqueles com mutação de origem paterna) é um claro exemplo de programação intrauterina. As três características mais importantes são: desenvolvimento de diabetes antes da idade de 25 a 30 anos em ausência de autoanticorpos pancreáticos, transmissão genética autossômica dominante e evidência de secreção residual de insulina. Existem seis subtipos de MODY dos quais, GCK-MODY e o HNF1A-MODY são

Osbak et al. 2009 Vaxillaire & Froguel 2008 as principais alternativas terapêuticas para cada um deles. Caracterizar a importância da identificação de uma mutação GCK em doentes com hiper- e hipoglicemia e as implicações para o curso clínico e o tratamento clínico do seu distúrbio. Revisar as características clínicas e genéticas de várias condições monogênicas de diabetes nos jovens, incluindo os subtipos de DM tipo MODY e outras formas de DM. os mais prevalentes. As sulfonilureias são a medicação de primeira linha tanto em crianças como em adultos quando a terapia dietética não é suficiente para normalizar a glicemia. Apesar dos pacientes com subtipos HNF4A-MODY e HNF1A-MODY usualmente respondem bem à terapia oral com sulfonilureias, um percentual significativo de pacientes necessitam de uma terapia com insulina devido a uma deterioração progressiva das células beta pancreáticas. A manutenção de um estilo de vida ativo e um peso normal são recomendações essenciais para todos os pacientes com DM tipo MODY. A identificação de uma mutação GCK em um paciente com DM tipo MODY, DM neonatal permanente ou hipoglicemia hiperinsulinêmica proporciona um diagnóstico seguro do seu distúrbio e também confirma o subtipo. Dadas as implicações para o prognóstico e decisões terapêuticas, é importante identificar indivíduos com mutações GCK. Estudar o início precoce do DM tipo 2 e outras formas monogênicas ou sindrômicas de origem molecular desconhecida fornecerá novos caminhos para uma melhor compreensão dos eventos celulares que mantêm a homeostase da glicose e de suas complexas interações e deficiências levando à hiperglicemia crônica; o que propiciará uma classificação nosológica da doença baseada em mecanismos fisiopatológicos primários, podendo ser projetados fármacos antidiabéticos mais especificamente dirigidos. Além disso, testes farmacogenéticos poderão ser utilizados no futuro para prever para cada paciente a resposta terapêutica a diferentes classes de fármacos. 38

39 ANEXO II Histórico do PubMed Advanced Search Builder.