Radiocirurgia em Meningiomas Intracranianos: Estado Atual

255 Radiocirurgia em Meningiomas Intracranianos: Estado Atual State-of-art in Intracranial Meningiomas Radiosurgery Maria Alice Ferragut 1 RESUMO Nas últimas décadas, o tratamento dos meningiomas tem avançado à partir do aperfeiçoamento de técnicas de diagnóstico, microcirurgia e radiocirurgia. No entanto, a melhor abordagem a ser adotada ainda varia largamente, principalmente pela heterogeneidade dos tumores quanto à localização, tamanho e grau histológico. Este artigo pretende discutir o cenário atual de tratamento para estes tumores e suas implicações no atendimento. Palavras-Chave: Meningiomas; Tratamento; Radiocirurgia; Microcirurgia ABSTRACT In recent decades, the treatment of meningiomas is advancing due to improvements in diagnostic techniques, microsurgery and radiosurgery. However, the best approach to be adopted still comprises a wide range, mainly because of the heterogeneity of these tumors as well as to their location, size and histological grade. This article aims to discuss the current state of treatment of these tumors, along with care implications. Key words: Meningiomas; Treatment; Radiosurgery; Microsurgery Introdução Meningiomas são as neoplasias intracranianas primárias mais prevalentes, perfazendo cerca de 33% destes tumores, dentre os quais 65-80% possuem histologia grau I 21. Atualmente, sua incidência chega a 3-3,5/100.000 indivíduos, sendo que nos EUA a população atingida é de cerca de 150.000 25. Muitas vezes, o diagnóstico é acidental ou, quando na presença de sintomas, estão relacionados ao tamanho e/ou localização da lesão, incluindo cefaleia, neuropatias, ou até mesmo prejuízo visual, caso estejam na asa do esfenóide ou bainha do nervo óptico. As imagens de ressonância magnética (MRI) revelam tipicamente uma lesão isointensa em T1 e T2 com intensa captação de gadolínio. Também se observa frequentemente a presença de cauda dural, que representa o espessamento linear meníngeo localizado perifericamente à massa central e que ocorre em cerca de 60% dos casos, devendo ser incluído no volume de tratamento. a ser adotado deve contemplar todas essas variáveis para proporcionar o melhor prognóstico ao paciente. Os tratamentos principais são: cirurgia, radiocirurgia (primária e adjuvante) e expectante. O objetivo principal desse artigo é a discussão do papel das duas primeiras modalidades de tratamento no cenário atual dos meningiomas. Métodos Através de um levantamento da literatura (PubMed e textos de livros atuais) e das técnicas atuais de diagnóstico realizamos uma discussão do cenário atual no tratamento de meningiomas e suas implicações no atendimento. Os termos utilizados foram meningiomas, radiosurgery, gamma knife, outcomes. As modalidades existentes e disponíveis são discutidas item a item, assim como as doses aplicadas, os resultados encontrados, além dos achados pessoais em nosso serviço. Sua evolução relaciona-se com achados moleculares, histológicos, localização, tamanho, características clínicas e até métodos de identificação. Com base nos dados, o tratamento 1 MD, Radiation Oncologist, Division of Gamma Knife, Department of Neurosurgery, Neurological Institute of Curitiba (INC), Curitiba Brazil Received Jun 30, 2015. Accepted Aug 1, 2015 Ferragut MA. - State-of-art in Intracranial Meningiomas Radiosurgery J Bras Neurocirurg 25 (3): 255-260, 2014

256 Discussão A premissa de que os pacientes deveriam se submeter à ressecção completa dos meningiomas surgiu da década de 1960 quando Simpson descreveu cinco graus de ressecção, que variavam desde a retirada macroscópica completa (Simpson 1) até a simples descompressão parcial (Simpson 5), relacionando em ordem crescente 21 estes graus com o percentual de recorrência local. Em 2015, o estudo RANO 2015 21 avaliou publicações realizadas entre 2000-2013 sobre as evoluções clínicas de 923 pacientes tratados com cirurgia ou radiocirurgia em meningiomas, mostrando que o grau de ressecção pode ser identificado como importante fator prognóstico em tumores WHO Grau I (benignos) e que, nesses casos, a ressecção completa é alcançada em cerca de mais de 95% dos casos de localização na convexidade. Entretanto, quando localizados em outras regiões, esse percentual cai para 50-63%, atingindo alta taxa DE recorrência local após 5, 10 e 15 anos de 7-23%, 20-39% e 24-60%, respectivamente. Em casos de Simpson 4-5, embora com número menor de pacientes avaliados (n=450), as taxas de recorrência local em 5, 10 e 15 anos foram de 37-62%, 52-100% e 70%, respectivamente. O papel da radiocirurgia nesses tumores, em geral, se aplica em casos de ressecção incompleta, recorrência local ou contraindicação cirúrgica (tanto devido à localização da lesão, quanto a questões clínicas). No entanto, as lesões devem procurar limitar-se ao volume de 10cm 3 e apresentarem diâmetro inferior a 3,5cm. Pollock et al. 17, avaliando 188 pacientes submetidos a cirurgia ou a radiocirurgia como tratamento primário, utilizaram a dose média marginal de 15,8Gy, em 64 meses de follow-up (FU) e encontraram sobrevida livre de progressão (SLP) com radiocirurgia de 95-96% e dose média marginal de 15,8Gy. No entanto, após seguimento de longo prazo de 12 anos, houve duas recorrências locais. Meningiomas localizados na convexidade representam uma clara indicação cirúrgica, pois além da ressecção ser segura, a radiocirurgia neste local está relacionada a maiores taxas de complicações 2,16, principalmente edema local. Em séries recentes, as taxas de controle a longo prazo, após cirurgia com ressecção completa WHO I, alcançam 96%, com morbidade global menor de 10% 23. Lesões próximas aos seios venosos, principalmente seio longitudinal superior representam um maior risco cirúrgico e menor possibilidade de ressecção completa. Nesse grupo de pacientes, a radiocirurgia permite uma cirurgia mais conservadora, uma vez que há morbidade grave quando o tratamento cirúrgico Simpson I e II chega a alcançar cerca de 20% 26. Considerando o tratamento radiocirúrgico exclusivo em pacientes acompanhados durante 5 e 10 anos, a taxa de controle tumoral foi de 92,6% e 81,6%, respectivamente. Esse achado foi significativamente diferente dos meningiomas localizados na base do crânio (95,9% e 90,1%, respectivamente) 24. Meningiomas de fossa posterior perfazem cerca de 7-12% do total e também têm como principal conduta terapêutica a cirurgia, embora a ressecção completa possa ser atingida em cerca de 40-60% dos casos, uma vez que essa região é rica em estruturas vasculares e neurais e sede de grande potencial de morbimortalidade. Devido a esse fato, o tratamento radiocirúrgico é uma opção como tratamento adjuvante. Starke et al. 25 avaliaram 152 pacientes com meningiomas de fossa posterior. Os pacientes foram submetidos a radiocirurgia por gamma knife tratados com dose marginal média de 14Gy (8-25Gy). O volume médio pré-radiocirurgia foi de 5,7cm 3 e a isodose média de 43% (25-60%) com FU médio de 7 anos (2-16 anos). Observaram que 36% deles mantiveram volume estável da lesão; 51% tiveram diminuição e 13% aumento. A SLP em 3,5 e 10 anos foi 98, 96 e 78%, respectivamente. No último FU, 91% dos pacientes não tiveram alteração ou melhora sintomática, porém 9% tiveram piora. Após a radiocirurgia, 4,6% deles necessitaram de ressecção cirúrgica devido a edema e 2% tiveram indicação de shunt por hidrocefalia. O controle atingido pela radiocirurgia em 5 e 10 anos foi de 91% e 88%, respectivamente. Lesões maiores de 8cm 3 relacionaram-se a pior prognóstico 9,19,22. Wittle et al. 28, avaliando meningiomas nas diversas localizações cerebrais, encontraram que a região petroclival foi preditiva de piora de sintomas. Apesar disso, ressecções Simpson I atingem 91% de controle local em 10 anos a despeito de alta morbidade, enquanto que as ressecções subtotais em apesar de reduzirem a morbimortalidade pós-operatória, se associam a taxas de recidiva que atingem até 42% em 5 anos. Para alguns autores, em tumores localizados em fossa posterior, o tratamento com radiocirurgia está associado às mesmas taxas de recorrência daqueles operados com Simpson grau I Ferragut MA. - State-of-art in Intracranial Meningiomas Radiosurgery J Bras Neurocirurg 25 (3): 255-260, 2014

257 e, portanto, pode ser uma possibilidade terapêutica primária naqueles tumores sem efeito de massa 5,14. Já os meningiomas de seio cavernoso de crânio são mais raros, com tratamento mais difícil porque frequentemente envolvem o sifão carotídeo, as estruturas venosas do seio cavernoso, os nervos cranianos, podendo chegar até à via óptica. A estratégia de ressecção incompleta seguida de radiocirurgia, deixando tumores residuais pequenos envolvendo estruturas críticas, pode reduzir a chance de morbidade da vida funcional do paciente sem afetar o controle tumoral. Nesse sentido, a radiocirurgia nas lesões ali localizadas vem ganhando cada vez mais espaço, pois confere a vantagem da efetividade associada à segurança do tratamento 14. A proteção da via óptica, porém, deve ser sempre levada em consideração, assim como, dentro do possível, o III nervo craniano, evitando-se pontos quentes dentro do volume tumoral próximos das regiões anatômicas correspondentes a estes nervos. Os nervos oculomotores têm tolerância de 12Gy dose única, enquanto que o nervo óptico tolera até 8Gy. No caso do V nervo craniano a dose de 15 Gy no gânglio de Gasser não deverá ser ultrapassada 13. Considerando várias localizações cerebrais, Lee et al. 16, em estudo conduzido com 964 pacientes, sendo a maioria de meningiomas de base de crânio, avaliaram a resposta a radiocirurgia com Gamma Knife e encontrou taxa de controle atuarial em 5-10 anos de 93% em meningiomas grau I. Para meningiomas atípicos e malignos, o controle atuarial em 5 anos caiu de 83 ±7 e para 72±10%. As taxas de complicação variaram entre 5,7 a 16% mostrando uma relação de dependência entre dose e qualidade de imagem. Já Starke el at. 25, avaliando 230 pacientes com tumores de base de crânio e volume médio de 5cm 3, com seguimento médio de 6,5 anos, encontraram SLP de 79% em 10 anos. Fatores associados com progressão tumoral foram idade acima de 65 anos e menor dose marginal. Para tumores dessa região e maiores de 2,5 cm de diâmetro ou 8cm 3 Starke et al. 25 mostraram em análise retrospectiva que dos 469 pacientes tratados por radiocirurgia com Gamma Knife entre 1989 e 2013, o volume tumoral maior que 14 cm 3 e qualquer déficit nos nervos III-VI relacionaram-se ao pior controle local em até 10 anos. Meningiomas parasselares Localizam-se em uma região de estruturas nobres principalmente relacionadas ao aparato óptico onde tanto a cirurgia quanto a radiocirurgia têm seus riscos. Em geral, a dose utilizada para tratamento dessas lesões é de 12-15Gy, porém limitando-se a 8Gy como restrição no nervo óptico. Em trabalho realizado com 138 pacientes tratados com radiocirurgia, o volume médio das lesões foi de 7,5cm 3, sendo a idade jovem o único fator relacionado ao melhor controle tumoral em análise multivariada (p=0,022) 27. Também nesse trabalho, mostrou-se que a progressão tumoral ocorre tipicamente nas margens e regiões próximas ao aparato óptico, uma vez que provavelmente deve existir uma blindagem de proteção local que limita a dose recebida pelo tumor. Havendo progressão local, a conduta é geralmente cirúrgica. Meningiomas de corpo e asa do esfenoide Esses tumores geralmente apresentam crescimento em placas e se estendem à região orbitária, podendo chegar até ao seio cavernoso. A cirurgia nesse grupo de pacientes tem objetivo de preservar a via visual e diminuir o volume da lesão, chegando a 80% de ressecção total em séries publicadas 4. A radiocirurgia adjuvante está indicada o mais precocemente possível, no intuito de proteger a via óptica. Tumores de órbita podem implantar-se nas paredes das mesmas ou na bainha do nervo óptico. Caso o tumor se encontre dentro da órbita, deslocando o nervo óptico, pode-se tentar a cirurgia com a radiocirurgia como complementar. Já as lesões da bainha do nervo levam à perda progressiva da visão, podendo estender-se progressivamente. A ressecção implica em dano importante ao nervo e não há melhora da visão. Nesses casos, a radiocirurgia deve ser o tratamento primário. A finalidade deve ser irradiar seletivamente o tumor na via óptica afetada, com margem posterior adequada, com dose entre 11Gy e 13Gy. Certo grau de visão pode ser preservado, mas a finalidade seria impedir a perda progressiva pela evolução do meningioma, sendo que o resultado final é melhor do que a ressecção do nervo óptico 16. Ferragut MA. - State-of-art in Intracranial Meningiomas Radiosurgery J Bras Neurocirurg 25 (3): 255-260, 2014

258 Meningiomas Múltiplos Meningiomas são considerados múltiplos (MM) quando mais de uma lesão se encontra dentro do Sistema Nervoso Central (nos mesmos compartimentos ou em diferentes). Podem estar associados a aberrações cromossômicas, principalmente no cromossomo 22; além de estarem relacionados a neurofibromatose tipo 2 8. Pelo fato de serem oligossintomáticos, o diagnóstico e o tratamento são quase sempre tardios com altas porcentagens de morbimortalidade. A sintomatologia relaciona-se ao tamanho e à localização, podendo apresentar-se de maneira típica com convulsões, cefaleias e hipertensão intracraniana. Naqueles localizados em região selar, são comuns os sintomas visuais 22. O tratamento com radiocirurgia é uma alternativa eficaz e segura para os pacientes portadores de MM, e evitar cirurgias sucessivas e suas complicações e sequelas correspondentes. Lembrando que esses pacientes têm alta probabilidade de novos aparecimentos de meningiomas que podem requerer tratamentos adicionais com radiocirurgia, devendo ser evitada ao máximo uma irradiação demasiada nos tecidos normais. Meningiomas Grau II Meningiomas grau II na classificação WHO são conhecidos por sua tendência de recorrência. A principal estratégia de tratamento é a ressecção, que deve ser a mais completa possível. No entanto, nem sempre esse objetivo é atingido devido à natureza infiltrativa desses tumores, além de poderem infiltrar a parede dos seios venosos e base de crânio, tornando a ressecção ainda mais difícil. Aboukais et al. 1, avaliando 31 pacientes com ressecção subtotal (Simpson 4) seguidos de radiocirurgia nos primeiros três meses em Meningiomas WHO I, II e III, FU médio de 4,5 anos, doses médias de 12-15Gy, 15-18Gy e 21Gy para WHO graus I, II e III, respectivamente, encontraram uma diminuição do volume tumoral em 22,5%, estabilização em 74% e aumento em 3,5% (1 dentro da área irradiada e 3 em áreas remotas), sendo que nenhum deles era grau I. Não houve nenhuma complicação relacionada à radiocirurgia. Os preditores de progressão tumoral em análise multivariada foram: história prévia de radioterapia (p=0,006), qualquer déficit de nervos III-VI (p<0,001) e volume tumoral maior que 14cm 3. O Estudo RANO 21 publicado em 2015 avaliou pacientes tratados cirurgicamente ou através de radiocirurgia no período entre 2000-2013, contemplando a histologia WHO-II e concluiu que atualmente perfazem cerca de 20-35% dos meningiomas diagnosticados, enquanto que antigamente perfaziam apenas 5% (anterior aos critérios novos da WHO-2000). Na literatura, a maioria dos estudos que avaliou o papel da cirurgia era retrospectiva e também incluía critérios patológicos pré- WHO, subestimando a incidência desses tumores. Em geral, o meningioma atípico confere um risco 7 a 8 vezes maior de recorrência em 5 anos e aumento percentual da mortalidade. Considerando ressecções incompletas, a taxa de controle local após 10 anos é de apenas 17%. Kano et al. 10, avaliando 12 pacientes tratados com radiocirurgia por Linac, sendo 10 portadores de Meningiomas WHO II, obtiveram controle local em 5 anos variando conforme a dose marginal: 29,4% quando menor que 20Gy e 68% quando maior que 20Gy. Nos casos de recidiva local, a conduta é geralmente reoperação. Nos casos de Simpson graus 1-2, ainda não há um consenso na literatura; porém a tendência é realização de radiocirurgia adjuvante até 6 meses após a cirurgia com dose média de 14Gy, incluindo o volume de tratamento como tumor e leito tumoral. No entanto, estudos futuros poderão definir com melhor qualidade o alvo a ser tratado 3. Attia et al. 3 avaliaram tumores residuais WHO II recorrentes submetidos à radiocirurgia na dose média de 14Gy (12-18Gy) e encontraram recorrência local em 5 anos de 48%, em média de 25 meses após o tratamento, a maioria deles fora do alvo da radiocirurgia, ainda que dentro do leito cirúrgico. Choi et al. 6 também revisaram 25 pacientes submetidos a radiocirurgia adjuvante, tratados com dose marginal de 22Gy (16-30Gy). Houve recorrência local em 9 pacientes, sendo 3 falências locais (33%), 5 em leito cirúrgico (56%) e 1 em loco regional (11%), sugerindo que a área de risco inclui a lesão e também o leito cirúrgico. Além disso, esse estudo também sugere haver uma relação entre o timing de até 6 meses entre a cirurgia e a radiocirurgia e um melhor controle local 6. WHO grau III Lesões bem mais raras (cerca de 3%) dos meningiomas recémdiagnosticados, também chamadas de anaplásicas ou malignas Ferragut MA. - State-of-art in Intracranial Meningiomas Radiosurgery J Bras Neurocirurg 25 (3): 255-260, 2014

259 possuem sobrevida global média de cerca de dois a três anos e controle local sofrível. Por serem raras, as conclusões quanto ao melhor tratamento a ser realizado são difíceis, porém a conduta baseia-se na mais ampla ressecção cirúrgica possível seguida de radioterapia. Neste caso, a radiocirurgia tem papel limitado. Kodziolka et al. 12 avaliaram 289 pacientes tratados com radiocirurgia adjuvante na dose de 14Gy e obtiveram SLP de 17% em 15 meses e 9% em 5 anos. Kodziolka et al. 11 avaliaram em outro estudo os resultados de 290 pacientes tratados por radiocirurgia por GK entre 1987-1997 com seguimento em longo prazo de 25 anos e obtiveram resultados em 10 anos de controle local de 95% (decrescendo para 89% se considerar a região adjacente ou crescimento de novo tumor). A dose marginal média utilizada foi de 15Gy (10-25Gy), isodose de 50% (20-80%). Em seguimento de 15 anos, 51% dos tumores diminuíram de tamanho, 40% se mantiveram estáveis e em 9% houve progressão lenta, com tempo médio de 38 meses. Os fatores relacionados à pior SLP foram: radioterapia prévia (p<0,001) e tumor de alto grau (p<0,0001). Ding et al. 7 avaliaram 647 pacientes com meningiomas graus II e III tratados em 19 séries. A dose média para G III foi de 18-22Gy, com SLP em 5 anos de 59% para Grau II e 13% para Grau III. Fatores que influenciaram no prognóstico foram radioterapia prévia, idade, dose e timing do tratamento. A taxa de complicação foi ao redor de 8%. Conclusões Meningiomas são tumores benignos que apresentam alta taxa de resposta ao tratamento de radiocirurgia. Assim sendo, ela deve ser uma opção de tratamento, principalmente naqueles localizados em base de crânio quando a ressecção completa for difícil ou impossível. Doses de 12-13Gy geralmente prescritas na curva de isodose de 50% atingem alto grau de controle a longo prazo. Recidivas, ainda que em pequeno percentual (cerca de 1,5 %) ocorreram após 10 anos do tratamento, mostrando a necessidade de acompanhamento com imagem desses pacientes. O controle tumoral em 5 e 10 anos nos casos de tumores de volume até 15cc de volume é semelhante nos grupos operados Simpson I e naqueles submetidos à radiocirurgia. No entanto, a resposta clínica não se manifesta rapidamente com esse último método. Nos grupos tratados com radiocirurgia, observou-se uma maior taxa de controle aos 5 e 10 anos quando comparado ao grupo daqueles pacientes operados com graus de ressecção Simpson II a IV 15. Complicações locais do tratamento radiocirúrgico estão diretamente relacionadas ao tamanho e localização das lesões (falcinas e convexidade) 19. Efeitos Colaterais Os efeitos colaterais do tratamento relacionam-se diretamente com o grau de ressecção e complicações pós-operatórias. No caso da radiocirurgia, os mais comuns são dor no local da fixação do arco estereotáxico, infecção local, edema, alteração transitória ou definitiva dos nervos cranianos e oculomotores (2,1%), hipoestesia em nervo trigêmeo (1,4%) e déficit visual em nervo óptico (0,7%) 5,13,16. Nos casos dos efeitos colaterais citados, nossa conduta é introduzir corticóides por duas semanas seguida de reavaliações em duas e quatro. Até completar-se seis meses pós tratamento, as avaliações são mensais e em seguida trimestrais até um ano. Após esse período passam a ser semestrais até dois anos do tratamento. Finalmente, após dois anos, as avaliações passam a ser anuais. Referências 1. Aboulkais R, Zairi F, Reyns N, Le Rhun E, Touzet G, Blond S, et al. Surgery Followed by radiosurgery: a deliberate valuable strategy in the treatment of intracranial meningiomas. Clin Neurol Neurosurg. 2014;124:123-126. 2. Alvernia JE, Dang ND, Sindou MP. Convexity meningeomas: study of recurrence factors with special emphasis on the cleavage plane in a series of a 100 consecutive patients. J Neurosurg. 2011;115(3):491-498. 3. Attia A, Chan MD, Mott RT, Russell GB, Seif D, Daniel Bourland J, et al. Patterns of failure after treatment of atypical meningeoma with gamma knife radiosurgery. J Neurooncol. 2012 1;108(1):179-185. 4. Bassiouni H, Asgari S, Stolke D. Tuberculum sellae meningiomas: functional outcome in a consecutive series treated microsurgically. Surg Neurol. 2006;66(1):37-45. Ferragut MA. - State-of-art in Intracranial Meningiomas Radiosurgery J Bras Neurocirurg 25 (3): 255-260, 2014

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