Risk Factors for Hospital Mortality and Malignancy in Meningiomas

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1 26 Risk Factors for Hospital Mortality and Malignancy in Meningiomas Fatores de Risco para Malignidade e Mortalidade Intra-Hospitalar em Meningiomas Antonio Carlos de Souza Corrêa 1 Mario de Nazareth Hermes Júnior 2 Joel Monteiro de Jesus 3 João Henrique Aguayo Mussy 1 ABSTRACT Introduction: Meningiomas are tumors derived from arachnoidal cap cells, being benign, in most of the cases. Research is needed for a better understanding of the prognostic factors that may correlate with survival and tumoral malignancy in patients with meningiomas. Objective: To study the clinical characteristics of risk for hospital mortality and malignancy in intracranial meningiomas. Methods: Gathering of clinical, radiological and histopathological data from hospital records of patients with meningiomas treated by the Neurosurgery Service of the Hospital Ophir Loyola between January 1, 2002 and December 31, Results: The factors related to atypical and malignant lesions were tumor size and male gender. Laterality of injury, trauma, and tumor site were not identified as risk factors. The total mortality was 16.84%. Factors such as age at diagnosis and tumor size were found directly proportional to the risk of this outcome. Finally, tumor location and other factors investigated did not affect the mortality rate. Conclusion: Tumor size affects both the risk of malignancy and hospitalar mortality. Age and male gender are additional factors of poor prognosis. Key words: Meningioma; Mortality; Prognosis RESUMO Introdução: Os meningiomas são neoplasias derivadas das células da aracnóide, sendo benignos, em sua maioria. Pesquisas se fazem necessárias para uma maior compreensão dos fatores prognósticos, que possam se correlacionar com sobrevivência e escalonamento tumoral nos pacientes portadores de meningiomas. Objetivo: Estudar as características clínicas de risco sobre mortalidade intra-hospitalar e malignidade para meningiomas intracranianos. Método: Pesquisa do tipo transversal e retrospectiva. Utiliza dados clínicos, radiológicos e histopatológicos contidos nos registros dos pacientes portadores de meningiomas atendidos pelo serviço de Neurocirurgia do Hospital Ophir Loyola de 01 de janeiro de 2002 a 31 de dezembro de Resultados: Os fatores relacionados às lesões atípicas e malignas foram a dimensão tumoral e o sexo masculino. Lateralidade da lesão, traumatismo, e sítio tumoral não foram apontados como fatores de risco. A mortalidade total foi de 16,84%. Os fatores como idade ao diagnóstico e dimensão tumoral aumentaram o risco deste desfecho. Por fim, a localização tumoral e os outros fatores estudados não interferiram nos índices de mortalidade. Conclusão: A dimensão tumoral interfere tanto no risco de malignidade quanto na mortalidade intra-hospitalar. Idade e sexo masculino são fatores adicionais de pior prognóstico. Palavras-chave: Meningioma; Mortalidade; Prognóstico Introdução Os meningiomas são neoplasias derivadas das células da aracnóide, 4 sendo benignos, em sua maioria 13. Existem locais de predileção para seu desenvolvimento, principalmente com relação à diferenciação histológica. Meningiomas típicos são mais comumente observados na base craniana 2. Lesões que constam fora desta topografia são consideradas de maior risco para atipia. O acréscimo do risco traduz-se em pior prognóstico e maiores índices de recorrência pós-tratamento 5. A classificação adotada atualmente para avaliação histológica dos meningiomas remonta de 2007, publicada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) 6. É notável que em alguns casos, a lesão pode comportar-se como maligna a despeito de sua benignidade histológica, mas raramente promovendo metástases antes do diagnóstico do sítio cerebral primário 7. De acordo com Wiemels, Wrensch e Claus (2010) 12 os meningiomas são relativamente pouco estudados, 1 Acadêmico do Curso de Medicina da Universidade do Estado do Pará Belém, Pará 2 Neurocirurgião e Professor do Serviço de Residência Médica do Hospital Ophir Loyola Belém, Pará 3 Professor Mestre em Neurocirurgia e Chefe do Serviço de Neurocirurgia do Hospital Ophir Loyola Belém, Pará Received May 2, Accepted Dec 25, 2014 Corrêa ACS, Hermes Júnior MN, Jesus JM, Mussy JHA. - Risk factors for hospital mortality and malignancy in meningiomas J Bras Neurocirurg 25 (1): 24-29, 2014

2 27 especialmente no que tange seus fatores de risco, e entre os motivos apontados para este problema está a necessidade de grandes análises ou estudos com número suficiente de pacientes envolvidos. Embora existam avanços na compreensão da patogênese dos meningiomas, os tratamentos convencionais, incluindo cirurgia, radioterapia e radiocirurgia estereotáxica, permanecem estagnados. Em geral, existe boa resposta ao tratamento com estas modalidades, ainda que exista um subconjunto de lesões inoperáveis e refratárias, às quais as opções terapêuticas atuais são inadequadas 4. Pesquisas se fazem necessárias para uma maior compreensão dos fatores prognósticos, que possam se correlacionar com sobrevivência, recorrência e escalonamento tumoral nos pacientes portadores de meningiomas 13. Objetivo Estudar as características clínicas de risco sobre mortalidade intra-hospitalar e malignidade para meningiomas intracranianos e discutir com a literatura vigente. meningiomas através de estudo histopatológico documentado, cuja internação e alta se deram dentro do período que abrange 01 de janeiro de 2002 a 31 de dezembro de Foram excluídos do estudo, pacientes com registros incompletos, ilegíveis na documentação pretendida, com internação iniciada fora do período estipulado ou alta hospitalar ocorrida após 31 de dezembro de Também foram desconsiderados prontuários com dados demográficos ausentes parcial ou integralmente e pacientes diagnosticados de modo inconsistente à histopatologia empregando-se termos inconclusivos, tais quais: sugestivo de, consistente com, suspeito de e similares ou firmado por outros métodos ou profissionais da saúde não médicos. Meningiomas sem componentes intracranianos foram desconsiderados. Uma revisão dos registros histopatológicos do serviço de Neurocirurgia do Hospital Ophir Loyola permitiu a identificação de 131 pacientes portadores de meningiomas, os quais contemplavam os critérios de inclusão estabelecidos; destes, foram excluídos 36 pacientes que se enquadravam nos critérios de exclusão do estudo. Por fim, a amostra estipulada foi firmada em 95 pacientes. Em protocolo de pesquisa próprio foram transcritas informações que pretendiam: a) Idade e Sexo dos pacientes; Método O presente estudo foi realizado segundo os preceitos da Declaração de Helsinque e do Código de Nuremberg, respeitando as Normas de Pesquisa Envolvendo Seres Humanos (Res. CNS 196/96) do Conselho Nacional de Saúde. Seu desenvolvimento teve início após aprovação de anteprojeto pelo Núcleo de Ensino e Pesquisa do Hospital Ophir Loyola e pelo Comitê de Ética em Pesquisa em Seres Humanos (CEP) do referido hospital. Esta pesquisa caracteriza-se por uma série de casos, transversal e retrospectiva. Utiliza dados clínicos, radiológicos e histopatológicos contidos nos registros dos pacientes portadores de meningiomas, atendidos pelo serviço de Neurocirurgia do Hospital Ophir Loyola, Belém, Pará, Brasil. Os critérios para inclusão na amostra estudada foram: pacientes de ambos os sexos, diagnosticados como portadores de b) Diagnóstico Histológico com Subtipo e Classificação segundo a Organização Mundial de Saúde 6 ; c) Dados Radiológicos como dimensões tumorais e localização; d) Presença de Sinais neurológicos focais 14 e desfecho clínico intra-hospitalar. e) Presença de comorbidades e passado médico/neurocirúrgico; As variáveis categóricas foram analisadas pelo teste Quiquadrado para comparar as distribuições de frequência observadas e esperadas. A comparação das médias paramétricas entre os grupos foram realizadas por intermédio do Teste ANOVA: Um critério (teste de Tukey). A avaliação da distribuição dos tipos histológicos sobre outras variáveis independentes foi feita através dos testes de Coeficiente de Contingência C e Regressão Linear Simples. Todos os testes estatísticos foram realizados no Software BioEstat 5.0, sendo considerados significativos resultados com valor p < 0,05. Corrêa ACS, Hermes Júnior MN, Jesus JM, Mussy JHA. - Risk factors for hospital mortality and malignancy in meningiomas J Bras Neurocirurg 25 (1): 24-29, 2014

3 28 Resultados Em relação ao risco de lesões atípicas e de malignidade, os fatores de risco confirmados pelos testes estatísticos constam das dimensões tumorais (Tabela 1 e Figura 1) e o Sexo Masculino, com risco relativo de 2,40 (Tabela 2). Tabela 2. Relação da distribuição das lesões estudadas por gênero. Histologia Masculino Feminino n Benigno % 82,5 92,72 n 4 4 Atípico % 10 7,28 Tabela 1. Média das dimensões tumorais segundo grau histológico Anaplásico n 3 0 % 7,5 0 GRAU DE ATIPIA MÉDIA DE DIMENSÕES DESVIO PADRÃO NÚMERO DE LESÕES Atípico + Anaplásico n 7 4 % 17,5 7,28 Grau 1 5, , Grau 2 6,8375 2, Grau 3 7,4 3, Graus 2 e 3 6, , TOTAL 5, , PACIENTES Risco relativo Masculino:Feminino TOTAL 2,40 n % 42,1 57,9 valor p =0,0283 (Teste Qui-quadrado para Sexo x Malignidade - Atípico + Anaplásico) valor p = 0,0412 (ANOVA) Figura 1: Representação das médias das dimensões tumorais de lesões grau II e III (à esquerda - 6,9909cm) e de lesões benignas (grau I à direita - 5,3423cm) valor p = 0,0412 (ANOVA) Lateralidade da lesão (valor p = 0, Coeficiente de contingência C), História de meningioma/traumatismo Crânioencefálico/Neurocirurgia prévia (valor p = 0, Quiquadrado) e Sítio tumoral (valor p = 0, Qui-quadrado) não representaram fatores de risco para malignidade no presente estudo. A média de idade dos pacientes com malignidade (Grau III pela classificação da Organização mundial da saúde) foi 13,83 anos inferior à média dos pacientes com lesões benignas (média de 34 contra 47,83 anos, respectivamente). Entretanto, não se obteve diferença estatística pela baixa amostragem do subgrupo com lesões malignas (valor p = 0, ANOVA). Mortalidade Em relação ao número de óbitos, 16,84% dos pacientes estudados apresentaram esta evolução (Tabela 3). Aproximadamente dois terços dos óbitos se concentraram no sexo feminino, sem, entretanto, diferença significativa para com o sexo masculino (valor p = 0, Qui-quadrado). Corrêa ACS, Hermes Júnior MN, Jesus JM, Mussy JHA. - Risk factors for hospital mortality and malignancy in meningiomas J Bras Neurocirurg 25 (1): 24-29, 2014

4 29 Tabela 3. Evolução intra-hospitalar dos pacientes segundo sexo e grau histológico BENIGNO ATÍPICO ANAPLÁSICO TOTAL Sexo Feminino Sobrevida até a alta Óbito Sexo Masculino Sobrevida até a alta Óbito TOTAL valor p = 0,3348 (Qui-quadrado) Figura 2: Média das idades dos pacientes que evoluíram a óbito durante a internação (à direita - 57,5 anos) e de pacientes com evolução favorável (à esquerda - 47,52 anos) valor p = 0,0109 (ANOVA) Figura 3: Média das dimensões tumorais nos pacientes que evoluíram a óbito durante internação (à direita - 6,63cm) em relação àqueles que não obtiveram o mesmo desfecho (à esquerda - 5,22cm). 15 Para idade, um maior valor relacionou-se com maior probabilidade de óbito intra-hospitalar (valor p= 0,0109 ANOVA). A média de idade dos pacientes que evoluíram a óbito foi de 57,5 anos, 10,97 anos maior que a média de idade da população que obteve resultados favoráveis (Tabela 4 e Figura 2). As dimensões tumorais também demonstraram ter associação com a mortalidade: média das maiores dimensões para pacientes com evolução favorável de 5,323 cm e de 6,6333 cm para pacientes que evoluíram para o óbito (Tabela 4 e Figura 3). Tabela 4. Médias da idade e dimensões tumorais segundo a evolução clínica intrahospitalar. Sobrevida até a alta MÉDIA DE IDADE DESVIO PADRÃO MÉDIA DE DIMENSÕES DESVIO PADRÃO 46, , , , Óbito 57,5 15, , , TOTAL 48, , , , Idade x Sobrevida / valor p = 0,0109 (ANOVA) Dimensões x Sobrevida / valor p = 0,0471 (ANOVA) valor p = 0,0471 (ANOVA) Tabela 5. Relação dos achados clínicos com os desfechos obtidos durante a internação. ACHADOS CLÍNICOS Sinais Neurológicos Focais MORBIDADE INALTERADA ÓBITO RESOLUÇÃO /MELHORA CLÍNICA NOVA SEQUELA SEM DADOS TOTAL Inespecíficos TOTAL valor p = 0,0101 (Coeficiente de Contingência C) A localização do meningioma não interferiu diretamente na mortalidade obtida durante o estudo (valor p = 0,6801 Qui-quadrado). Por fim, a presença de sintomas ou sinais neurológicos focais se relacionou com a piora do prognóstico dos pacientes conforme observado na Tabela 5. Corrêa ACS, Hermes Júnior MN, Jesus JM, Mussy JHA. - Risk factors for hospital mortality and malignancy in meningiomas J Bras Neurocirurg 25 (1): 24-29, 2014

5 30 Discussão O sexo masculino é um fator de risco classicamente descrito pela literatura para atipia e possui, na maioria dos estudos 8, predisposição à displasia celular duas vezes superior ao sexo feminino. Stafford et al. (1998) 9 descreveram a associação entre baixa sobrevida, índices elevados de mitose e o sexo masculino. Mulheres, pelo contrário, tem predileção para lesões benignas, provavelmente por crescimento tumoral hormônio-dependente 2. O risco relativo encontrado foi de 2,40 vezes para o presente estudo. Variáveis como idade, lateralidade da lesão, história prévia de meningioma, traumatismo crânio-encefálico, neurocirurgia e topografia tumoral não representaram fatores de risco para malignidade. Entretanto, estudos têm demonstrado que meningiomas fora da base craniana são duas vezes mais propensos à classificação como graus II ou III 5. Neste sentido, os resultados encontrados não obtiveram força estatística. Por conta de riscos proibitivos, há muito ressecções extensas são desencorajadas em pacientes com 70 anos ou mais 11. van Alkemade et al. (2012) 11 descreveram que no seguimento de meningiomas, lesões de baixo grau diagnosticadas em pacientes com bom estado geral entre 45 e 65 anos tem probabilidade de sobrevida maior, apesar da associação com maior morbidade. Os achados da presente pesquisa concordam também com o estudo de Cahhil e Claus (2011), 3 que refere a existência de um menor risco de óbito com o decréscimo da faixa etária. Outro fator de risco apontado, as dimensões tumorais no estudo radiológico foram diretamente proporcionais aos índices de mortalidade intra-hospitalar. Os achados concordam com Cahhil e Claus (2011) 3 que apontaram uma correlação positiva entre as dimensões tumorais e o risco de morte, especialmente para tumores maiores que 42 mm. Uma revisão sistemática demonstrou que dimensões tumorais entre 2-2,5cm associadas a um índice de crescimento tumoral superiores a 10% ao ano também influenciam efetivamente na degeneração clínica dos pacientes acometidos. A piora clínica e sintomatológica é de 42% ao ano nestas condições, decaindo para próximo de 0% quando o crescimento tumoral é inferior a 10%. Tumores entre 2,5 e 3 cm apresentam degeneração clínica de, no mínimo, 17% ao ano independente da velocidade de expansão neoplásica 10. As médias gerais das dimensões tumorais no centro estudado, 5,56 cm, superam em quase 100% os valores associados a prognósticos negativos, o que pode justificar a elevada taxa de mortalidade apresentada, provavelmente em decorrência de diagnósticos tardios. Destaca-se que o presente estudo não buscou a avaliação da sobrevivência em cinco anos dos pacientes. A presença de um ou mais sinais neurológicos focais foi fator determinante na piora do desfecho clínico dos pacientes portadores de meningiomas. Escalas para avaliação do risco cirúrgico, como o ABC Surgical Risk Scale Score para meningiomas da base craniana, utilizam tais sinais como critérios para risco deterioração pós-operatória 1. Conclusão Durante o período intra-hospitalar, foram fatores de risco para mortalidade: a presença de sinais neurológicos focais (com influência da topografia tumoral), idade acima de 57,5 anos e dimensão tumoral acima de 6,63 cm, sendo este último importante fator de risco também para a apresentação maligna dos meningiomas. O sexo masculino, apresentou risco relativo para atipia de cerca de 2,4 superior ao sexo feminino. Diferentemente da literatura, não foram evidentes diferenças estatísticas de malignidade de acordo com o sítio tumoral. Referências 1. Adachi K, Kawase T, Yoshida K, Yazaki T, Onozuka S. ABC Surgical Risk Scale for skull base meningioma: a new scoring system for predicting the extent of tumor removal and neurological outcome. Clinical article. J Neurosurg. 2009; 111(5): Backer-Grøndahl T, Moen BH, Torp SH. The histopathological spectrum of human meningiomas. Int J Clin Exp Pathol 2012; 5(3): Cahill KS, Claus EB. Treatment and survival of patients with nonmalignant intracranial meningioma: results from the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program of the National Cancer. Clinical article. J Neurosurg. 2011; 115(2): Choy W, Kim W, Nagasawa D, Stramotas S, Yew A, Gopen Q, et al. The molecular genetics and tumor pathogenesis of meningiomas and the future directions of meningioma treatments. Neurosurg Focus 2011; 30:E6. Corrêa ACS, Hermes Júnior MN, Jesus JM, Mussy JHA. - Risk factors for hospital mortality and malignancy in meningiomas J Bras Neurocirurg 25 (1): 24-29, 2014

6 31 5. Kane AJ, Sughrue ME, Rutkowski MJ, Shangari G, Fang S, McDermott MW, et al. Anatomic location is a risk factor for atypical and malignant meningiomas. Cancer 2011; 117(6): Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 2007;114(2): Menal P, García-Tirado FJ, Embún R, Rivas JJ. Is a benign meningioma always an indolent tumor? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2011;13(1): Saraf S, McCarthy BJ, Villano JL. Update on Meningiomas. Oncologist. 2011; 16(11): Stafford SL, Perry A, Suman VJ, Meyer FB, Scheithauer BW, Lohse CM et al. Primarily resected meningiomas: outcome and prognostic factors in 581 Mayo Clinic patients, 1978 through Mayo Clin Proc. 1998; 73(10): Sughrue ME, Rutkowski MJ, Aranda D, Barani IJ, McDermott MW, Parsa AT. Treatment decision making based on the published natural history and growth rate of small meningiomas. J Neurosurg 2010;113(5): van Alkemade H, de Leau M, Dieleman EM, Kardaun JW, van Os R, Vandertop WP et al. Impaired survival and long-term neurological problems in benign meningioma. Neuro Oncol. 2012; 14(5): Wiemels J, Wrensch M, Claus EB. Epidemiology and etiology of meningioma. J Neurooncol 2010; 99: Yew A, Trang A, Nagasawa DT, Spasic M, Choy W, Garcia HM, et al. Chromosomal alterations, prognostic factors, and targeted molecular therapies for malignant meningiomas. J Clin Neurosci. 2013; 20(1): Zlotnick D, Kalkanis SN, Quinones-Hinojosa A, Chung K, Linskey ME, Jensen RL et al. FACT-MNG: tumor site specific web-based outcome instrument for meningioma patients. J Neurooncol. 2010; 99(3): Comments Among other details in the paper, there has been conflict of basic concepts in research. It is important to be rigorously followed the methodological, epidemiological and statistical concepts to give validity to the findings. In this particular case, it was described as a series of cases, cross-sectional and retrospective. On an epidemiological study design it should be considered: the unit of analysis (community or individual); the interference of the investigator (intervention or observation); and the temporality (cross-sectional or longitudinal). We should emphasize that the concepts of retrospective and prospective study are applied only to longitudinal studies. Another fundamental point to be reviewed is the relative risk which is cited. The measurement of association of a relative risk is used in the analysis of data from a cohort (longitudinal) study. In cross-sectional studies, since there is no temporal followup, incidence (risk) cannot be assessed, but the prevalence. Therefore, we suggest the use of the term prevalence ratio instead of relative risk. Luis Fernando Moura da Silva Jr., MD, Neurosurgeon Jerônimo Buzetti Milano, MD, PhD, Neurosurgeon Neurological Institute of Curitiba - INC Corresponding Author Antonio Carlos de Souza Corrêa Curso de Medicina Universidade do Estado do Pará, Belém, Pará antoniocarlos.md@hotmail.com This paper discuss a series from a service in the northern region of Brazil. The sharing of such information from our whole country would be noteworthy since the entire community could access the knowledge of what is being developed in various regions. In the future we may develop researches with partnerships among centers of same interest. Since the main author is a medical student, the present study also resemble a stimulus for, under strict guidance, since the beginning of the academic life the professional become addicted to the writing and analysis of scientific articles, as essential parts in medical training in the current days. Corrêa ACS, Hermes Júnior MN, Jesus JM, Mussy JHA. - Risk factors for hospital mortality and malignancy in meningiomas J Bras Neurocirurg 25 (1): 24-29, 2014