Medicina M2 BM224 Sumário Anestesia geral: objetivos e propriedades ideais Anestésicos Gerais Classificação Medida do efeito e potência anestésica Newton G. de Castro Professor Associado, MD, DSc Lab. de armacologia Molecular CCS sala J1-029 PK dos agentes inalatórios Mecanismos de ação anestésica comuns Efeitos adversos comuns Propriedades dos fármacos individuais Uso de adjuvantes Jun/17 Destaques da farmacologia clínica Anestesia Geral: objetivos Propriedades Depressão global reversível do sistema nervoso central, resultando na perda da capacidade de percepção e resposta a estímulos dolorosos Essencial para o procedimento cirúrgico, mas não um fim em si: Início rápido Ajuste rápido do nível, conforme estímulos Recuperação rápida Segurança Vias preferenciais: Inalatória pulmões recebem 100% do DC Intravenosa 1. Amnésia Desfecho anestésico mais sensível Hipocampo, amídala, lobo temporal 2. Inconsciência Córtex cerebral, tálamo, formação reticular Passa por sedação e hipnose 3. Imobilidade Medula espinhal e sítios supraespinhais i 4. Analgesia Periférica e central 1
Sequência da anestesia geral Estágios clássicos (ex.: éter dietílico, barbitúricos) INDUÇÃ Monitorar estágio Estágio I Analgesia: sedação, inicialmente sem amnésia, porém esta surge com a progressão; Superficializar MANUTENÇÃ Aprofundar Estágio II Excitação (desinibição paradoxal): movimentos defensivos, fala desconexa, disforia, ânsia de vômito, respiração irregular, hiperreflexia; Estágio III Anestesia Cirúrgica (4 Planos): imobilidade, retorno da regularidade respiratória, perda progressiva de reflexos; Monitorar estágio DESPERTAR Estágio IV Depressão Medular: requer ventilação mecânica, pode haver depressão cardiovascular e EEG isoelétrico ármacos anestésicos gerais Anestésicos inalatórios AG INALATÓRIS INTRAVENSS Gases (N 2, Xe) Líquidos voláteis (halogenados) Barbituratos (tiopental) Benzodiazepínicos (midazolam) Éter dietílico Propofol Etomidato pioides (fentanil) Dissociativo (cetamina) Katzung, 13 ed. (2015) 2
Conceito de potência CAM dos AG inalatórios Baseado na DE 50 de imobilidade Para inalatórios: dose = concentração no ar alveolar no equilíbrio 1 CAM imobilidade em 50% dos indivíduos Amnésia, inconsciência: abaixo de 0,5 CAM CAM: Concentração Alveolar Mínima Katzung, 13 ed. (2015) armacocinética dos agentes inalatórios Equipamento de anestesia inalatória Gases em mistura Pressão parcial (px) Pressão que cada gás faria se estivesse sozinho (é aditiva) Concentração fracional ( x ) Proporção da pressão parcial na pressão da mistura Ex.: ar, 1 atm: 760 mmhg p 2 160 mmhg 2 21% a nível do mar (160/760) Pressões parciais de N 2 e vapor d água completam 100% CAM: expressa em concentração fracional Ex.: halotano: 0,75%; desflurano: 6,0%; N 2 : 104% 3
Elementos do sistema Determinantes da captação: solubilidade Gases em solução aquosa Concentração no sangue e tecidos Massa de gás / massa de sangue ou tecido Equilíbrio do gás entre o ar e solução aquosa: AG (fluxo adicional de gases): ajuste do vaporizador e rotâmetros I (concentração inspirada): depende do AG e propriedades do circuito A (concentração do gás alveolar): depende de (1) captação, (2) ventilação e (3) efeito concentração a (concentração do gás arterial) é afetada por distúrbios ventilação/perfusão Concentração depende da solubilidade e da px no ar adjacente Coeficiente de partição (λ) reflete a solubilidade relativa entre meios distintos alta baixa solubilidade > px Determinantes da captação: débito e distribuição Solubilidade dos inalatórios Indução Manutenção Despertar Ar alveolar Sangue Cérebro N EQUILÍBRI (Manutenção) pa = ps = pc λ sangue:gás λ cérebro:sangue at: Blood Coeff. 3 2.3 27 48 45 60 A c S c C BS: presença de outros gases 3 Gordura:Sangue Katzung, 13 ed. (2015) 4
Solubilidade, captação e tempo de indução Solubilidade, ventilação e captação Menos solúvel : mais espaço entre moléculas cupa mais rápido o espaço total disponível Óxido nitroso Halotano Qual induz primeiro? Qual permite despertar primeiro? Katzung, 13 ed. (2015) Qual o impacto da ventilação na indução?... e na eliminação e no despertar? Katzung, 13 ed. (2015) Mecanismos da anestesia geral Canais iônicos envolvidos em inibição s agentes têm propriedades distintas, mas alguns alvos podem ser comuns Inalatórios: um só mecanismo? hipótese unitária foi abandonada ATIVIDADE relação de Meyer-verton Katzung, 13 ed. (2015) 5
Canais iônicos envolvidos em excitação Receptores de GABA tipo A e de glicina + / 0 / - Modulação alostérica positiva de receptores GABA A (cérebro) e de glicina (medula) ATIVIDADE Etanol Anestésicos maior sensibilidade do receptor ao agonista Ação depressora do SNC Katzung, 13 ed. (2013) Barash, 7 ed. (2013) Receptores de glutamato tipo NMDA Canais de potássio Inibição não competitiva ou modulação alostérica negativa de receptores NMDA (cérebro e medula) Inibição não competitiva ou modulação alostérica negativa de canais de K+ (cérebro e medula) menor ativação do receptor menor despolarização N 2, isoflurano? Ação depressora do SNC N 2, isoflurano? Ação depressora do SNC cetamina Canais de Na+, etc. Barash, 7 ed. (2013) Barash, 7 ed. (2013) 6
Inalatórios: efeitos comuns de classe Inalatórios: efeitos comuns de classe Mecanismos de Ação: ativação de receptores GABA A e de glicina, inibição de receptores NMDA, AMPA e nicotínicos, ativação de canais de K+ Baixo índice terapêutico (entre 2 e 4) CAM, analgesia e relaxamento muscular variam muito de fármaco para fármaco Permitem um controle mais adequado da profundidade da anestesia; Perfis de efeitos adversos diferenciados; Geralmente não causam depressão respiratória pós-operatória (mas têm sinergia com opioides) Aumento do fluxo sanguíneo cerebral Desacoplamento fluxo-metabolismo cerebral Redução da amplitude do EEG Reduzem demanda metabólica (2, glicose) Alguns podem causar atividade epileptiforme, especialmente em hiperventilação e hipocarbia (sevoflurano) Depressão miocárdica e vasodilatação periférica Prolongamento do intervalo QT Broncodilatação Irritação das mucosas (desflurano > isoflurano > outros) Inalatórios: efeitos adversos comuns de classe utras reações adversas Parâmetros cardiovasculares e respiratórios Hipotermia Vasodilatação central + metabolismo Depressão Respiratória Centro bulbar Pós-peratório RVP Náuseas e Vômitos Ação central Excitação Taquicardia, inquietação, choro utros Hipertensão, tremores, delírios, espasticidade, hiperreflexia Goodman & Gilman, 12 ed. (2012) 7
Hipertermia maligna Síndrome caracterizada por aumento da temperatura corporal, taquicardia, hipertensão, rigidez muscular intensa Relacionada a um excesso da liberação de cálcio Causada pelos AG inalatórios halogenados e por succinilcolina Manejo: Interrupção imediata do anestésico Medidas físicas de resfriamento Administração de dantroleno (Dantrolen ) Halotano (Tanohalo ) Indução (7-10 min) e despertar intermediários Usos: manutenção da anestesia geral, especialmente em crianças (não irritante, odor semelhante ao clorofórmio, sabor adocicado) Não inflamável, não explosivo, sensível à luz; Cl Br Halotano CAM = 0,77% Óleo/Gás = 224 Sangue/Gás = 2,3 Apresenta ação relaxante muscular, mas pode não ser suficiente. Uso prolongado leva a acúmulo no tecido adiposo Efeitos cardiovasculares: hipotensão grave podendo levar à falência circulatória, arritmias leves Efeitos centrais: pressão intracraniana, metabolismo cerebral utros efeitos: fluxo renal, relaxamento da musculatura uterina, hipertermia maligna, hepatotoxicidade Halotano (Tanohalo ) Metabolismo: 20 40 % Cl Cl CYP CYP Br Br - Cl - Hepatite por halotano Até 1:20.000 - requer exposição prévia TA se conjuga com proteínas hepáticas reação imune aos conjugados? ebre, anorexia, náuseas, dias após anestesia Necrose hepática fulminante (1:10.000) TA H Enflurano (G, Enfluran ) Cl Indução (7 a 10 min) e despertar (7 a 10 min) intermediários Enflurano CAM = 1,70% Usos: manutenção de anestesia geral, também Óleo/Gás = 98,5 indução Sangue/Gás = 1,19 dor agradável, não inflamável, não explosivo; Apresenta ação relaxante muscular Efeitos centrais: pressão intracraniana, metabolismo cerebral, indução de convulsões utros efeitos: fluxo renal, relaxamento da musculatura uterina, hipertermia maligna 8
Isoflurano (Isothane, orane ) Indução (< 10 min) e despertar (± 20 min) intermediários Usos: manutenção da anestesia geral, também indução Irritante/pungente, não inflamável, não explosivo; Cl Isoflurano CAM = 1,15% 15% Óleo/Gás = 90,8 Sangue/Gás = 1,4 Induz relaxamento muscular (mais potente que o halotano). Efeitos cardiovasculares: consumo 2 pelo miocárdio Efeitos centrais: fluxo sanguíneo, metabolismo cerebral utros efeitos: fluxo renal, relaxamento da musculatura uterina Sevoflurano (G, Sevorane ) Rápida indução (5 min) e rápido despertar (7 min) Usos: indução e manutenção da anestesia geral, Sevoflurano CAM = 1,71% especialmente em crianças Óleo/Gás = 53,4 Sangue/Gás = 0,60 dor agradável, não irritante, não inflamável; Reage com C 2, causando explosões e queimaduras nas vias aéreas, Apresenta ação relaxante muscular. Efeitos centrais: pressão intracraniana, metabolismo cerebral, delírios em crianças utros efeitos: nefrotoxicidade (liberação de - )??? Desflurano (Desforane ) Rápida indução (2 min) e rápido despertar (10 min) Desflurano CAM = 6,0% Usos: manutenção de anestesia geral, geralmente Óleo/Gás = 16,7 associado com um anestésico intravenoso; Sangue/Gás = 0,42 Não inflamável, não explosivo; Irritante/pungente: pode induzir tosse, salivação e broncoespasmo; Apresenta ação relaxante muscular. Efeitos centrais: pressão intracraniana, metabolismo cerebral É o que mais gera C na interação com a soda dos cartuchos absorventes antigos Óxido Nitroso + - N N Baixa potência (CAM = 104%) anestésico incompleto Rápida indução e despertar (λ Sangue/Gás = 0,47) Mecanismo de ação: inibição não competitiva de rec. NMDA Não irritante, não inflamável; Potente analgésico (ativação de receptores opioides e adrenérgicos) e sedativo Reage com Co da vitamina B12, interfere com metabolismo de metionina (risco em hipovitaminose e potencial teratogênico) Usos: indução de analgesia e sedação em procedimentos odontológicos e como suplemento para outros anestésicos; Efeitos cardiovasculares e respiratórios: discretos. Contraindicado para pacientes com hipertensão pulmonar Efeitos centrais: pressão intracrianiana utros efeitos: hipóxia na retirada, risco de anemia 9
Inalatórios: comparativo de efeitos fisiológicos Anestésicos Gerais Intravenosos Moléculas pequenas, lipofílicas; Rápida perda da consciência (rápido acesso ao SNC); Podem ser utilizados como medicação pré-anestésica (associação com fármacos inalatórios) ou como monoterapia (anestesia intravenosa total); Doses preconizadas em mg/kg; Não necessitam de equipamentos especializados para administração; Podem induzir depressão respiratória pós-operatória; Tiopental Etomidato Propofol Cetamina armacocinética x Duração de Efeito armacocinética: Infusão contínua Níveis séricos de tiopental após dose única i.v. 10
Tiopental (Thiopentax ) RENAME 2010 Mecanismo de Ação: Modulador alostérico positivo de receptores GABA A e glicina; alguma inibição glutamatérgica Rápida indução da anestesia (10-30 s), curta duração (8 min) Uso: indução da anestesia geral, anestesia para procedimentos cirúrgicos de curta duração, suplementação de outros anestésicos Estreita margem de segurança Eliminação: primariamente hepática (lenta) H 3 C CH 3 HN S NH CH 3 Propofol (Propovan, Diprivan ) RENAME 2010 H 3 C Mecanismo de Ação: modulador alostérico de receptores GABA A e glicina Tempos de indução e duração da anestesia similares aos do tiopental, porém recuperação mais rápida Uso: indução e manutenção de anestesia geral de curta duração Sensação mais prazeirosa e menor indução de náuseas e vômitos no pós-operatório (efeito anti- emético) Administração na forma de emulsão oleosa (10% óleo de soja, 2,25% glicerol, 1,2% fosfatídio de ovo Dor no local da administração ospropofol CH 3 H CH 3 H P H CH 3 CH 3 CH 3 H 3 C CH 3 Etomidato (G, Hypnomidate ) Mecanismo de Ação: H 3 C H 3 C N N Cetamina (G, Ketamin ) RENAME 2010 Mecanismo de Ação: inibição não-competitiva de receptores NMDA Cl N H CH 3 Modulação alostérica de receptores GABA A Tempos de indução e duração da anestesia similares aos do tiopental, porém recuperação mais rápida Menor risco de depressão cardiovascular Uso: indução de anestesia, especialmente em pacientes com doenças coronarianas, cardiomiopatias, doença cerebral vascular ou hipovolemia Início relativamente lento (2 a 5 min) e curta duração de ação (10 a 15 min) Uso: indução de anestesia, especialmente em pacientes asmáticos ou em crianças (procedimentos curtos) Efeitos psicotomiméticos: sonhos vívidos, delírios e alucinações ao despertar, experiência desagradável Solúvel em água Administração em solução contendo 35% propilenoglicol Dor e movimentos mioclônicos durante a administração Anestesia dissociativa: estado anestésico distinto: profunda analgesia, amnésia, ausência de resposta a comandos, olhos abertos, movimentos de membros involuntários e respiração espontânea. 11
Reações adversas: Centrais Reações adversas: Cardiovasculares ármaco Cons 2 SC PIC ármaco PA C DC Tiopental --- --- --- Tiopental - + - Propofol --- --- --- Propofol -- + - Etomidato --- --- --- Etomidato Cetamina + + + + Cetamina + + + + Cons 2 : consumo oxigênio; SC: fluxo sangüíneo cerebral; PIC: pressão intracraniana PA: pressão arterial média; C: frequência cardíaca; DC: débito cardíaco Reações adversas: Respiratórias e outras utros fármacos utilizados em Anestesia Geral ármaco R CV utras Broncoespasmos, Tiopental - - - ataques de porfiria, Propofol -- --- Etomidato - - anticonvulsivante Síndrome da infusão de propofol, anticonvulsivante Hipnótico, depressão da medula adrenal Cetamina Efeitos disfóricos Benzodiazepínicos Medicação pré-anestésica: efeitos sedativo e amnésico Início lento de ação e produzem um platô de depressão do SNC abaixo do efeito anestésico real Amnésia anterógrada Prolongam o tempo de recuperação pós-operatório MIDAZLAM (Dormonid ) DIAZEPAM (Valium ) LRAZEPAM (Lorax ) Analgésicos pióides Adjuvantes à anestesia: efeitos cardioprotetor, sedativo e analgésico Podem causar rigidez da parede torácica e depressão respiratória (prolongamento da respiração assistida no pós-operatório) ENTANILA (entanil ) ALENTANILA (Rapifen ) SUENTANILA (Sufenta ) REMIENTANILA (Ultiva ) Bloqueadores neuromusculares R: freqüência respiratória; CV: capacidade ventilatória Dexmedetomidina (agonista alfa2) 12
Anestesia balanceada 13