TEMAS DE PEDIATRIA NÚMERO 83

TEMAS DE PEDIATRIA NÚMERO 83 Prevenção Primária da Alergia Alimentar Dra. Cristina Miuki Abe Jacob Doutora em Medicina - Faculdade de Medicina USP Chefe da Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criança - HCFMUSP Coordenadora do Grupo de Estudo em Alergia Alimentar ASBAI Nestlé Nutrition Institute 2007 1

Endereço para correspondência: Dra. Cristina Miuki Abe Jacob Rua Oscar Freire, 1961 - apto. 24 São Paulo SP Brasil CEP: 05409-011 e-mail: miuki55@uol.com.br O presente trabalho reflete exclusivamente o ponto de vista da autora. É proibida a reprodução total ou parcial, por qualquer meio ou processo. 2 Nestlé Nutrition Institute

ÍNDICE DEFINIÇÃO DE ALERGIA ALIMENTAR... 5 EPIDEMIOLOGIA DA ALERGIA ALIMENTAR... 6 FATORES GENÉTICOS... 7 FATORES AMBIENTAIS E DIETA... 7 Fatores relacionados a gravidez, parto e período neonatal... 7 Idade materna... 8 Desmame Precoce... 8 Introdução de alimentos sólidos... 8 DEFINIÇÃO DAS CRIANÇAS DE RISCO PARA ALERGIA ALIMENTAR... 9 História familiar de atopia... 9 IgE cordão umbilical... 10 Citocinas, receptores solúveis e quimoquinas no sangue do cordão umbilical... 10 TGFβ e Interleucina 10 no leite materno... 11 Ácidos graxos poliinsaturados (AGP) no cordão umbilical e leite materno... 11 Marcadores de exposição à endotoxina bacteriana... 11 ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO DA ALERGIA ALIMENTAR... 12 Prevenção primária... 12 Prevenção secundária... 12 Prevenção terciária... 12 Leite Materno Exclusivo... 13 Fórmulas hidrolisadas... 14 Introdução tardia de alimentos sólidos... 15 Restrição da dieta materna durante gravidez... 16 Microbiota intestinal e probióticos... 17 RECOMENDAÇÕES PARA PREVENÇÃO PRIMÁRIA DA AA... 18 CONCLUSÕES... 19 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 20 Nestlé Nutrition Institute 3

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DEFINIÇÃO DE ALERGIA ALIMENTAR: Reações Adversas aos Alimentos (RAA) é a denominação empregada para qualquer reação anormal à ingestão de alimentos ou aditivos alimentares, independente de sua causa 1. Estas podem ser classificadas em: tóxicas e não tóxicas. As reações tóxicas são aquelas que independem de sensibilidade individual e ocorrem quando uma pessoa ingere quantidades suficientes do alimento para desencadear reações adversas, como por exemplo, ingestão de toxinas bacterianas presentes em alimentos. As reações não tóxicas são aquelas que dependem de uma susceptibilidade individual e podem ser classificadas em não imuno-mediadas (intolerância alimentar) e imuno-mediadas (Alergia Alimentar). A figura 1 resume a classificação das RAA. Figura 1. Reações adversas aos alimentos REAÇÕES ADVERSAS AOS ALIMENTOS Reações Adversas Tóxicas Não Tóxicas Tóxina Bacteriana Doenças Metabólicas Efeitos Farmacológicos Alergia Alimentar Reações Não Imunes IgE-mediadas Não IgE-mediadas Alergia Alimentar (AA) é a denominação utilizada para as Reações Adversas aos Alimentos, que envolvem mecanismos imunológicos, resultando em grande variabilidade de manifestações clínicas 2. O mecanismo imunológico mediado pela Imunoglobulina E (IgE) Nestlé Nutrition Institute é o mais comumente encontrado e se caracteriza por rápida instalação e manifestações clínicas, tais como: urticária, broncoespasmo e eventualmente anafilaxia. Quando reações imunológicas não mediadas por IgE estão envolvidas, as manifestações clí- 5

nicas se estabelecem mais tardiamente (horas ou dias), dificultando o diagnóstico da AA. Os alimentos mais freqüentemente relacionados com a AA são: leite de vaca, ovo, trigo, soja, amendoim, castanhas, peixes e frutos do mar 2,3. EPIDEMIOLOGIA DA ALERGIA ALIMENTAR A prevalência da AA, assim como das outras doenças alérgicas, vem apresentando um aumento significativo nas últimas décadas, motivando novas intervenções para controle das doenças atópicas 4. Em relação à AA, este fato pode ser tanto conseqüente ao melhor reconhecimento da doença, como por excesso de diagnósticos errôneos decorrentes de caracterização inadequada das manifestações clínicas e interpretações equivocadas dos exames laboratoriais. A prevalência da doença referida pela população é geralmente superior à prevalência real, com cerca de 20% dos indivíduos entrevistados em inquéritos populacionais referindo serem portadores da doença 5,6. Este dado reflete um fato comum, pois muitos diagnósticos de AA são baseados apenas na história clínica e quando o diagnóstico é feito por médicos, às vezes são solicitados exames laboratoriais insuficientes para o diagnóstico, tais como aqueles que detectam a presença de IgE específica (RAST e/ou teste PRICK). Estes testes confirmam apenas a sensibilização ao alimento e não o diagnóstico de alergia alimentar. A importância do diagnóstico correto da AA é fundamental para que não sejam prescritas dietas restritivas desnecessárias, que podem resultar em déficits nutricionais, com conseqüente interferência no crescimento normal da criança. Além disso, o prejuízo da qualidade de vida dos pacientes é um fato extremamente grave, cujas seqüelas persistirão por longo tempo. Em geral, a prevalência da AA na população pediátrica é maior que nos adultos. Estudo prospectivo com 480 recém-nascidos em seguimento até o terceiro ano de vida, mostrou que seus pais referiam que 28% das crianças apresentavam AA, principalmente no primeiro ano de vida. Quando submetidos ao teste de provocação oral, apenas 8% confirmavam este diagnóstico. Alergia ao leite de vaca foi confirmado em 2.27% a 2.5% nos dois primeiros anos de vida 7,8. A prevalência da AA é mais elevada em crianças com moderada ou grave dermatite atópica, com cerca de 30% dos pacientes apresentando manifestações clínicas ao desencadeamento com alimentos 9,10. Além da dermatite atópica, outras situações associadas à maior prevalência de AA são: pacientes com polinose, e aqueles com sensibilidade ao látex 2,11,12. Como outras doenças, a ocorrência da AA depende de fatores genéticos 6 Nestlé Nutrition Institute

e ambientais, que modulam sua expressão em determinada população. O conhecimento dos fatores de risco para o desenvolvimento de AA é de fundamental importância para caracterização do grupo de indivíduos que serão alvo da instituição de estratégias de prevenção, com o objetivo de reduzir a prevalência atual da doença. Os principais fatores de risco relacionados à AA estão descritos a seguir. FATORES GENÉTICOS Quanto aos fatores genéticos que influenciam a ocorrência da alergia alimentar, muitos marcadores utilizados como fatores de risco para doença atópica são também considerados para alergia alimentar. Existem poucos estudos genéticos especificamente dirigidos para alergia alimentar. Vários estudos têm identificado um número significativo de regiões cromossômicas, que contém genes para HLA classe II e produção de citocinas relacionadas ao desenvolvimento de doença atópica 13,14. Em relação à alergia ao amendoim, existem evidências de que a presença de genes de HLA classe II está relacionada à sua ocorrência 15. Embora bastante significativos, os marcadores genéticos não se aplicam à prática clínica para determinação do grupo de risco, que necessita estratégias de prevenção. Nestlé Nutrition Institute FATORES AMBIENTAIS E DIETA Vários fatores ambientais e dietéticos têm sido relacionados ao desenvolvimento de doenças atópicas, investigados inicialmente em relação à doença alérgica respiratória, mas atualmente englobando também a AA. Entre estes fatores devem ser destacados: o desmame precoce, a dieta materna durante a gravidez, a idade de introdução de alimentos sólidos, exposição a alérgenos intradomiciliares e poluentes, idade materna e tipo de parto 16-21. Atualmente, considera-se que a mãe não apenas influencia o componente genético de seu filho, como também proporciona o ambiente em que o feto vive durante os nove meses de gravidez, além de se manter como importante fator ambiental durante todo o período de amamentação 22. O papel do leite materno na proteção da criança ao desenvolvimento de doença atópica permanece como um fator extremamente importante e a sua falta representa significativo fator de risco para o desenvolvimento de doença alérgica, em especial para a alergia alimentar. FATORES RELACIONADOS À GRAVIDEZ, PARTO E PERÍODO NEONATAL Vários fatores associados ao tipo de parto têm sido relacionados ao desenvolvimento de AA. Estudo recente de seguimento evolutivo, com cerca de 2800 crianças, avaliou a influência do 7

tipo de parto e o desenvolvimento de alergia alimentar, concluindo que o parto cesáreo em mães alérgicas era associado com 7x mais chance dos pais referirem que a criança apresentava reações à ingestão de ovo, peixe e castanhas. Nestas crianças, houve um aumento de 4x do diagnóstico de alergia a ovo 23. Na Alemanha, outro estudo confirma esta associação 24. Ambos os estudos confirmam os resultados de estudos anteriores, de que cesárea é um fator de risco independente para doenças atópicas, incluindo alergia alimentar. IDADE MATERNA A idade materna tem sido outro fator apontado em associação com o desenvolvimento de alergia alimentar. Estudo americano mostrou que filhos de mães alérgicas com mais de 30 anos à época do parto apresentam 3x mais chance de desenvolver alergia alimentar 25. DESMAME PRECOCE O leite materno exerce efeito protetor no desenvolvimento de sensibilização aos alimentos não apenas pelas suas características imunomoduladoras, mas também por promover maturação do epitélio intestinal e prover colonização da flora intestinal com predominância de lactobacilos e bifidobactérias. Outro fator extremamente importante é que são constatadas várias situações benéficas associadas ao hábito de amamentar: elevada escolaridade materna, redução do tabagismo e retardo dos alimentos sólidos 22,26,27. Quando ocorre o desmame precoce, a criança se expõe a proteínas alergênicas da dieta em um período onde a maturação da mucosa intestinal ainda não está completa, com imaturidade dos mecanismos de defesa deste epitélio e conseqüente sensibilização a alérgenos alimentares. INTRODUÇÃO DE ALIMENTOS SÓLIDOS A época da introdução de alimentos sólidos, que ocorre quando a criança inicia seu desmame, tem sido considerada um fator de risco ao desenvolvimento de AA. Tanto a Academia Americana de Pediatria, como a UNICEF e WHO orientam que o leite materno deve ser exclusivo até 6 meses de vida, com introdução gradual de alimentos sólidos no segundo semestre de vida, mantendo-se o leite materno no mínimo até 1 ano de idade 26,27,28. Vários estudos têm relacionado a introdução precoce de alimentos sólidos ao desenvolvimento de AA. Este fato pode ter duas possíveis explicações: a introdução de alimentos alergênicos ocorreria ainda em um período de imaturidade do trato gastrintestinal, com maior possibilidade de sensibilização ou mesmo que a introdução precoce destes alimentos estaria associada à redução do aleitamento materno, que deixa de exercer seu efeito protetor no trato gastrintestinal em relação ao desenvolvimento de AA. Estudos não intervencionais têm mos- 8 Nestlé Nutrition Institute

trado que a introdução de sólidos antes dos 4 meses de vida aumenta o risco para dermatite atópica antes dos 10 anos de idade 29. A introdução precoce do leite de vaca também está relacionada à alergia a este alimento. Com o conhecimento dos principais fatores considerados como fatores de risco para desenvolvimento da alergia alimentar, a elaboração de estratégias de prevenção na tentativa de redução da prevalência desta doença se faz essencial. O grande questionamento que se coloca nesta conduta é para quem estas estratégias seriam aplicáveis. DEFINIÇÃO DAS CRIANÇAS COM RISCO PARA AA A definição do grupo de risco para desenvolvimento de AA é de extrema importância, pois as medidas preventivas não se aplicam a todas as crianças, indiscriminadamente. Várias definições de crianças de alto risco têm sido utilizadas, porém, recentemente, foi adotado o critério de crianças que apresentam no mínimo um parente de primeiro grau (pais ou irmãos) com doença alérgica documentada (asma, rinoconjuntivite, dermatite atópica ou alergia alimentar) 30. Na tentativa de melhor caracterização deste grupo, muitos marcadores de atopia foram avaliados e estão descritos a seguir. A grande maioria destes não Nestlé Nutrition Institute se aplica à prática clínica, sendo importante distinguir aqueles que representam um instrumento útil na definição da criança de risco. HISTÓRIA FAMILIAR DE ATOPIA A presença de história familiar de atopia e em especial de AA, tem sido considerada um dos fatores mais sensíveis na caracterização da criança de risco para o desenvolvimento de AA 31. Estudos têm mostrado que em relação ao desenvolvimento de doença alérgica, o risco para a população geral é de 15 a 20%. Este risco aumenta para 50% se um dos pais ou irmão apresentar doença alérgica e para 70% se ambos os pais forem alérgicos 32. A prevalência de AA em crianças nascidas em famílias com história de atopia em um ou ambos os pais é cerca de 4x mais elevada que a prevalência esperada na população sem estes antecedentes 33 Em relação à alergia ao amendoim, gêmeos monozigóticos apresentam alta concordância para esta patologia (64%), sendo que em gêmeos dizigóticos esta taxa é de 7%. O antecedente de irmãos apresentando a doença, eleva o risco para 10 x em relação à população geral 34. Estes dados mostram que a história familiar de atopia apresenta alto valor discriminante para determinação do grupo de risco para desenvolvimento de AA. Este dado, de fácil obtenção, deve ser sempre enfatizado 9

na história clínica, apresentando alto grau de suspeição para desenvolvimento de AA. IgE CORDÃO UMBILICAL Este parâmetro foi bastante avaliado como um dos fatores de risco para desenvolvimento de doença atópica. Os níveis de IgE de cordão umbilical diferem bastante dos níveis séricos de adultos e o valor discriminante para associação com doenças alérgicas ainda não está totalmente definido, com grande variabilidade deste valor entre diferentes estudos 35,36. Kjellman and Croner avaliaram níveis de IgE de cordão umbilical de 1651 crianças e observaram que níveis acima de 0,9 ku/l estavam relacionados ao desenvolvimento de doença atópica antes dos 6 anos de idade 37. Muitos estudos realizados na década de 80 diferiam em relação ao nível discriminante de IgE de cordão umbilical adotado para correlação com a presença de atopia, o que tornava bastante difícil a valorização de um resultado realmente significativo 36,37,38. Como alguns estudos têm mostrado uma correlação entre antecedente familiar de atopia e níveis elevados de IgE de cordão umbilical em pacientes susceptíveis ao desenvolvimento de atopia, tem se valorizado cada vez mais o dado epidemiológico em detrimento de dados laboratoriais, pela facilidade de obtenção e alto valor preditivo para doenças atópicas 39,40. Especificamente para AA, estudo desenvolvido por Lack e cols, em 2003, avaliou IgE específica para amendoim em sangue de cordão umbilical, não encontrando níveis significativos 41. CITOCINAS, RECEPTORES SOLÚVEIS E QUIMOQUINAS NO SANGUE DO CORDÃO UMBILICAL As citocinas de padrão TH2 (IL4, IL5 e IL13), receptores solúveis de imunoglobulinas relacionados à atopia (scd 30, scd23) e quimoquinas (eotaxina EOX/CCL11) foram avaliados no sangue periférico e de cordão umbilical e, até o momento, os níveis destes marcadores não foram suficientes para predição do desenvolvimento de doença atópica na infância 42,43,44. A redução da produção de citocinas com perfil Th1 também tem sido avaliada com o objetivo de detectar possíveis marcadores do desenvolvimento de atopia. Comparando-se recém-nascidos sem risco de atopia àqueles com risco, estes últimos apresentam menor capacidade de produção de IFN-γ e posteriormente desenvolvem doença atópica. Neaville e cols encontraram que a redução das secreções de IL-10 e IFN-γ foi associada com subseqüente sensibilização a ovo. A expressão de integrina αeβ7 por células T do sangue de cordão umbilical, após estímulo com alérgenos do leite de vaca, parece preceder o desenvolvimento de eczema atópico na infância precoce 45. 10 Nestlé Nutrition Institute

TGFβ E INTERLEUCINA 10 NO LEITE MATERNO Rigotti e cols avaliaram as concentrações de TGFβ e Interleucina 10 no colostro e leite materno de mães alérgicas e não alérgicas,encontrando menor concentração de TGFβ em mães alérgicas, com redução desta concentração no leite maduro, em relação ao colostro. A concentração de IL-10 foi semelhante em ambos os grupos. Após 6 meses, 46% das crianças de mães alérgicas desenvolveram dermatite atópica, enquanto nenhuma criança de mães não alérgicas apresentava dermatite. Os autores concluem que o padrão de citocinas do leite materno pode ter relação com o desenvolvimento de atopia, mas sugerem a necessidade de novos estudos 46. Ogawa e cols avaliando TGFβ no leite materno, encontraram correlação entre a concentração desta interleucina e a produção de IgA do neonato, o que pode ser importante no desenvolvimento da AA, uma vez que a IgA secretória representa papel essencial na defesa e proteção da mucosa intestinal ao desenvolvimento de AA 47. ÁCIDOS GRAXOS POLIINSATURADOS (AGP) NO CORDÃO UMBILICAL E LEITE MATERNO Muitos relatos de literatura têm apontado para a relação entre AGP (n=3 e n=6) e a ocorrência de doença atópica. Uma composição anormal de AGP tem Nestlé Nutrition Institute sido demonstrada no cordão umbilical e no plasma de crianças com alto risco de doença atópica. Em relação ao leite materno, a composição de ácidos graxos é dependente do período do dia, duração e tempo da lactação. Este fato pode explicar as discrepâncias dos relatos da literatura referentes à relação entre ácidos graxos e desenvolvimento da doença atópica. Até o momento não há consenso no papel deste marcador na definição de crianças de risco para doença atópica 48,49. MARCADORES DE EXPOSIÇÃO À ENDOTOXINA BACTERIANA A Hipótese da Higiene, recentemente reavaliada por Bresciani e cols., relaciona a menor exposição a agentes microbianos ao desenvolvimento de atopia 50. Este conhecimento tem motivado a pesquisa de receptores solúveis e citocinas no sangue de cordão umbilical e líquido amniótico, com o intuito de relacionar a redução da concentração destes marcadores ao desenvolvimento de atopia. Entre estes marcadores, o CD14 é um receptor de endotoxina e existe tanto na forma solúvel (scd14), como ligado à membrana (mcd14) e suas concentrações têm sido avaliadas no cordão umbilical e relacionadas ao desenvolvimento de doenças atópicas 51,52. Embora inicialmente estas concentrações sejam diferentes em crianças de mães atópicas ou não, esta diferença não era mais observada aos 2 anos de idade Assim, uma 11

associação significante entre scd14 e doença atópica ainda permanece para ser melhor elucidada, não podendo até o momento ser utilizado este parâmetro como marcador do desenvolvimento de atopia. Embora muitas pesquisas tenham tentado encontrar um marcador, no sangue de cordão ou no leite materno, com adequadas sensibilidade e especificidade para prever o desenvolvimento de atopia na criança, até o momento, a história familiar de atopia ainda permanece como o indicador mais adequado para este fim 32,38,53. ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO DA ALERGIA ALIMENTAR Com o aumento da prevalência de todas as doenças alérgicas, incluindo a AA, muitas tentativas de prevenção têm sido planejadas. A alergia alimentar resulta da interação da genética com os fatores ambientais e dietéticos e como a intervenção na herança genética não é acessível até o momento, as estratégias se restringem aos fatores ambientais e interferência na dieta. Estas ações podem ser realizadas em vários períodos da vida, inclusive durante a gravidez. Com estas intervenções, pretendese reverter o aumento de prevalência das doenças alérgicas, com benefícios à população. As medidas de prevenção podem ser divididas em: PREVENÇÃO PRIMÁRIA, quando a intervenção é realizada na fase anterior ou durante a exposição aos alérgenos (prevenção da sensibilização); PREVENÇÃO SECUNDÁRIA, entre a sensibilização e o desenvolvimento dos sintomas alérgicos; PREVENÇÃO TERCIÁRIA, que se refere ao tratamento das doenças alérgicas após sua instalação. Os vários níveis de prevenção e seus objetivos estão representados na figura 2. A prevenção primária é a forma mais eficaz de controle de uma doença. Prevenir a sensibilização aos alérgenos alimentares é de fundamental importância para se evitar o desenvolvimento da AA. Muitas das formas de prevenção primária da AA são comuns a outras doenças alérgicas, com poucas ações dirigidas exclusivamente a esta doença. Como, em geral, o estabelecimento dos sintomas alérgicos se faz na infância, interferências precoces seriam mais adequadas para o controle da doença alérgica. A gravidez é, por si, um fenômeno TH2, com produção de citocinas características das doenças alérgicas. Fisiologicamente, após o nascimento, o organismo deve estabelecer um equilíbrio entre os perfis TH1 e TH2 e neste aspecto, além da hereditariedade, o papel da flora intestinal é extremamente importante. Quando este equilíbrio não é 12 Nestlé Nutrition Institute

Figura 2. Níveis de Prevenção para Alergia Alimentar e seus Objetivos ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO EM ALERGIA ALIMENTAR História familiar de atopia FUTURO: Marcadores genéticos IDENTIFICAÇÃO DA POPULAÇÃO DE RISCO Prevenção Primária Redução da exposição a alérgenos INVESTIGAÇÃO: Probióticos Dieta materna Agentes farmacológicos Redução Prevalência Prevenção Secundária Redução da exposição a alérgenos INVESTIGAÇÃO: Imunoterapia específica Agentes farmacológicos Redução Morbidade Prevenção Terciária Tratamento da doença Redução Morbidade Melhora da Qualidade Vida Fonte: Modificado de Arshad S H 54 alcançado, persiste um perfil de citocinas TH2, com o desenvolvimento das doenças alérgicas. Embora esta hipótese tenha persistido por muitos anos, hoje ela necessita reformulação, pois com o conhecimento do papel das células T regulatórias este raciocínio parece ser bastante simplista 55. Constata-se, portanto, que um período extremamente importante para intervenções seria aquele onde se estabelece o equilíbrio do sistema imune, representando um momento bastante oportuno para o estímulo ao desenvolvimento do perfil TH1, que é o da tolerância alimentar. Nestlé Nutrition Institute Para doenças alérgicas respiratórias, já é sabido que as medidas preventivas podem ter início na gravidez, tais como: controle do tabagismo e drogas usadas durante este período. As principais medidas de prevenção primária estão descritas a seguir. LEITE MATERNO EXCLUSIVO O papel do leite materno na prevenção das doenças alérgicas é conhecido de longa data, com vários estudos mostrando o benefício durante a infância, em relação às alergias respiratórias e 13

dermatite atópica. Estudos longitudinais, porém, mostram que no longo prazo este efeito se perde. Dois estudos de revisão sistemática concluíram que o leite materno apresenta algum efeito protetor no desenvolvimento da doença alérgica 56,57. É importante salientar que estes dados devem ser analisados com cuidado, pois tratam de doenças alérgicas respiratórias e cutâneas, nas quais o papel da sensibilização aos alérgenos ambientais pode ser fundamental. No caso da AA, este efeito protetor pode ser bastante ampliado, em vista do fato que a AA é caracteristicamente uma doença da criança menor, a sensibilização se faz no trato gastrintestinal e depende da quantidade e potência de alérgenos alimentares que chegam à mucosa intestinal 58. Neste caso, o leite materno tem um papel superior àquele exercido na alergia respiratória, pois além de conter componentes que auxiliam a maturação do epitélio intestinal, favorece o crescimento da microbiota intestinal que quebra proteínas alimentares e contém imunoglobulina A secretória, que exerce papel protetor no trato gastrintestinal. Além disso, quando o leite materno é mantido por tempo mais prolongado, evita-se a ingestão de leite de vaca e alimentos sólidos, que contêm potentes alérgenos alimentares. Portanto, para AA, o efeito protetor é ainda mais importante que aquele das alergias respiratórias, recomendando-se a sua manutenção exclusiva no mínimo por 6 meses e manutenção por 1 ano. FÓRMULAS HIDROLISADAS As fórmulas hidrolisadas têm sido utilizadas tanto na suplementação do aleitamento materno como em substituição deste em crianças de risco para desenvolvimento de AA. A hidrólise do leite de vaca pode ser parcial ou total, dependendo do tamanho dos peptídeos presentes na fórmula. Além disso, podem ser hidrolisadas tanto a caseína, quanto as proteínas do soro. Vários estudos têm mostrado os benefícios do emprego destas fórmulas na prevenção primária da AA 59-60. Como os estudos variam quanto à metodologia, com resultados nem sempre concordantes, Friedman & Zeiger realizaram extensa revisão da literatura incluindo artigos com metodologia adequada e concluíram que, em relação ao desenvolvimento de doença atópica, não há evidência para uso de hidrolisados quando comparado ao leite materno exclusivo. Em pacientes de alto risco que não conseguem o aleitamento materno exclusivo, Osborn & Sinn, em extensa revisão dos trials clínicos da Cochrane Central Register of Controlled Trials, concluíram que há evidência limitada de que em relação ao leite de vaca total, as fórmulas hidrolisadas reduzem a prevalência da alergia ao leite de vaca na infância 61. Em decorrência deste fato, sugerem a necessidade de novos estudos com metodologia adequada para comparar fórmulas de diferentes graus de hidrólise com fórmulas de leite de vaca total, em relação ao desenvolvimento de doenças alérgicas. 14 Nestlé Nutrition Institute

É importante ressaltar que fórmulas de soja não são recomendadas para uso como medida profilática na prevenção da alergia alimentar em crianças do grupo de risco 62,63. INTRODUÇÃO TARDIA DE ALIMENTOS SÓLIDOS Alguns estudos observacionais têm ressaltado a importância da introdução tardia de alimentos sólidos na prevenção da alergia alimentar e a Academia Americana de Pediatria, UNICEF e WHO reforçam esta orientação 26-29. Enquanto há um consenso baseado em evidências de que o leite materno deve ser dado por no mínimo 6 meses de forma exclusiva, em relação aos alimentos sólidos poucos trials bem conduzidos suportam esta conduta. Apesar de não haver uma concordância entre os vários estudos clínicos, tanto a Academia Americana de Pediatria como a Academia Européia de Alergia e Imunologia Clinica consideram que a precoce introdução de sólidos pode ser associada com o desenvolvimento de AA e recomendam que esta introdução se faça posteriormente aos 5 meses (quadro1). Quadro 1. Recomendações da AAP e ESPACI/ESPGHAN para Prevenção da Alergia Alimentar em Crianças Parâmetro AAP 2000 ESPACI/ESPGHAN, 1999 Definição do grupo de risco Alergia em ambos os pais; Alergia no pai ou para alergia ou pai ou mãe e um irmão mãe ou irmão Dieta de exclusão na gestante Não recomendada, considerar Não recomendada exclusão do amendoim Aleitamento materno exclusivo 6 meses 4 a 6 meses Tempo de amamentação 12 meses 4-6 meses Dieta de exclusão durante Eliminar amendoim e Não recomendada a lactação castanhas (considerar LV, a dieta de ovo e peixe) exclusão Suplementação de cálcio Sim, para prevenir Não é discutida e vitaminas durante dieta deficiências nutricionais materna de exclusão Utilizar fórmulas de soja Não Não Fórmulas hipoalergênicas para Sim. Uso de fórmulas parcial Sim. Uso de suplementação em crianças de ou extensamente hidrolisadas fórmulas com alto risco que não estão em hipoalergenicidade aleitamento materno exclusivo comprovada Fonte: modificado de Zeiger RS 64. AAP American Academy of Pediatrics ESPACI European Society of Pediatric Allergy and Clinical Immunology ESPGHAN European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Nestlé Nutrition Institute 15

Quanto ao tempo de introdução dos alimentos sólidos, existem divergências entre a Academia Americana de Pediatria e a Sociedade Européia de Alergia e Imunologia Clínica, conforme descrito no quadro 2. Quadro 2. Tempo de Introdução de Alimentos Sólidos nas Crianças de Risco para AA Recomendação AAP Idade de Introdução (meses) ESPACI / ESPGHAN Alimentos Sólidos 6 5 Dieta hipoalergênica 6 NA Produtos lácteos 12 NA Ovo 24 NA Amendoim, castanhas 36 NA Peixe 36 NA Modificado de Fiocchi A et al 65 AAP American Academy of Pediatrics ESPACI European Society of Pediatric Allergy and Clinical Immunology ESPGHAN European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition É importante ressaltar que as recomendações acima discutidas se aplicam apenas a crianças pertencentes ao grupo de risco para desenvolvimento de AA, não havendo nenhuma evidência de que fórmulas com reduzida alergenicidade devem ser indicadas para crianças saudáveis, sem história familiar de doenças alérgicas. RESTRIÇÃO DA DIETA MATERNA DURANTE GRAVIDEZ Poucos estudos sobre a prevenção primária da AA têm focado apenas na restrição da dieta materna na gravidez, tendo a maioria destes englobado mais que uma estratégia de prevenção primária para crianças do grupo de risco. Três destes estudos encontraram que a prevalência de AA não se reduziu com a restrição de alérgenos alimentares na dieta de mães de crianças susceptíveis ao desenvolvimento de AA 66-68. Amendoim pode ser uma exceção, já que a análise retrospectiva de 25 pacientes com alergia a este alimento mostrou uma associação entre a ingestão materna de amendoim e AA, incluindo alergia a este alimento 69. 16 Nestlé Nutrition Institute

Apesar de algumas associações entre consumo de amendoim na gravidez e alergia a este alimento, novos estudos prospectivos bem controlados são necessários para conclusão definitiva a favor da restrição materna e prevenção da alergia a amendoim 70. MICROBIOTA INTESTINAL E PROBIÓTICOS O possível benefício do uso de prebióticos e probióticos durante a gravidez é baseado no conhecimento das diferenças entre microbiota intestinal de indivíduos alérgicos e não alérgicos, nos efeitos imunomoduladores da flora intestinal, na indução da tolerância alimentar e nos resultados promissores dos primeiros estudos intervencionais. Ao nascimento, o intestino do feto é estéril. O recém-nascido por parto vaginal apresenta a colonização inicial do tubo digestório por bactérias da flora vaginal e fecal da mãe. Por sua vez, os recémnascidos por cesárea são colonizados por bactérias do ambiente. Além do tipo do parto, o tipo de alimentação, aleitamento natural ou artificial, é muito importante na definição da microbiota intestinal do lactente. O aleitamento natural proporciona microbiota intestinal constituída predominantemente (>90%) por bifidobactérias e lactobacilos. Nos lactentes que recebem aleitamento artificial, estas bactérias correspondem a cerca de 40 a 60% da microbiota, onde se encontram também bactérias dos gêneros clostridium, estafilococo e bacterióides 71. Nestlé Nutrition Institute Para se considerar um microorganismo como probiótico, este necessita preencher alguns critérios, tais como: origem humana não patogênico resistência a processamento estabilidade à secreção ácida e biliar adesão à célula epitelial habilidade para persistir no trato gastrintestinal habilidade para influenciar atividade metabólica local Os principais microorganismos bacterianos considerados como probióticos são aqueles dos gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium, além de: Escherichia, Enterococcus e Bacillus (quadro 3). O fungo Saccaromyces boulardii também tem sido considerado como probiótico. Outros microorganismos, freqüentemente adicionados à alimentação infantil, tais como: Lactobacillus bulgaricus e Streptococcus thermophilus não são considerados probióticos, pois não preenchem os critérios acima expostos. Apesar desta restrição, muitos pesquisadores os consideram como probióticos, pois apresentam efeitos benéficos à saúde humana. Em relação à quantidade adequada para exercer efeito benéfico, a dose recomendada pelo natural Natural Health Products Directorate of Canadá é de 5 bilhões de unidades formadoras de colonias por dia (5 x 10 9 UFC/dia), utilizada pelo menos por 5 dias. Embora esta seja a dose preconizada, os estudos que avaliam efeitos terapêuticos apresentam doses variáveis de 10 6 a 10 9 UFC. 17

Quadro 3. Principais Microorganismos Classificados como Probióticos Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium bifidum Saccharomyces bourlardii Lactobacillus casei Bifidobacterium breve Propionibacterium freudenreichii Lactobacillus plantarum Lactobacillus reuteri Lactobacillus rhamnosus Lactobacillus paracasei Bifidobacterium infantis Bifidobacterium lactis Bifidobacterium longum Bifidobacterium adolescentis Modificado de Holzapfel et al. 72 A justificativa para o uso de probióticos para a gestante antes do parto é de que a flora materna exerceria influência na flora do recém-nascido, colonizando-o com microorganismos que podem ter papel na indução de tolerância aos alimentos. Além disso, estudos realizados em crianças alérgicas e não alérgicas mostram diferentes padrões de colonização do trato gastrintestinal, com as crianças alérgicas mostrando-se colonizadas por elevada quantidade de aeróbios e redução da colonização por lactobacilos 73. Em relação ao papel dos probióticos na prevenção da doença atópica precoce, um estudo avaliou o uso de Lactobacillus GG para gestantes no final da gestação e nos primeiros meses de vida para seus filhos, que apresentavam antecedente familiar de atopia. Aos 2 anos de idade, a proporção de lactentes que apresentavam dermatite atópica entre aqueles que haviam recebido Lactobacillus GG foi menor do que entre os que receberam placebo, porém, o aumento de IgE, de imunoglobulinas específicas e da positividade do teste cutâneo por punctura foi similar nos dois grupos 74. As mesmas crianças deste estudo foram reavaliadas aos 4 anos de idade e o efeito protetor contra dermatite atópica se manteve 75. O papel dos probióticos na prevenção primária da AA parece ser promissor, sendo necessários estudos prospectivos com casuísticas adequadas, que avaliem especificamente a prevenção da AA, para conclusões definitivas. RECOMENDAÇÕES PARA PREVENÇÃO PRIMÁRIA DA AA Até o momento, o benefício da restrição alimentar à gestante não pode ser confirmado pelas evidências atuais não 18 Nestlé Nutrition Institute

devendo, portanto, ser empregada de rotina. Considerações podem ser feitas em relação à ingestão de amendoim em situações epidemiológicas especiais, como nos países com alta prevalência de alergia a este alimento. Embora pareça promissor, o uso de probióticos para gestantes de crianças com alto risco para desenvolvimento de alergia alimentar ainda não deve ser feito de rotina, pois são necessários estudos bem conduzidos para avaliação de sua real eficácia. Deve ser ressaltado que a eficácia de cada probiótico pode variar de um microorganismo para outro, dependendo da situação clínica avaliada. A dose e o tempo de uso devem ser planejados de maneira correta para que se possa avaliar a real eficácia de cada intervenção. O leite materno permanece como o principal alimento a ser indicado para crianças no primeiro ano de vida, devendo ser utilizado de forma exclusiva até os 6 meses para todas as crianças. Deve ser sempre incentivada a manutenção do aleitamento por no mínimo 1 ano, enquanto se procede à introdução cuidadosa de sólidos. Para a Academia Americana de Pediatria, a introdução de sólidos deve ser feita de maneira gradual nas crianças de risco, retardando-se a introdução dos alimentos mais associados à AA, como leite de vaca, ovo, amendoim e peixe. Na impossibilidade do aleitamento materno, em crianças de risco, como Nestlé Nutrition Institute estratégia de prevenção para AA, devem ser introduzidas fórmulas hidrolisadas hipoalergênicas. Alguns estudos encontraram superioridade das fórmulas extensamente hidrolisadas em relação às parcialmente hidrolisadas. Deve ser ressaltado que as fórmulas à base de soja não estão indicadas na prevenção primária da AA. A introdução de alimentos sólidos deve ser retardada nos pacientes de risco para AA, sendo indicado, pela ESPACI, que se inicie apenas após os 5 meses de vida e aos 6 meses, pela Academia Americana de Pediatria. CONCLUSÕES A prevalência das doenças alérgicas vem aumentando progressivamente nas últimas décadas, alcançando atualmente proporções epidêmicas. Sua expressão decorre da interação entre fatores genéticos, ambientais e dietéticos, sendo o primeiro, imutável até o momento. Entre estas doenças alérgicas, destaca-se a alergia alimentar, seja pelo maior conhecimento da doença, seja pela menor estimulação do perfil TH1 da resposta imune, conseqüente ao controle das doenças infecciosas e redução do contato da criança com os microorganismos. Neste cenário atual, é extremamente importante que sejam elaboradas estratégias para seu controle, seja em nível primário, secundário ou terciário. As intervenções em nível primário são as mais eficazes, já que podem interfe- 19

rir na prevalência da doença, evitando a sensibilização com os alérgenos alimentares. Estas podem ocorrer desde a gravidez até os primeiros anos de vida da criança, sendo que quanto mais precoce a intervenção, maior a influência no desenvolvimento da doença. Para instituição das medidas preventivas, é essencial a definição dos pacientes de risco, e a escolha das medidas a serem aplicadas deve considerar as evidências disponíveis do benefício. Assim, hoje, podemos afirmar que algumas medidas já podem ser tomadas e se espera que, no futuro, outras intervenções possam ser possíveis para controle da doença e benefícios à população de risco para desenvolvimento de alergia alimentar. Referências Bibliográficas 1. Brujinzeel-Koomen C, Ortolani C, Aas K et al. Position paper of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology on adverse reactions to food. Allergy. 1995; 12:357-358. 2. Sampson HA. Food Allergy. Parte 1: Immunopathogenesis and clinical disorders. J Allergy Clin Immunol. 1999.,103:717-28. 3. Sampson HA. Food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:S540-7. 4. O Connell EJ. The burden of atopy and asthma in children. Allergy 2004;59(Suppl 78): 7-11. 5. Young E, Stoneham MD, Petruckevitch A, Barton J, Rona R. A population study of food intolerance. Lancet. 1994; 343(8906):1127-30. 6. Altman DR, Chiaramonte LT. Public perception of food allergy. J Allergy Clin Immunol. 1996; 97(6):1247-51. 7. Bock SA. The natural history of food sensitivity. J Allergy Clin Immunol. 1982; 69:173-7, 8. Bock SA. Prospective appraisal of complaints of adverse reactions to foods in children during the first three years of life. Pediatrics. 1987;79:683-8. 9. Host A. Cow s milk protein allergy and intolerance in infancy. Pediatr Allergy Immunol. 1994;5:5-36. 10. Burks AW, James JM, Hiegel A, Wilson G, Wheeler JG, Jones SM, Zuerlein N. Atopic dermatitis and food hypersensitivity reactions. J Pediatr. 1998;132(1):132-6. 11. Mattila L, Kilpelainen M, Terho EO, Koskenvuo M, Helenius H, Kalimo K. Food hypersensitivity among Finnish university students: association with atopic diseases. Clin Exp Allergy. 2003;33(5):600-6. 12. Moneret-Vautrin DA, Morisset M. Adult food allergy. Curr Allergy Asthma Rep. 2005;5(1):80-5. 13. Cookson WO, Sharp PA, Faux JA, et al. Linkage between immunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome 11q. Lancet. 1989;1:1292-5. 14. Marsh DG, Neely JD, Breazeale DR, et al. Linkage analysis of IL-4 and other chromosome 5q31-1 total serum immunoglobulin E concentrations. Science. 1994;264:1152-6. 15. Howell WM, Turner SJ, Hourihare JD, et al. HLA Class II DRB1, DQB1 and DPB1 genotypic associations with peanut allergy, evidence from a family-based and case-control study. Clin Exp Allergy. 1998;28:156-62. 16. Zeiger RS, Heller S. The development and prediction of atopy in high-risk children: followup at age seven years in a prospective randomized study of combined maternal and infant food allergen avoidance. J Allergy Clin Immunol. 1995;95:1179-90. 17. Grulee C, Sanford H. The influence of breast and artificial feeding on infantile eczema. J Pediatr. 1936;9:223-225. 300. 20 Nestlé Nutrition Institute

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