Relação entre resposta imunológica ao alimento na vida intrauterina e alergia alimentar

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1 Relação entre resposta imunológica ao alimento na vida intrauterina e alergia alimentar Relationship between immune response to food in intrauterine life and food allergy Resumo Um dos motivos para a explicação do aumento de doenças alérgicas pode ser a alimentação materna e a alimentação na primeira infância. Considerando-se que é na infância que manifestações alérgicas como asma, rinite, dermatite e alergia alimentar acontecem, torna-se necessário entender como a alimentação da gestante pode exercer tal influência. Diante disso, o objetivo desse trabalho é revisar a literatura referente à resposta imunológica ao alimento na vida intrauterina. Foi elaborado a partir da revisão da literatura, com busca em sites eletrônicos de confiabilidade científica. Alguns estudos demonstraram que nenhuma restrição durante a gestação é necessária, salvo quando a mãe apresentar algum tipo de resposta alérgica. Palavras-chave: alergia alimentar, gestação, início da vida, resposta imunológica, atopia Abstract One of the reasons behind the increase in allergic diseases may be maternal nutrition and nutrition in early childhood. Considering that it is in childhood that most common allergic manifestations occur, such as asthma, rhinitis, dermatitis and food allergies, it is necessary to understand the influence of the nutrition of the pregnant woman. The goal of this work is to review the literature about immune response to food during intrauterine life. It has been written based on literature review, through searches in websites with scientific reliability. Some studies have shown that no restriction during pregnancy is necessary, unless the mother presents some kind of allergic response. Keywords: food allergy, pregnancy, early life, immune response, atopy 29

2 Relação entre resposta imunológica ao alimento na vida intrauterina Introdução O papel da exposição intrauterina na etiologia de doenças alérgicas vem ganhando importância, visto que a vida prénatal é um período crítico para o desenvolvimento do sistema imunológico. Neste contexto, a dieta durante a gravidez tem sido apontada por influenciar as respostas imunes fetais que podem predispor à alergia de infância.durante a gestação, nutrientes essenciais são transferidos damãe para a circulação fetal por meio da placenta 1-3. Por conseguinte,é possível que fatores dietéticos associados a doenças alérgicas já exerçam sua influência no útero. A resposta imunológica é a resposta coletiva e coordenada à introdução de substâncias estranhas no organismo. A modificação do estilo de vida, a alimentação materna e na primeira infância, endotoxinas bacterianas, a exposição a produtos químicos provenientes do tabagismo materno intra útero e infecções virais têm sido demonstradas como os principais motivos para o aumento de doenças alérgicas. Os fatores de risco para sensibilização ou alergia ao alimento estão descritos na Tabela 1. Figura 1. Cascata de elongação AGPI ômega 3. Dieta da mãe durante a gestação n-6 PUFA Consumo energético e lipídico aumentado Frutas cítricas e aipo Óleo vegetal, pimentão cru e frutas cítricas Consumo diário de nozes Probióticos (por exemplo, Lactobacillus rhamnosus) Fonte: Pali-Scholl et al. 4. Influência no risco de sensibilização na criança Risco maior de eczema em criança durante os primeiros 2 anos de vida Risco maior de sensibilização alimentar Aumenta o risco de sensibilização contra antígenos inalantes Maior risco de respiração ofegante, dispneia e asma Maior risco de sensibilização, asma ou ambos Nenhum efeito sobre o resultado da dermatite atópica até 2 anos de idade, aumento do risco de episódios recorrentes de respiração ofegante Este trabalho apresenta uma revisão científica sobre a resposta imunológica ao alimento na vida intrauterina. Esta pesquisa se caracteriza como uma revisão de literatura, uma vez que realiza coleta de dados por meio do rastreamento literário sistemático. Para tanto, utiliza os seguintes descritores de saúde: alergias alimentares, gestação, início da vida, alimentos alergênicos, resposta imune, food allergy,pregnancy, early life, food allergens, immune response. O rastreamento para seleção do material literário deu-se em bancos de dados eletrônicos de confiabilidade científica como: Medline, Bireme, Scielo, Lilacs, PubMed. Foram selecionados artigos publicados nos idiomas português e inglês que contemplassem os objetivos da pesquisa. Sistema imunológico na gestação A fase gestacional também altera a função imune. O sucesso gestacional envolve o desencadeamento de resposta imunológica materno-fetal com a participação de diversos mecanismos e células. Nesse sentido, há uma interação imunológica celular que contribui para uma aceitação materna do feto. Deste modo, a resposta imunitária materna é modulada, permitindo esse reconhecimento e tornando-se compatível com o desenvolvimento de uma gestação bem sucedida 5. Entre os fatores envolvidos nessa complexa resposta imunológica, destacam-se a influência hormonal sobre o sistema imune materno, o reconhecimento das moléculas de antígeno HLA (antígeno leucocitário de histocompatibilidade) paterno, as citocinas liberadas no meio, a expressão da molécula HLA de classe I não clássica: HLA-G, o controle e citotoxicidade direta das células natural Killer uterinas, a atividade das células T regulatórias e das células T auxiliadoras ou T helper, principalmente Th1 e Th Th1 e Th2 se regulam mutuamente, sendo este controle mútuo de importância crucial para o estabelecimento, a manutenção e regulação das respostas imunes. No período intrauterino há um predomínio imunológico do sistema Th2, importante para a sobrevivência do feto 5,10. Os linfócitos T exercem papel fundamental nos mecanismos das doenças alérgicas, tanto como fonte de interleucina-4 (IL-4) quanto por sua habilidade para liberar um dos sinais aos linfócitos B para indução à síntese de IgE 11. De acordo com Wegmann e colaboradores 9, conforme ilustrado na Figura 1, as citocinas de perfil Th1 exercem efeito nocivo, induzindo a reação inflamatória, podendo, assim, comprometer o desenvolvimento do feto. Por outro lado, as citocinas Th2, encontradas em indivíduos atópicos, são benéficas para a gestação, promovendo a proliferação e diferenciação de células trofoblásticas e a placentação; além disso, desempenham um papel protetor sobre a unidade feto-placentária, inibindo a produção de citocinas do tipo Th1. Assim, o sucesso gestacional está associado com o desenvolvimento do perfil Th2. Figura 1. Efeito das citocinas durante a gestação. Um esquema hipotético detalhando parte da rede das citocinas durante a gestação regular. Citocinas promotoras do 30

3 crescimento como GM-CSF predominam sobre citocinas inflamatórias devido a influencia direta ou indireta de citocinas Th2 como a IL10. Isto leva ao crescimento normal em contraste com a situação na qual IL10 está ausente. Isto pode levar ao retardo do crescimento intrauterino devido a uma tendência de predominância da citocinas Th1. associadas com defeito daprodução de interferon-g neonatal. Estes resultados fornecem um mecanismo plausível para a persistência de respostas Th2 fetaldurante a primeira infância em indivíduos atópicos esubsequente expressão da doença 13. Está bem evidente que a indução de memória imunológica alérgeno-específica por células T frequentemente se inicia intra útero e que o padrão imunológico materno influencia o sistema imune da criança. Reforçam esse fato as observações de níveis significativamente mais elevados de subclasses de imunoglobulinas G (IgG), especialmente IgG4, a alérgenos inalantes e/ou alimentares em sangue de cordão umbilical de recém nascidos de mães atópicas do que no cordão de mães não atópicas O único anticorpo que atravessa a placenta da mãe para o feto é o IgG 16. Fonte: Wegmann et al. 11 Desta maneira, ao nascimento existe um padrão de resposta Th2, com produção de IL-4, IL-5 e IL-10, que tem potencial anti-inflamatório, o qual promove a produção de anticorpos bloqueadores da atividade citotóxica 5,12. Em 2011, Saini e colaboradores 5 demonstraram que as citocinas parecem desempenhar um papel crítico na patogênese do aborto espontâneo recorrente (RPL). Citocinas Th1 demonstraram exercer efeitos nocivos sobre a gravidez, inibindo o crescimento e desenvolvimento fetal. Por outro lado, citocinas Th2 foram associadas com o sucesso da gravidez. O grupo estudado foi composto por 29 mulheres com RPL, com pelo menos três abortos espontâneos consecutivos, e o grupo de controle foi formado por 27 mulheres com histórico de gravidez bem sucedida e sem aborto. De acordo com as observações experimentais, resultados demonstraram oenvolvimento de citocinas Th1 na patogênese da RPL. Em um estudo no qual o objetivo foi analisar a maturação pós-natal de célula T helper (Th) em resposta a alérgenos em crianças atópicas e não atópicas, os resultados demonstraram que 18 crianças atópicas e 13 não atópicas apresentaram baixo nível de respostas Th2 ao alérgeno específico no nascimento. Houve rápidasupressão de respostas Th2 durante o primeiro ano de vida emcrianças não atópicas, mas houve consolidação de respostas em crianças atópicas, Exposição intrauterina a alérgenos alimentares Alérgenos alimentares foram detectados no líquido amniótico, indicando que a molécula alergênica à qual a mãe foi exposta pode atravessar a placenta. No entanto, não há evidência real de que o sistema imune fetal esteja preparado para responder a estes alérgenos. Atualmente, sugere-se que a exposição a antígenos alimentares na vida intrauterina pode promover uma tolerância imunológica fetal, ou seja, o sistema imune é educado para reconhecer o alimento como agente estranho, porém seguro. Assim, não desenvolve uma ação defensiva contra o alimento numa ingestão futura. A exposição intrauterina pode marcar o início da capacidade de tolerância no consumo de certos alimentos na vida pós-natal sem prejuízos à saúde 17. Por muitos anos, o que predominava para prevenção de alergias alimentares em crianças em situação de risco era reduzir a sensibilização alérgica, evitando a exposição aos alimentos altamente alergênicos. O pensamento atual é completamente diferente: a exposição aos alimentos nos estágios iniciais de desenvolvimento pode ser o caminho para induzir a tolerância. Recomenda-se aleitamento materno exclusivo por 4-6 meses, seguido, individualmente, da introdução de alimentos complementares. Quaisquer restrições na dieta da mãe, como evitar os alérgenos durante a gravidez e a amamentação, são contraindicadas. Se um bebê de alto risco para alergia não pode ser amamentado exclusivamente por 4-6 meses de idade, o método preferencial de alimentação para a prevenção de doença atópica é uma fórmula hidrolisada. A maioria das alergias alimentares é superada na infância, mas a alergia a alguns alimentos tende a persistir 17. A Tabela 2 apresenta um resumo dos efeitos das intervenções nutricionais durante a gravidez, lactação e infância sobre o desenvolvimento de atopia. 31

4 Relação entre resposta imunológica ao alimento na vida intrauterina Tabela 2.Resumo dos efeitos das intervenções nutricionais durante a gravidez, lactação e infância sobre o desenvolvimento de atopia. Intervenção Restrição da dieta durante gestação Restrição da dieta durante a lactação Duração do aleitamento materno exclusivo Uso de fórmulas hidrolisadas Uso de fórmulas à base de soja Tempo de introdução de alimentos sólidos Fonte: Jarvinen & Fleischer 18. Evidências Nenhuma evidência na prevenção de doenças atópicas. Nenhuma evidência na prevenção de doenças atópicas. A amamentação exclusiva por pelo menos 4 meses diminui a incidência cumulativa de dermatite atópica e alergia ao leite de vaca nos primeiros 2 anos de vida em crianças de alto risco de desenvolver doença atópica. A amamentação exclusiva por pelo menos 3 meses protege contra respiração ofegante no início da vida. Modesta evidência que dermatite atópica pode ser retardada ou impedida pelo uso de fórmulas de hidrolisados em crianças e em bebês com alto risco de desenvolver doença atópica. Fórmulas totalmente hidrolisadas podem ser mais eficazes do que fórmulas parcialmente hidrolisadas na prevenção de doença atópica. Nenhuma evidência na prevenção de alergias. Nenhuma evidência convincente que retardar de 4-6 meses a introdução de alimentos sólidos (incluindo alimentos altamente alérgicos, como peixe, ovos e alimentos que contêm proteína de amendoim) tem um significativo efeito protetor no desenvolvimento de doenças atópicas. Em crianças de 4-6 meses de idade, há dados insuficientes para apoiar um efeito protetor de qualquer intervenção dietética para o desenvolvimento de doenças atópicas. Dieta sem restrições Em estudo feito por Chirdo, Rumbo e Anon 19 foi verificada a secreção de antígenos alimentares para o leite materno. O objetivo do estudo foi determinar a concentração de gliadina em amostras de soro de mães lactantes saudáveis, colostro e leite em uma dieta normal. Também foram determinados níveis de gliadina em amostras de leite provenientes de um grupo de seis mães após um breve período de restrição de glúten. Os resultados demonstraram que houve correlação entre níveis de gliadina em amostras de soro de leite e colostro das mães saudáveise também em amostras de leite provenientes das seis mães sob uma dieta sem glúten por 3 dias. Portanto, níveis elevados de gliadina foram detectados em amostras de leite de mães saudáveis em dieta sem restrições. De acordo com Willers e colaboradores 20, não há associações consistentes entre a ingestão materna de frutas, frutas cítricas, legumes, vegetais folhosos escuros, suco de frutas, grãos integrais, gordura de produtos lácteos ou margarina e a incidência de alergias respiratórias, atópicas e asma em crianças de até 5 anos de idade. Porém, a ingestão materna de vitamina E, vitamina D, zinco, maçã e peixe reduz o risco de desenvolvimento de asma ou doenças atópicas após o nascimento. Há grande controvérsia na literatura quanto ao impacto das dietas maternas sobre alergias ao amendoim Em 2010, Thompson concluiu, por meio de uma revisão sistemática 24, que não foi possível provar que a exposição materna ou a introdução precoce de amendoim na dieta infantil têm impacto no desenvolvimento subsequente de sensibilização ou alergia. Du Toit e colaboradores 25 sugeriram que, quanto mais frequente e maior o consumo de amendoim durante a amamentação e na infância, maior é a associação com uma baixa prevalência de alergias ao amendoim. Com o objetivo de identificar fatores associados com a sensibilização ao amendoim, Sicherer e colaboradores 26 desenvolveram um estudo com 503 lactentes de 3 a 15 meses de idade com provável alergia a ovo e leite de vaca, porém sem diagnóstico de alergia a amendoim. Os resultados demonstraram que a ingestão de amendoim durante a gestação está relacionada com manifestações atópicas mediadas por IgE em crianças com provável alergia a leite de vaca e ovo. Em 2011, Tuokkola e colaboradores 27 sugeriram que o consumo de leite de vaca durante a gravidez e lactação, bem como no início da alimentação infantil, era inversamente associado com o risco de alergia ao leite de vaca. Os resultados demonstraram que o alto consumo de leite de vaca durante a gravidez foi mais fortemente associado com um risco diminuído de alergia ao leite de vaca nas crianças do que o consumo materno durante a lactação, quando considerados simultaneamente.mesmo considerando a idade de introdução do leite de vaca na dieta infantil, o alto consumo de leite materno durante a gravidez manteve-se inversamente associado com alergia ao leite de vaca na prole. Quando colocada em função da asma e rinite alérgica materna, apenas os filhos de mães não-alérgicas pareciam se beneficiar do consumo elevado de leite da vaca durante a gravidez. Em crianças de mães alérgicas, o consumo de leite de vaca não era risco nem fator de proteção.o alto consumo 32

5 materno de produtos de leite de vaca durante a gravidez pode proteger as crianças do desenvolvimento de alergia ao leite de vaca, proteção maior do que o consumo materno durante a lactação. Esta associação é evidente apenas em crianças de mães não-alérgicas. A dieta durante a gravidez pode ser um dosfatores que influencia as respostas imunológicas do feto associadas à alergia na infância. Os autores do estudo analisaram a associação entre dieta materna duranteas últimas 4 semanas de gestação e sensibilização alérgica e eczemanas crianças com 2 anos de idade. Os resultados demonstraram que a alta ingestão materna de margarina e óleos vegetais e o baixo consumo de peixe foi positivamente associado com eczema durante os 2 primeiros anos dos filhos e que doses altas de aipo e frutas cítricas aumentaram o risco de sensibilização aos alérgenos alimentares. O estudo sugere que a dieta materna durante as últimas 4 semanas de gravidez tem um efeito sobre o desenvolvimento de doenças alérgicas na criança 28. O efeito da suplementação de óleo de peixe e as respostas imunes em crianças com alto risco de atopia foram vistos em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo incluindo 83 mulheres grávidas atópicas. Os resultados demonstraram que recém-nascidos cujas mães tomaram suplementos de óleo de peixedurante a gravidez tiveram significativamente mais baixas as concentrações de interleucina 13 no cordão umbilical do que o grupo de controle 29. Em outro estudo realizado pelo mesmo autor, foi visto que crianças eram menos propensas a ser sensibilizadas para o alérgeno do ovo etinham dermatite atópica significativamente menos grave em 1 ano de idade com o uso de cápsula de óleo de peixe 30. O consumo de cápsula de óleo de peixe durante a gravidez foi significativamente associado com redução do risco de asma na infância, mas apenas em crianças nascidas demães asmáticas. Os resultados demonstraram que um elevado consumo de peixe durante a gravidez reduz o risco de doenças atópicas na infância 31. Em um estudo feito com gestantes japonesas, avaliou-se o possível efeito protetor da dieta tradicional japonesa nas doenças alérgicas. Tal estudo investigou a relação entre a ingestão de algas,legumes, frutas, antioxidantes, fibras e minerais na prevalência da rinite alérgica. Os resultados demonstraram que o consumo de algas, cálcio, magnésio e fósforo pode estar associado com uma menor prevalência de rinite alérgica 32. Estudo feito por Erkkola e colaboradores 33 associou o consumo de alimentos durante a gestação e sintomas alérgicos em crianças de até 5 anos de idade. Os resultados demonstraram que o baixo consumo de vegetais folhosos escuros, frutas e chocolate aumentou o risco de respiração ofegante; em contrapartida, o aumento de consumo de berries aumentou o risco de rinite alérgica nas crianças. Dieta com restrições Estudos sobre os efeitos da restrição do alérgeno alimentar durante a gravidez, doenças atópicas e sensibilização nas crianças fornecem resultados conflitantes Descobertas recentes sugerem que restrição da dieta materna durante a gravidez e lactação não tem um papel importante no desenvolvimento da doença alérgica. Em bebês de alto risco com amamentação exclusiva por pelo menos 4 meses, a restrição impede ou retarda a dermatite atópica, alergia ao leite de vacae respiração ofegante no início da vida. Há evidências de que a amamentação complementar com uma fórmula hidrolisada protege contra doença atópica, principalmente dermatite atópica em lactentes de risco. Finalmente, há pouca evidência de que retardar a introdução de alimentos complementares, para além de 4 a 6 meses de idade, tenha qualquer efeito protetor contra alergia. Não há dados suficientes de que qualquer intervenção dietética para além de 4 a 6 meses de idade tenha qualquer efeito protetor contra o desenvolvimento de doença atópica 39. Estudos que avaliaram o efeito profilático da restrição materna de alimentos alergênicos como leite e ovos durante a gestação em grupo de alto risco não demonstraram efeitos benéficos no desenvolvimento da alergia alimentar 40. Jarvinen e colaboradores 41 avaliaram o efeito da restrição de alimentos durante a lactação e o desenvolvimento de alergias em crianças. Os resultados demonstraram que os níveis de IgA específicos para beta-lactoglobulina e caseína foram menores no leite materno das mães que evitaram o consumo de leite de vaca durante a gestação e lactação, quando comparadas com as que não o evitaram. Os filhos dessas mães também apresentaram menores níveis de IgA específicos para beta-lactoglobulina e caseína. Dessa forma, demonstrou-se um prejuízo na resposta imunológica das crianças mediadas por IgG. IgA do leite materno é importante na prevenção de alergias alimentares, assim, dietas de eliminação durante a gestação podem ser contra produtivas, não havendo evidências científicas de que a restrição de alimentos alergênicos tem algum efeito sobre as doenças alérgicas em crianças. Uma medida eficaz de saúde para prevenir alergias é a amamentação exclusiva e a introdução correta de alimentos sólidos. Estudos mostram que a restrição alimentar durante a gestação não conseguiu reduzir a alergia alimentar mediada por IgE. Nenhuma restrição é necessária, salvo quando a mãe apresenta algum tipo de resposta alérgica. A exposição a antígenos no início da vida é necessária para o desenvolvimento da tolerância imunológica da criança 42,43. Uma meta-análise e uma revisão de literatura concluíram que dietas de restrição materna durante a gravidez não foram eficazes na prevenção de doenças alérgicas tais como asma, eczema e sensibilização alérgica em crianças 44,45. Por meio de um estudo randomizado, foram avaliados a restrição de alimentos alergênicos como leite de vaca, ovos e 33

6 Relação entre resposta imunológica ao alimento na vida intrauterina amendoim durante o 3 trimestre da gestação e lactação em mulheres com atopia e seu efeito sobre o desenvolvimento de doença alérgica durante a infância. Os resultados demonstraram que houve redução da alergia alimentar no grupo das mães que evitaram os alimentos alergênicos durante a gestação, sendo a redução do consumo de leite de vaca o maior responsável por esse fenômeno. No entanto, aos sete anos de idade a alergia ocorreu similarmente em ambos os grupos (profilático e controle) 21. Considerações finais A partir dos artigos estudados nesta revisão pode-se concluir que: 1) Não há evidências consistentes de que a exclusão de alimentos durante a gestação (incluindo leite de vaca e ovos) exerça efeito protetor contra o desenvolvimento da alergia atópica em lactentes 46 ; 2) Nenhuma restrição durante a gestação é necessária, salvo quando a mãe apresentar algum tipo de resposta alérgica. Se houver história de atopia ou alergia na mãe ou em membros da família, deve-se evitar alimentos como amendoim, nozes, peixe e ovos, principalmente nos últimos três meses da gestação; 3) Para que haja tolerância às proteínas alergênicas, não se deve privar a gestante de consumir nenhum alimento, salvo em caso de histórico de atopia; deve-se sempre lembrar da individualidade bioquímica, um dos pilares da nutrição funcional; 4) O plano alimentar durante a gestação deve ser bem equilibrado, composto de diversos nutrientes, pois os estudos demonstram que a exposição aos antígenos no início da vida é necessária para o desenvolvimento da tolerância imunológica da criança; 5) A restrição materna durante a gestação não deve ser recomendada como forma de prevenção às doenças alérgicas em crianças: não há consistência de que a restrição possa trazer benefícios; 6) Alimentos e nutrientes são imunomoduladores na vida intrauterina para prevenção de doenças. O mais importante é a inclusão variada. 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