Câncer de Próstata Risco Intermediário

Câncer de Próstata Risco Intermediário Como decidir João Luis Fernandes da Silva Radioterapia Hospital Sírio-Libanês São Paulo

Definição de Grupos de Risco PSA Gleason Estádio Clínico Toque Exames de Imagem

Grupos de Risco Qual o mais usado? Livre de falha Baixo Intermediário Alto bioquímica (LFB) 5 anos D Amico (JAMA, 1998) T1c-T2a e T2b ou T2c ou LR 85% GS 2 6 e GS 7 ou GS 8 10 ou IR 60% PSA < 10 PSA 10 20 PSA > 20 HR < 20% Zelefsky (IJROBP, 1998) T1 2 e GS 2 6 e PSA < 10 Um parâmetro Mais que um parâmetro não baixo risco não baixo risco LR 85% IR 65% HR 35% NCCN T1 T2a e GS 2 6 e PSA < 10 T2b-c ou GS 7 ou PSA 10-20 T3a ou GS 8 ou PSA > 20 (muito alto T3b/T4 ou N1) Irwin Lee et al. Semin Radiat Oncol 18:7-14 14, 2008

Qual o mais usado? Livre de falha Baixo Intermediário Alto bioquímica (LFB) 5 anos D Amico (JAMA, 1998) T1c-T2a e T2b ou T2c ou LR 85% GS 2 6 e GS 7 ou GS 8 10 ou IR 60% PSA < 10 PSA 10 20 PSA > 20 HR < 20% Zelefsky (IJROBP, 1998) T1 2 e GS 2 6 e PSA < 10 Um parâmetro Mais que um parâmetro não baixo risco não baixo risco LR 85% IR 65% HR 35% NCCN T1 T2a e GS 2 6 e PSA < 10 T2b-c ou GS 7 ou PSA 10-20 T3a ou GS 8 ou PSA > 20 (muito alto T3b/T4 ou N1) Irwin Lee et al. Semin Radiat Oncol 18:7-14 14, 2008

Baixo risco Monoterapia Radioterapia em Ca de próstata Padrão Ouro Risco intermediário? Monoterapia RT + HT curta duração Alto risco RT ( 70) + HT longa duração > 2 anos

Risco Intermediário Como decidir? Favorável Desfavorável

Risco Intermediário Como decidir? Gleason 3+4 1 Porcentagem de tumor < 50% 2 Invasão perineural negativa 3 Velocidade do PSA < 2 ng/ml/ano 4 1. Gonzalgo ML et al. Urology. 2006 Jan;67(1):115-9. 2. Andrew Lee et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 49(3): 673, 2001 3. Clair Beard et al. Int J RAdiat Oncol Biol Phyas 66(2): 403, 2006 4. Anthony D Amico et al. JAMA 294:440, 2005

Risco Intermediário Como decidir? Gleason 4+3 1 Porcentagem de tumor > 50% 2 Invasão perineural positiva 3 Velocidade do PSA > 2 ng/ml/ano 4 1. Gonzalgo ML et al. Urology. 2006 Jan;67(1):115-9. 2. Andrew Lee et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 49(3): 673, 2001 3. Clair Beard et al. Int J RAdiat Oncol Biol Phyas 66(2): 403, 2006 4. Anthony D Amico et al. JAMA 294:440, 2005

Probabilidade de recidiva bioquímica pós-prostatectomia Pro obabilidade de PSA indetectad do 3+4 vs 4+3 Gleason Nº de risco (anos após prostatectomia) Grupo Biópsia Prostatectomia Anos após Prostatectomia radical Gonzalgo ML et al. Urology. ogy 2006 Jan;67(1):115-9.

% Mort talidade 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Velocidade do PSA Todas causas de morte PSA > 2.0 ng/ml/ano Log-Rank P = 006 PSA 2.0 ng/ml/ano 0 1 2 3 4 5 6 7 Tempo após radioterapia Anthony D Amico et al. JAMA 294:440, 2005

Porcentagem de Amostras Características ti clínicas e patológicas 427 pacientes Características clínicas n(%) p Órgão confinado p Extensão Extra Capsular (ECE) VS+ ± ECE Margem positiva PSA 0 4 ng/ml 71 (17%) 62 (87%) 8 (11%) 1 (1%) 17 (24%) PSA > 4-10 ng/ml 356 (83%) 296 (83%) 54 (15%) 6 (2%) 62 (17%) 1992 AJCC estádio clínico T1c 294 (69%) 250 (85%) 40 (14%) 4 (1%) 51 (17%) 1992 AJCC estádio clínico T2a 133 (31%) 108 (81%) 22 (17%) 3 (2%) 28 (21%) Gleason 2 4 74 (17%) 64 (87%) 10 (14%) 0 (0%) 13 (18%) Gleason 5 6 353 (83%) 294 (83%) 52 (15%) 7 (2%) 66 (19%) 50% biópsias positivas 381 (46%) 329 (86%) 49 (13%) 3 (1%) 69 (18%) > 50% biópsias positivas 46 (11%) 29 (63%) 13 (28%) 4 (9%) 10 (22%) p < 0.05 Andrew Lee et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 49(3): 673, 2001

Importância do Número de Biópsias % Bx+ < 34% 34 50% > 50% Ressonância magnética D Amico DAmico et al JCO, sept 2000

Infiltração Perineural Evolução Sobrevida (n = 1550) IPNI + IPNI - p Gleason 2 6 7 18% 71% 42% 54% 8 10 11% 4% < 0.0001 Gleason < 7 Upgrade 7 74 54% 822 41% 002 0.02 Estádio patológico T3 Extensão extraprostática Vesícula seminal 36% 33% 10% 16% 15% 4% < 0.0001 < 0.0001 0.00010001 Margem positiva 36% 19% < 0.0001 LN positivo 4% 1% 0.0001 Indicação de RT pós-operatória 51% 29% < 0.0001 Irwin Lee et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 68(4): 1059, 2007

Invasão Perineural e Doença Extra Prostática Invasão perineural positiva (23%) Doença extra prostática 94% (dos quais 90% até 4mm) Leite, KRM et al. J Bras Patol. 16. 2001

Extensão Extra Prostática (EEP) 1991 1993 / 376 Pacientes EEP 105 < T3, Margens negativas 78 sem HT Variação radial de EEP se < T3 0.04-4.4 mm 90% < 4.0 mm Brian J. Davis, Tech Urol 2000

Extensão Extra Prostática (EEP) Cancer, Vol. 85, No 12 1999, 2630-2637

Estadiamento Combinado Métodos de Desempate RNM con coil endo rectal Tiempo de doblaje del PSA Infiltración perineural

Decisão Tabelas e nomogramas Guidelines Consensos

Tabelas e Fórmulas

PSA, Gleason e Estádio Valor Preditivo no Estadiamento Patológico Tabela de Partin PSA 4,1-10 10,1-20 T T1a T1b T2a T2b T2c T3a T1a T1b T2a T2b T2c T3a Gleason Chance de Doença Extra-prostática 2-4 100 78 83 67 71-100 - 61 52 - - 5 100 70 73 56 64 43 100 49 58 43 37 26 6 100 53 62 44 48 33-36 44 28 37 19 7 100 39 51 32 37 26-24 36 19 24 14 8-10 - 32 39 22 25 12-11 29 14 15 9 Danil V. Makarov et al. Urology 69(6):1095 1101 1101, 2007

PSA, Gleason e Estádio Valor Preditivo no Estadiamento Patológico Tabela de Partin Gleason PSA 5-6 3+4 4+3 8-10 Estadio Patológico T2b-T2c 4,1 6 66(59-72) 36(29-43) 25(19-32) 27(19-37) >10 46(39-53) 18(13-24) 11(7-15) 12(7-18) Danil V. Makarov et al. Urology 69(6):1095 1101, 1101, 2007

Tabelas de Partin Redução do número de Prostatectomias t t radicais em 20%(*) Fórmulas de Partin e Roach Nomogramas Estadiamento Combinado

Fórmulas de Partin e Roach PROBABILIDADE DE COMPROMETIMENTO CAPSULAR ( ESTABILISH CAPSULAR DISEASE - ECD ) ECD = 3 PSA + ( Gleason - 3)x10 2

Fórmulas de Partin e Roach PROBABILIDADE DE COMPROMETIMENTO DE VVSS VVSS = PSA + ( Gleason - 6)x10

Fórmulas de Partin e Roach PROBABILIDADE DE COMPROMETIMENTO DE LINFONODOS 2PSA LN = + ( Gleason - 6 ) x 10 3

Nomogramas

RT3D e IMRT Nomograma de Avaliação 10 anos Zelefsky Urology, 2007

Postoperative nomogram predicting the 9-year probability of prostate cancer recurrence after permanent prostate brachytherapy using radiation dose as a prognostic variable. Potters L, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 15;76(4):1061-5.

Guidelines e Consensos

Resultados Estudos Randomizados 1. Monoterapia 2. Radio + Hormônio Thompson I, et al. AUA Prostate Cancer Clinical Guideline Update Panel. J Urol. 2007 Jun;177(6):2106-31.

SLFB em todos grupos - Terapia Exclusiva Prostatectomia t t Braquiterapia i Rdit Radioterapia i externa Baixo risco Baixo risco Baixo risco Intermediário Intermediário Intermediário Alto risco Alto risco Alto risco

Prospectivo Randomizado 206 casos evida % Sobre RT + HT 6m RT Tempo (anos) RT 3DC + 6 meses de HT vs RT 3DC isolada (70Gy) PSA >10 40, Gleason>7 ou baixo risco com doença extra-prostática na imagem D Amico AV et al. JAMA 2004;292(7):821-7

RTOG 94-08 1979 pacientes (out/94 abr/01) - Sobrevida 12 anos HT (n = 987) braço combinado 4 meses (curta) 2 meses HT RT + 2 meses HT concomitante Bloqueio Androgênico Total (flutamida + goserelina) 51% RT (n = 992) Pelve 46.8 Gy + boost na próstata até 66.6 Gy Próstata apenas 68.4 Gy (pn0 ou GS < 5 com PSA < 10) p = 0.03 46% McGowan D.C. et al. 51st Annual ASTRO Meeting Plenary Session

Intermediário Desfavorável Tratamento t Combinado RT 7000 cgy + HT - Analogia com Alto Risco Irwin Lee et al. Semin Radiat Oncol 18(1): 7, 2008

Tempo de HT Irwin Lee et al. Semin Radiat Oncol 18(1): 7, 2008

Toxicidade & Qualidade de Vida Prostatectomia Braquiterapia Radioterapia externa

Caso Clínico N.M., 78 anos, jogador de tênis, potente, mulher jovem ipsa: 3.4 ng/ml T1C Gleason 7 (3+4) IPN positivo 8 +/ 14 fragmentos TTI 25% Risco Intermediário IMRT

Alvos CTV1: Próstata (60 Gy) Vesículas Seminais (54 Gy) PTV 1: CTV1 + 1 cm CTV 2: Próstata (80 Gy) PTV 2: CTV 2 + 1 cm

Orgãos de Risco Bexiga: - V 25 65 Gy - V 50 40 Gy - Reto: V 25 < 70 Gy V 35 40 Gy - Femures: V 60 Gy = Zero

Volumes Bexiga CTV Prótese Metálica Reto PTV Fêmur esquerdo

Braquiterapia: Pré-implante

Braquiterapia: Pré-implante

Braquiterapia: Pós-implante

Braquiterapia: Pós-implante D90 > 150 Gy

Evolução do PSA ipsa: 3.4 ng/ml 26/02/2008: / 0.84 ng/ml (17 meses) 03/2010: 0.17 ng/ml (42 meses)

Resultados

Braquiterapia - Monoterapia no Risco Intermediário Séries Históricas com Seguimento >48 meses Estudos (período) Seguimento N de Zelefsky (1988-1998) 63 960 Definição de Resultados (meses) pacientes Falha Bioq. (BRFS/bFFF) ASTRO Nadir+ 2 ng/ml 70% em 8 anos 61% em 8 anos Grimm et al (1988-1990) 1990) 82.22 27 ASTRO 79% em 10 anos Kollmeier et al. (1990-96) 75 70 ASTRO 81% em 8 anos Blasko et al (NR) 58 104 ASTRO 84% em 5 anos Batterman et al (1989-2004) 69 114 Nadir + 2 ng/ml 75% em 5 anos Martin et al (1994-2001) 60 123 Cosset et al (1999-2004) 43 809 Torres-Roca et al (1993-1999) 999) ASTRO Nadir + 2 ng/ml ABS grupo* Não-ABS grupo 82% em 5 anos 81% em 5 anos 97% em 5 anos 94% em 5 anos 57 88 ASTRO 83% em 5 anos *ABS grupo: T1-T2a, T2a, Gleason 2-6 e PSA < 10 ng/ml Roach III et al. Nat Clin Practice Urology, 2007

Sobrevida Livre de Recidiva de acordo com Risco (220 pacientes) ASTRO Phoenix 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 de Recidiva obrevida Livre 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 obrevida Livre de Recidiva 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 S 0.2 0.1 0.0 5 anos Baixo: 86,7% Intermediário: 78,4% S 0.2 0.1 0.0 5 anos Baixo: 88,5% Intermediário: 77,9% 0 12 24 36 48 60 72 Tempo (meses) 0 12 24 36 48 60 72 Tempo (meses) Amadei L., Tese de Doutoramento. Faculdade de Medicina USP, Março 2008

Braquiterapia Tratamento Combinado Séries Históricas de Seguimento > 48m,meses Estudos (período) Seguimento (meses) N de pacientes Definição de Falha Resultados (bfff/brfs) Sylvester et al (1987-1993) 113 61 baixo-risco 91 intermediário 71 alto-risco ASTRO modificado 88% em 15 anos 80% em 15 anos 53% em 15 anos Dattoli et al (1992-1996) 102 243 intermediário/alto PSA.>0.2 ng/ml no último FU 81% 13 anos Critz et al. (1992-1998) 72 726 baixo-risco 447 Risco intermediário 284 alto-risco PSA nadir >0.2 ng/ml ou 2 subidas consecutivas.0.2 ng/ml 93% em 10 anos 80% em 10 anos 61% em 10 anos Merrick et al 47 risco intermediário 100% após 8 anos 58 PSA > 0.4 ng/ml nadir (1995-2002) 4 alto-risco 75% em 8 anos Blasko et al. (NR) 75 baixo-risco 58 104 risco intermediário ASTRO 52 alto-risco 87% em 5 anos 85% em 5 anos 62% em 5 anos Roach III et al. Nat Clin Practice Urology, 2007

Não se Cura Câncer de Próstata com Dose Baixa < 72 Gy

Escalonamento de Dose vs Sobrevida Livre de Falha Bioquímica Zelefsky et al. J Urol 2001

Novos Grupos de Risco (RPA): Doses de 70 a 76 Gy Grupo (RPA) Parâmetros SV 5a 8a p 1. Baixo: ipsa 0 9, GS 2 7, qq T 94 87 0.0057 2. Intermediário i baixo: ipsa 9 17, GS 6, qq T 86 78 0.00060006 3. Intermediário: ipsa 9 17, GS 7, qq T ipsa 17 53, GS 6, qq T 77 60 0.0473 4. Intermediário alto: ipsa 17 53, GS 7 10, T<2a ipsa 0 17, GS 8 10, qq T 69 45 0.0005 5. Alto: ipsa 17 53, GS 7 10, T2 ipsa 53 297, qq GS, qq T 40 19 0,05 Howard Thames et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 65, No. 4, pp. 975 981, 2006

> 52 dias 52 dias Ca Próstata Risco Intermediário % livre de falha bioq química 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 Dose 70 72 Gy 0 2 4 6 8 Tempo follow up (anos) 105 117 52 dias 64 93 Falha bioquímica em 5 anos - aumento de 1 semana no tempo de tratamento 6% FB - aumento da dose em 600cGy 15% FB 37 59 > 52 dias 12 7 in press

Ca de Próstata Risco Baixo e Intermediário Comparação de Resultados > 15000 Estudos de 2000-2009 Braquiterapia, Crioterapia, EBRT, HIFU, Proton, Prostatectomia Radical e Protatectomia robótica 100 pacientes Critério de seleção Seguimento > 5 anos BRFS: ASTRO, Phoenix ou >0.2 ng/ml EBRT > 72 Gy Grimm et al. ASTRO 2009

A imagem não pode ser exibida. Talvez o computador não tenha memória suficiente para abrir a imagem ou talvez ela esteja corrompida. Reinicie o computador e abra o arquivo novamente. Se ainda assim aparecer o x vermelho, poderá ser necessário excluir a imagem e inseri-la novamente. ASTRO 2009 Ca de Próstata Risco Baixo e Intermediário Comparação de Resultados Critérios de Seleção - 603 artigos RP EBRT Cryo Brachy Robot Proton HIFU RP 15/206 7/165 2/26 20/157 0/53 1/9 0/27 7% 4% 8% 13% 0% 11% 0% Grimm et al. ASTRO 2009 Câncer de 8/22/2009 Próstata Risco Intermediário Como decidir? 1

ASTRO 2009 Ca de Próstata Risco Baixo e Intermediário Prostate Cancer Results Study Group 603 artigos SLFB 5 e 10 anos Risco Intermediário % PS SA Progr % SL LFB ression Free 100 90 80 70 60 50 40 79% 52-82% 15 44 36 18 30 12 99 31 16 7 Anos 25 1 Years 13 33 Brachy 14 27 19 28 26 66 29 88 5 21 23 34 35 3 2 70-96% 17 EBRT 32 60-63% Surgery 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 EBRT & Seeds Brachy Surgery EBRT CRYO HIFU Protons HDR Grimm et al. ASTRO 2009

Intermediário Desfavorável Tratamento Combinado RT 7000 cgy + HT - Analogia com Alto Risco Irwin Lee et al. Semin Radiat Oncol 18(1): 7, 2008

Radioterapia e Hormonioterapia

Racional da Hormonioterapia Sinérgica- ação local na próstata Curta duração RT + HT de 4 a 8 meses Micrometástases- ação sistêmica Longa duração RT + HT de 2 anos até para sempre

Dose Dependência - Estudo Randomizado MRC RT01 100 Sobrevida Livre de Falha Bioquímica 75 50 72% - 74Gy 60% - 64Gy 25 0 HR=0,66 IC95% (0,52-0,84 P<0,001) 001) HT 6 meses nos 2 braços 0 6 12 24 36 48 60 72 Dearnaley R et al. Prostate Cancer Symposium 2007

Câncer de Próstata Risco Intermediário Racional Sempre usar altas doses Intermediários favoráveis Gleason 3+4 < 34% de tumor Infiltração perineural negativa Próstatas pequenas até 40 g IPSS baixo Intermediários desfavoráveis Gleason 4+3 > 50% Infiltração perineural positiva Próstatas maiores Monoterapia, IMRT ou braquiterapia RT e HT curta RT exclusivo escalonameto de dose

Resultados Fatores prognósticos negativos Idosos, GS > 7 e raça negra Re-Bx negativa em 78% (braço HT + RT) Re-Bx negativa em 60% (braço RT) Toxicidade RT aguda igual em ambos 5% G-III, 1% G-IV Toxicidade RT tardia igual em ambos 13% G-III, 3% G-IV Toxicidade HT fígado (4% G-III e < 1% G-IV) Toxicidade HT CV (1% G-I Ie1pacienteGII) G-II) McGowan D.C. et al. 51st Annual ASTRO Meeting Plenary Session

Intermediário Desfavorável Tratamento Combinado RT externa + Braqui Associação com Teleterapia Sylvester J et al. ASTRO 2006

Bexiga PTV Reto VVSS Fêmur esquerdo

ACR Appropriateness Criteria

ACR Appropriateness Criteria

ACR Appropriateness Criteria CT Treatment localization

Câncer de Próstata Risco Intermediário Como decidir? Risco Favorável Braquiterapia Radioterapia Externa Alta Risco Desfavorável Radioterapia Externa Alta Dose ± IGRT Dose ± IGRT Rt + hormonioterapia curta

ASTRO 2009 Ca de Próstata Risco Baixo e Intermediário Prostate Cancer Results Study Group 603 artigos FU > 40 meses e < 100 pacientes Baixo Risco Risco Intermediário % Progression Free % SLF FB 100 90 80 70 60 Surgery %P PSA Progres ssion Free 25 54 50 48 49 21 14 4 80 88 13 55 33 67 23 Brachy 56 31 Brachy 41 15 35 51 61 44 66 44 17 10 62 19 90 47 63 45 43 5752 16 55 57 58 59 14 3 32 4 36 11 71 68 34 69 73 46 5 65 48 26 13 12 65 12 16 51 74 3 72 60 6124 80 18 54 22 58 17 63 53 27 19 28 67 77 52 45 3 26 66 9 18 29 99 15 59 EBRT 70 77 62 75 7 88 11 70 EBRT 47 76 2 1 30 78 5 46 25 56 60 21 60 22 62 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Anos Years % SLF FB 100 50 40 79 Years 23 Surgery 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Anos 64 EBRT & Seeds Brachy Surgery EBRT CRYO HIFU Protons HDR Grimm et al. ASTRO 2009

SLFB em todos grupos - Terapia Exclusiva Prostatectomia t t Braquiterapia i Rdit Radioterapia i externa Baixo risco Baixo risco Baixo risco Intermediário Intermediário Intermediário Alto risco Alto risco Alto risco

Prospectivo Randomizado 206 casos evida % Sobre RT + HT 6m RT Tempo (anos) RT 3DC + 6 meses de HT vs RT 3DC isolada (70Gy) PSA >10 40, Gleason>7 ou baixo risco com doença extra-prostática na imagem D Amico AV et al. JAMA 2004;292(7):821-7