IATROGENIA Risco Hemorrágico da Terapêutica Antitrombótica tica Carlos Aguiar Ciclo de Formação Avançada Iatrogenia em Medicina Cardiovascular Lisboa, 24 de Setembro de 2011

Resumo 2 Definição de RISCO HEMORRÁGICO ASPIRINA na Prevenção Primária ria ANTICOAGULANTES ORAIS na Fibrilhação Auricular ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS nas Síndromes S Coronárias rias Agudas Implicações da HEMORRAGIA

3 HEMORRAGIA Influência da Definição nos Resultados de Ensaios Clínicos Segurança a da Dupla Inibição Plaquetária no CURE Hemorragia Major (critérios rios CURE) Transfusão 2U CE Potencialmente fatal Não potencialmente fatal Major (critérios rios TIMI) Major (critérios rios GUSTO) Minor Total Clopidogrel 3,7% 2,8% 2,2% 1,5% 1,1% 1,2% 5,1% 8,5% Placebo 2,7% 2,2% 1,8% 0,9% 1,2% 1,1% 2,4% 5,0% P 0,001 0,020 0,130 0,002 0,70 0,48 <0,001 <0,001 Hemorragia major por critérios rios CURE: Incapacitante; perda da visão por hemorragia intra-ocular; transfusão de 2U CE Potencialmente fatal: Hemorragia fatal; Hg 5gr/dL; hipotensão obrigando a inotrópicos; obrigando a tratamento cirúrgico; rgico; hemorragia intracraniana sintomática; tica; transfusão 4U CE CURE Investigators. N Engl J Med 2001; ; 345: 494

HEMORRAGIA 4 Definição do Bleeding Academic Research Consortium Mehran R et et al. Circulation 2011; ; 123: 2736

5 BMD ASPIRINA Valor da Aspirina em Prevenção Primária ria Metanálise de 9 Ensaios Controlados PHS TPT HOT PPP WHS JPAD POPAPA D AAAT Ano 1988 1989 1998 1998 2001 2005 2008 2008 2010 Local UK EUA UK Global Itália EUA Japão Escócia cia Escócia cia Rx, anos 5,8 5 6,4 3,8 3,6 10,1 4,37 6,7 8,2 Dtes (F) 5139 (0) 22071 (0) 5085 (0) 18790 (8831) AAS Dtes Elegíveis 500 mg/d 325 mg qod Médicos Idade 50-60 (46,9%) 60-69 69 (39,3%) 70-79 79 (13,9%) Médicos Média 53,0 (40-84) 4495 (2583) 39876 (100%) 75 mg/d 75 mg/d 100 mg/d 100 mg qod Homem risco CV elevado Média 57,5 (45-69) TA diast 100-115 115 2 2 FR coronário rio 50-60 (29%) 60-69 69 (45%) 70-79 79 (24%) Profissio- nais de Saúde 45 anos Média 54,6 2539 (1152) 81-100 100 mg/d 1276 (713) DM tipo 2 DM tipo 1 ou 2 Média 61,5 (50-80) Média 64,5(30-85) 3290 (2336) 100 mg/d 100 mg/d 40 anos Média 60,0 ITB 0,95 Média 62,0 (50-75) BMD: British Male Doctors Trial; PHS: Physicians Health Study; TPT: Thrombosis Prevention Trial; HOT: Hypertension Optimal Treatment Trial; PPP: Primary Prevention Project; WHS: Women s s Health Study. JPAD: Japanese Primary Prevention of of Atherosclerosis osis with Aspirin for Diabetes; POPADAD: Prevention of of Progression of of Arterial Disease and Diabetes; AAAT: : Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trial Bartolucci AA et et al. Am J Cardiol 2011; ; 107: 1796

6 ASPIRINA Valor da Aspirina em Prevenção Primária ria Metanálise de 9 Ensaios Controlados 14% RRR morte CV/EAM/AVC (NNT 1 =1428) 19% RRR EAM não fatal (NNT 1 =1667) Sem RRR morte CV ou morte total 54% RR hemorragia grave (não fatal) (NNH 1 =3333) 32% RR AVC hemorrágico (NNH 1 =10000) Necessário Estratificar Risco - Benefício Riscos Clinicamente Equivalentes? ATTC 2009: 32% RR AVC hemorrágico (p=0,05): 0,04% / / ano sob AAS vs vs 0,03% / / ano no grupo controlo Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; ; 373: 1849 Bartolucci AA et et al. Am J Cardiol 2011; ; 107: 1796

ASPIRINA 7 Eventos a 5 anos (%) Eventos a 5 anos (%) Risco Baixo Aspirina Risco Aspirina Hemorragia não fatal Valor da Aspirina em Prevenção Primária ria Risco Moderado Risco Metanálise de 6 Ensaios Controlados Benefício Benefício Morte CV, EAM ou AVC Aspirina + outros fármacos risco Aspirina + outros fármacos risco Morte CV, EAM ou AVC Eventos a 5 anos (%) Risco Elevado Benefício Aspirina Risco Hemorragia não fatal Morte CV, EAM ou AVC Controle Aspirina Aspirina + outros fármacos risco Morte CV, EAM ou AVC Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; ; 373: 1849

ASPIRINA 8 Valor da Aspirina em Prevenção Primária ria Recomendações Canadianas indicado (classe III-A) AAS por rotina está contra-indicado (classe III-A) Risco/benefício cio do AAS pode ser favorável vel se múltiplos factores de risco, evidência imagiológica gica de aterotrombose subclínica ou PCR (classe IIb-C) Although vascular events are likely to have a greater impact on disability and mortality than bleeding and the cost of ASA is low, a clear margin of benefit must apply before recommending a therapy to a vast, healthy population. Risco hemorrágico é maior nas mulheres, nos doentes com história de hemorragia ou quando háh uso concomitante de AINEs Bell AD et et al. Can J Cardiol 2011; ; 27: S1

9 ASPIRINA Valor da Aspirina em Prevenção Primária ria Recomendações Americanas: Balanço o entre Eficácia cia e Hemorragia Tratamento com AAS durante 10 anos Risco EAM EAMs evitados por 1000 H tratados (n) a 10 anos Framingham 45-59 59 anos 60-69 69 anos 70-79 79 anos 1% 3,2 3,2 3,2 2% 6,4 6,4 6,4 3% 9,6 9,6 9,6 4% 12,8 12,8 12,8 5% 16 16 16 6% 19,2 19,2 19,2 7% 22,4 22,4 22,4 8% 25,6 25,6 25,6 9% 28,8 28,8 28,8 10% 32 32 32 11% 35,2 35,2 35,2 12% 38,4 38,4 38,4 13% 41,6 41,6 41,6 14% 44,8 44,8 44,8 15% 48 48 48 16% 51,2 51,2 51,2 17% 54,4 54,4 54,4 18% 57,6 57,6 57,6 19% 60,8 60,8 60,8 20% 64 64 64 Riscos por 1000 H tratados (n) Hemorr. Dig 8 24 36 AVC hemorr. 1 1 1 Tratamento com AAS durante 10 anos Risco AVC a AVCs evitados por 1000 M tratadas (n) 10 anos Framingham 55-59 59 anos 60-69 69 anos 70-79 79 anos 1% 1,7 1,7 1,7 2% 3,4 3,4 3,4 3% 5,1 5,1 5,1 4% 6,8 6,8 6,8 5% 8,5 8,5 8,5 6% 10,2 10,2 10,2 7% 11,9 11,9 11,9 8% 13,6 13,6 13,6 9% 15,3 15,3 15,3 10% 17 17 17 11% 18,7 18,7 18,7 12% 20,4 20,4 20,4 13% 22,1 22,1 22,1 14% 23,8 23,8 23,8 15% 25,5 25,5 25,5 16% 27,2 27,2 27,2 17% 28,9 28,9 28,9 18% 30,6 30,6 30,6 19% 32,3 32,3 32,3 20% 34 34 34 Riscos por 1000 M tratadas (n) Hemorr. Dig 4 12 18 U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; ; 150: 396

10 ASPIRINA Valor da Aspirina em Prevenção Primária ria Recomendações da ESC Nos doentes assintomáticos ticos sem evidência de doença a CV, é obrigatório rio estimar o risco global de doença a CV antes de iniciar um antiagregante plaquetário. Se o risco de morte CV é 10% a 10 anos, é apropriado iniciar AAS profilático, desde que a pressão arterial esteja controlada (<140/90 mmhg). Graham I et et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2007; ; 14 (Suppl 2): E1

ASPIRINA 11 Valor da Aspirina em Prevenção Primária ria Estudos a Decorrer SILENCE Silent Infarction Longitudinal Evaluation on New Cerebrovascular Events ASPREE ASPirin in Reducing Events in the Elderly ARRIVE AspiRin to Reduce Initial Vascular Events ACCEPT-D Aspirin and Simvastatin Combination for Cardiovascular Events Prevention Trial in Diabetes ASCEND A Study of Cardiovascular Events in Diabetes JPPP Japanese Primary Prevention Project with Aspirin in elderly patients with one or more risk factors of vascular events CARING Chronotherapy with low-dose aspirin for primary prevention in diabetes and IFG CAPPA Cilostazol vs Aspirin for Primary Prevention of Atherosclerotic Events Study to Assess Efficacy and Safety of Enteric-Coated ASA in Patients at Moderate Risk of CVD PRIMARIA Early Detection of Atherosclerosis: a Randomized Trial in the Primary Prevention of Cardiovascular Diseases Polypill Studies ASPIRE ASPIrin to prevent REcurrent venous thromboembolism WARFASA WARFarin and ASA: Aspirin after 6 months of oral anticoagulants for the prevention of recurrent VTE and CV events in patients with idiopathic VTE

12 ANTICOAGULANTES Ensaio AFASAK I SPAF I BAATAF CAFA SPINAF EAFT Elevada Eficácia cia dos Antivitamínicos nicos K Metanálise de 6 Ensaios Controlados na FA não Valvular Dts n 671 421 420 378 571 439 Prev 2ª 2 AVC* (%/ano) % ACO Contr 6 8 3 4 8 100 2,2 3,0 0,6 2,5 1,4 3,9 4,8 7,6 3,0 3,7 4,8 12,3 Redução do Risco Relativo Total 2900 20 2,2 6,0 64% P>0,2 para homogeneidade Prevenção 1ª: NNT 1 = 37 (ARR 2,7%/ano) Prevenção 2ª: NNT 1 = 12 (ARR 8,4%/ano) * AVC isquémico ou hemorrágico 100 50 0-50 -100 ACO melhor Controlo melhor Hart RG et et al. Ann Intern Med 2007; ; 146: 857

ANTICOAGULANTES 13 Hemorragia Intracerebral Varf vs AAS: 2x risco de HIC Aumento absoluto de 0,2%/ano 90% das mortes devidas à Varf são HIC HIC espontânea aos 70 anos de idade 0,15 %/ano na população geral 0,3 a 0,8 %/ano nos anticoagulados com Varf para INR 2,0 a 3,0 12-26% 26% dos internamento por HIC devem- se à ACO Incidência de HIC atribuível à ACO é máxima se INR>3,5 e está a aumentar pq cada vez mais idosos são anticoagulados Mortalidade da HIC atribuível à ACO aumenta com grau de prolongamento do TP Hart RG et et al. Ann Intern Med 2007; ; 146: 857 Fang MC et et al. Am J Med 2007; ; 120: 700

ANTICOAGULANTES 14 Razões para a Não Prescrição 25%: Vontade do doente (recusa) 25%: Risco de hemorragia grave (predisposição para trauma CE) 50%: Decisão do médico (aderência à terapêutica e/ou à monitorização; dificuldade em manter o INR no intervalo terapêutico) ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009; ; 360: 2066

15 ANTICOAGULANTES Potencial de Prevenção de AVC Embólico Medicação pré-admissão nos Dts com FA conhecida admitidos por AVC isquémico agudo (risco RE elevado) Canada 2003-2007: 2007: Maioria dos Dts com elevado risco admitidos por AVC isquémicos não tomava Varf ou tinha INR infraterapêutico na admissão Medicação pré-admissão nos Dts com FA conhecida e história prévia de AVC isquémico / AIT admitidos por AVC isquémico agudo (risco TE muito elevado) 15% 25% 3% 18% 39% Gladstone DJ et et al. Stroke 2009; ; 40: 235

ANTICOAGULANTES 16 Quantos Doentes Elegíveis para Anticoagulação Oral? Risco Elevado Risco Moderado Risco Baixo 45,4% (n=33402) CHADS 2 22,3% (n=16406) 32,3% (n=23730) 6472 (39,5%) 3565 3565 3565 (21,7%) (21,7%) (21,7%) 21999 (92,7%) CHA 2 DS 2 -VASc 80,1% (n=58966) 8,7% (n=6369) 11,2% (n=8203) Registo Nacional Dinamarca (121280 Dts com FA/FLA não valvular que q tiveram alta hospitalar em 1997-2006): 73538 Dts não tratados com ACO Endpoint 1º: 1 : tromboembolismo (AVC isquémico ou embolia sistémica/pulmonar) fatal ou com internamento Olesen JB et et al. BMJ 2011; ; 342: d124

17 ANTICOAGULANTES Novos Paradigmas da Prevenção Tromboembólica na FA Identificar os Doentes com Risco Realmente Baixo e Anticoagular Todos os Outros Orientar a Terapêutica em Função do Risco Hemorrágico Desenvolver Fármacos F Mais Seguros Aplicar CHA 2 DS 2 -VASc apenas para os novos Anticoagulantes orais? Camm AJ et et al. Eur Heart J 2010; ; 31: 2369

ANTICOAGULANTES 18 Balanço o entre Eficácia cia e Risco Hemorrágico Elevado Risco Hemorrágico se HAS-BLED score 3 3 pontos H hipertensão (TA sist >160 mmhg) A função renal/hepática anormal* S AVC 1 ponto 1 ponto cada 1 ponto B hemorragia # 1 ponto L labilidade do INR 1 ponto E idoso (>65 anos) 1 ponto D fármacos (antiplaquetários, AINE) ou álcool 1 ponto cada *Função renal anormal = hemodiálise crónica ou transplante renal ou creatinina 2,26 mg/dl. Função hepática anormal = doença a hepática crónica (ex. cirrose) ou evidência bioquímica de disfunção hepática significativa (ex. bilirrubina >2 x normal, associada a AST/ALT/ALP ALP >3 x normal). #Hemorragia = história de hemorragia e/ou predisposição para hemorragia, ex. diátese hemorrágica, anemia Pisters R et et al. Chest 2010; ; 138: 1093

ANTICOAGULANTES 19 Balanço o entre Eficácia cia e Risco Hemorrágico janela terapêutica estreita janela terapêutica larga trombose hemorragia Limitações dos Antivitamínicos-K: nicos-k: Efeitos adversos podem ser fatais, interacção significativa com alimentos e outros fármacos, janela terapêutica estreita, semi-vida longa, resposta terapêutica com variabilidade genética, obriga a monitorização laboratorial e ajustes posológicos, INR mal controlados são comuns, baixa persistência Aguiar C. Rev Port Cardiol 2010; ; 29: II-33

ANTICOAGULANTES 20 Alvos dos Novos Fármacos F Anticoagulantes ORAL TTP889 X TF/VIIa IX PARENTÉRICA RICA TFPI (tifacogin) Rivaroxaban Apixaban Edoxaban LY517717 Darexaban DU-176b Betrixaban TAK 42 Dabigatran AZD-0837 Fibrinogénio nio VIIIa Xa IIa Va IXa II (trombina) AT Fibrina APC (drotrecogin alfa) stm (ART-123) Idraparinux Idrabiotaparinux DX-9065a Otamixaban APC Activated Protein C AT Antithrombin stm soluble Thrombomodulin TF Tissue Factor TFPI TF Pathway Inhibitor Weitz JI. Thromb Haemost 2007; ; 5: 5: 65S

ANTICOAGULANTES 21 Segurança a dos Novos Anticoagulantes Orais H major (%/ano) Novo Varfarina HIC (%/ano) Novo Varfarina AVC hemor (%/ano) Novo Varfarina Dabi 110 Dabi 150 Rivaroxa 2,71 3,36 0,23 0,74 0,12 0,38 20% RRR (P=0,003) 69% (P<0,001) 69% (P<0,001) 3,11 3,36 0,30 0,74 0,10 0,38 NS 60% (P<0,001) 74% (P<0,001) 3,6 3,4 0,5 0,7 0,26 0,44 NS 33% (P=0,02) 42% (P=0,012) Apixa 2,13 3,09 0,33 0,80 0,24 0,47 31% RRR (P<0,001) 58% (P<0,001) 49% (P<0,001) Connolly S et et al. N Engl J Med 2009; ; 361: 1139 Patel MR et et al. N Engl J Med 2011; ; 365: 883 Granger CB et et al. N Engl J Med 2011; ; 365: 981

ANTICOAGULANTES 22 Reversão do Efeito Anticoagulante Ansell J at at al. Chest 2008; ; 133: 160S Gersh BJ at at al. Rev Esp Cardiol 2011; ; 64: 260

ANTIAGREGANTES 23 Risco Hemorrágico da Dupla Inibição Plaquetária Influência da Dose de Aspirina Hemorragia Major (%) AAS AAS+Clopidogrel Eficácia cia similar para todas as doses de AAS. Risco hemorrágico aumenta com dose de AAS: Tanto para AAS apenas (P=0,0001) como para AAS+Clopidogrel (P=0,0009) 100 mg n=5320 101-199 199 mg n=3109 200 mg n=4110 Major Bleeding: Debilitating; loss of vision due to intraocular bleed; transfusion of 2 2 RBC units Potentially fatal: Fatal bleed; Hg drop 5gr/dl; hypotension requiring inotrope; requiring surgical intervention; symptomatic intracranial bleed; transfusion of 4 4 RBC units Peters RJG et et al. Circulation 2003; ; 108: 1682

ANTIAGREGANTES 24 Novos fármacos: f metabolismo mais eficiente, mais rápido r e menos variável vel Clopidogrel Pró-Fármaco Prasugrel SR26334 (inactivo) 85% dos metabolitos circulantes hce1 2C19 1A2 2B6 Hidrólise (Esterases) 3 hce2 hce1 2-oxoclopidogrel (inactivo) tiolactona (inactiva) Esterase 3A4 3A5 2B6 2C9 2C19 Oxidação (Citocromo P450) 3A4 2B6 2C9 2C19 tiolactona (inactiva) HOOC * HS Kurihara A et al. Drug Metab Rev 2005; ; 37 (S2): 99 Tang M et al. JPET 2006; ; 319: 1467 O N Cl OCH3 Metabolito Activo R-138727 Farid NA et al. Drug Metab Dispos 2007; ; 35: 1096 Rehmel JLF et al. Drug Metab Dispos 2006; ; 34: 600 Williams ET et al. Drug Metab Rev 2007; ; 39 (S1): 254

25 ANTIAGREGANTES Risco Hemorrágico da Dupla Inibição Plaquetária TRITON TIMI-38: : 13608 Dtes com SCA de elevado risco e ICP planeada Efeito Clínico Líquido Doentes (%) História de AIT/AVC HR 1,54 (P=0,04) Idade 75 anos HR 0,99 (P=0,92) Peso <60 kg HR 1,03 (P=0,89) 15 10 5 0 Morte CV / EM / AVC Hemorragias TIMI major não-cabg Clopidogrel Prasugrel 0 30 60 90 180 270 360 450 Dias 12,1 9,9 138 eventos RR 0,81 (0,73 a 0,90) P < 0,001 NNT = 46 Morte/EM/AVC/Hemorragia TIMI major não-cabg 12,2% no Prasugrel vs 13,9% no Clopidogrel HR 0,87 (0,79 a 0,95); P=0,004 35 eventos Prasugrel 2,4 RR 1,32 Clopidogrel 1,8 (1,03 a 1,68) P = 0,003 NNH = 167 Wiviott SD et et al. NEJM 2007; ; 357: 2001

ANTIAGREGANTES 26 Risco Hemorrágico da Dupla Inibição Plaquetária PLATO: : 18624 Dtes com SCA de elevado risco 150 eventos RR 0,84 (0,77 a 0,92) P = 0,0003 NNT = 53 Wallentin L et et al. NEJM 2009; ; 361: 1045

ANTIAGREGANTES 27 Risco Hemorrágico da Dupla Inibição Plaquetária Diferenças entre estudos esbatem-se se quando se aplica a mesma definição TIMI de hemorragia major Hemorragia relacionada com a cirurgia coronária ria CABG durante o estudo: 2,7% no TRITON (368 Dtes) vs 10,2% no PLATO (1899 Dtes) Hemorragia major relacionada com CABG no grupo clopidogrel: 3,2% no TRITON vs 5,8% no PLATO Prasugrel aumenta 4x risco de hemorragia major relacionada com CABG; ticagrelor não Recomendações ESC se possível, parar clopidogrel / ticagrelor nos 5 dias e prasugrel nos 7 dias prévios à CABG Avaliar o risco hemorrágico nas SCA sem ST (CRUSADE): para escolha do anticoagulante? Quinlan DJ et et al. Eur Heart J 2011; ; 32: 2256 Hamm CW et et al. Eur Heart J 2011 Sep 21. Epub ahead of of print

TRANSFUSÃO 28 Implicações e Prevenção da Hemorragia Hemorragia: evento frequente,, associado a maior morbilidade e mortalidade a curto e longo prazo, cuidados mais caros e internamentos mais prolongados Consequências clínicas da hemorragia (ex. choque) Cessação de terapêuticas antitrombóticas ticas essenciais Efeitos nocivos da transfusão (critérios rios para transfusão estão em estudo, modificação do sangue armazenado) Perfil clínico adverso dos doentes que sangram Hemorragia é hoje uma medida da qualidade dos cuidados Estratégias para Reduzir Risco Hemorrágico Fármacos Ajustar dose Baixa dose de HNF Enoxaparina, Fondaparinux Bivalirudina Inib GP IIb/IIIa curta Reversão com Protamina Protecção gástricag Procedimento Remoção precoce introdutor Introdutor menor calibre Acesso radial Imagem para guiar acesso Tecnologia Dispositivo encerramento Quinlan DJ et et al. Eur Heart J 2011; ; 32: 2256 Dauerman HL et et al. J Am Coll Cardiol 2011; ; 58: 1

29 TRANSFUSÃO Características do Concentrado Eritrocitário rio Armazenado Transfusão salva vida apenas no choque Não transfundir se estabilidade hemodinâmica e Hb>8 g/dl ou hematócrito >25% (classe I-C) I Sangue de 15 voluntários saudáveis, armazenado até 42 dias a 1-61 ºC Alterações constitucionais do sangue Hipercaliemia (chega a 20 meq/l às s 3 semanas) ph (até 6,6), lactato (até 20 meq/l) Alterações funcionais dos GV aporte O 2 aos tecidos (perda progressiva de 2,3-DFG aumenta afinidade do GV pelo O 2 ) capacidade de deformação eritrocitária ria vasoregulação eritrócito-dependente (perda progressiva de SNO, responsável pela vasodilatação hipóxica proporcional à Sat O 2 da Hb) Guerrero-Bennett E et et al. PNAS 2007; ; 104: 17063 Steg PG et et al. Eur Heart J 2011; ; 32: 1854

Mensagens Chave 30 Nova definição de RISCO HEMORRÁGICO permite comparações entre estudos, mas carece de validação Risco hemorrágico da ASPIRINA acompanha risco isquémico na Prevenção 1º: 1 : relação/benefício em estudo Nem metade dos doentes com FA elegíveis para ANTICOAGULANTES ORAIS estão medicados: fármacos f mais seguros e avaliação sistemática tica do risco hemorrágico poderão facilitar implementação Novos ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS sem as limitações do clopidogrel mas mais hemorragias graves Atitude pro-activa na avaliação do risco HEMORRAGIA e implementação de estratégias preventivas: HEART-TEAM TEAM

ASPIRINA 31 Valor da Aspirina na Diabetes Mellitus Recomendações Americanas ADA, ACC e AHA 2010 recomendam AAS (75-162 mg id) se DM tipo 2 ou 1 e Homem >50 anos ou mulher >60 anos e ainda Outro factor de risco adicional como história familiar, HTA, tabagismo, dislipidemia ou albuminuria sobretudo se o risco hemorrágico não for elevado (história de hemorragia digestiva ou úlcera péptica, ptica, uso concomitante de AINEs ou antivoagulantes orais) American Diabetes Association. Diabetes Care 2010; ; 33 (Suppl 1): S4 Pignone M et et al. J Am Coll Cardiol 2010; ; 55: 2878